周 平，閆超群，張 帥，霍建偉，劉存志

1首都醫(yī)科大學 附屬北京中醫(yī)醫(yī)院針灸中心，北京 1000102北京中醫(yī)藥大學 東方醫(yī)院針灸科，北京 100078

失眠是以入睡困難、睡眠維持困難和早醒為主要表現(xiàn)，并伴有醒后未恢復感、疲勞感、記憶力下降、注意力集中困難和心境不穩(wěn)定等日間功能損害，且排除由于精神疾病、軀體疾病和其他的睡眠障礙(如不寧腿綜合征、睡眠呼吸暫停綜合征和嗜睡癥等)等因素導致的一種臨床癥狀[1]。失眠具有高發(fā)病率和高共患病性的特點[2]，易導致認知能力下降和情緒異常，是心血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的高危因素[3- 5]，造成巨大的社會負擔[6]。然而對失眠的發(fā)病機制知之甚少。目前，“過度覺醒”是失眠病理生理機制的主流學說，是指由于應急事件或環(huán)境等因素引起的大腦活動異常，表現(xiàn)為信息過度處理以至無法進行正常啟動或保持睡眠過程[7]。長此以往會出現(xiàn)大腦結構的病理性消耗改變及代償改變。反之，當大腦相關結構出現(xiàn)病理性改變時，患者常有失眠的臨床表現(xiàn)。之前失眠的生理學研究和神經(jīng)生物學研究都提示失眠患者存在過度覺醒，這些證據(jù)為過度覺醒是誘發(fā)或延續(xù)失眠的重要因素提供了有力支持[8]。隨著失眠研究的不斷深入，利用磁共振成像技術探索失眠的機制已經(jīng)成為熱點，磁共振成像技術提供了可以量化腦結構的新方法，為失眠機制的探索提供了新思路。失眠按病程可分為急性失眠和慢性失眠，由于急性失眠病程短，較難引起大腦結構的改變，所以當腦結構發(fā)生改變時，通常失眠的持續(xù)時間會相對較長?，F(xiàn)有文獻證據(jù)所選取的受試者也多集中于慢性失眠的患者人群，在下文中均簡稱為“失眠”。近年來，采用磁共振技術探究失眠患者大腦結構異常改變，主要集中于前額葉、海馬、前扣帶回、顳葉以及松果體等腦區(qū)。本文對失眠患者的異常腦區(qū)進行了整理，從形態(tài)學的角度，為失眠的病理生理機制提供理論依據(jù)，為失眠的臨床診斷提供參考價值。

失眠與前額葉皮層

前額葉的功能主要是工作記憶、思維控制等高級認知活動的關鍵性調節(jié)機制，與睡眠過程中各期意識和認知水平的變化相關。Joo 等[9]研究顯示失眠患者注意力和非語言記憶能力明顯低于健康人，而且，失眠患者非語言記憶的改變與總睡眠時間和睡眠效率均相關。多項研究發(fā)現(xiàn)失眠患者存在記憶能力、執(zhí)行能力等認知功能的異常變化[10- 11]。上述研究為失眠與前額葉功能異常之間的關聯(lián)提供間接的證據(jù)。Sexton 等[12]發(fā)現(xiàn)睡眠質量差的健康人比睡眠質量佳的健康人顯示更少的前額葉體積，且減少程度與睡眠質量明顯相關。

眶額葉和背外側前額葉是前額葉的主要組成部分，其中眶額葉皮質主要參與決策功能的調節(jié)[13]，在做決策任務測試時，失眠患者顯示出更長的反應時間[14]。Altena 等[15]的研究顯示失眠患者的眶額葉體積減小明顯，且減小的程度與主觀的失眠嚴重程度相關。同樣，Joo等[9]也得到了一致的發(fā)現(xiàn)。背外側前額葉皮層參與注意力和焦慮[16]、抑郁[17]等負性情緒的調節(jié)。失眠患者廣泛存在注意力下降[18]和更多的負性情緒[19]。Joo等[9]的研究顯示失眠患者背外側前額葉皮層(包括額前回、額中回和額下回)體積的減少；同時，研究結果還提示，額中回的灰質密度與失眠嚴重程度呈負相關。但是，背外側前額葉的結構改變與失眠患者的情緒狀態(tài)間的相關分析還需要進一步探索。此外，不同于上述研究，Spiegelhalder 等[20]并沒有發(fā)現(xiàn)失眠患者存在任何腦結構的異常。

產(chǎn)生這種不同的原因可能是由于樣本量、患病病程、器材設備、分析方法及掃描參數(shù)等因素導致。雖然失眠患者的額葉結構變化存在爭議，但改變的額葉皮層對解釋失眠患者認知功能損傷方面具有臨床意義。

失眠與海馬

海馬參與記憶等認知功能的調節(jié)，屬于邊緣系統(tǒng)結構的一部分[21]，與睡眠過程中記憶鞏固最為相關。在睡眠剝奪的大鼠實驗中，發(fā)現(xiàn)海馬神經(jīng)元被抑制的證據(jù)[22]，因此推測海馬腦區(qū)的異常變化可能與失眠存在相關性。Riemann 等[23]發(fā)現(xiàn)失眠患者的雙側海馬體積明顯減小。而Winkelman 等[24]的研究中雖然沒有海馬體積變化的組間差異，但存在海馬體積改變且改變程度與睡眠效率和醒后入睡時間相關。另外，Noh 等[25]還發(fā)現(xiàn)海馬體積與失眠的持續(xù)時間和覺醒指標(包括覺醒次數(shù)和覺醒時長)的相關關系。這一結論在Winkelman 等[26]的回顧性研究中得到再次論證。然而，Spiegelhalder等[20]的研究卻得出海馬體積無組間差異，且與失眠嚴重程度和總睡眠時間亦不相關。

對海馬體積變化的研究存在差異，這可能與影像評價方法、海馬劃定的范圍以及樣本量等因素有關。如Riemann等[23]和Noh等[25]采用手工形態(tài)學分析方法，而Winkelman等[24]和Spiegelhalder等[20]采用基于表面的形態(tài)學分析方法；Riemann等[23]的研究中海馬腦區(qū)包括：海馬、海馬神經(jīng)纖維、海馬傘和海馬-杏仁核過渡區(qū)，而Noh等[25]的研究中定義的海馬腦區(qū)只包括海馬和海馬神經(jīng)纖維；Winkelman等[24]的研究納入了35例受試者，包括20例失眠患者和15例健康對照者，Spiegelhalder等[20]的研究納入了66例受試者，其中失眠患者與對照者分別為28和38例。綜上，雖然海馬體積組間差異的研究結果介于陽性和陰性之間，但失眠的病程長短與海馬體積的大小被證明相關。

失眠與前扣帶回皮層

扣帶回具有混合型多功能腦區(qū)，參與情緒、注意、感知覺的整合，能夠整合不同來源的信息，在人類的情緒處理等腦功能活動中發(fā)揮重要的作用，與睡眠過程中的情緒調節(jié)有關。在抑郁癥患者大腦結構研究中發(fā)現(xiàn)，前扣帶回的體積顯示出明顯的改變[27]。失眠既是抑郁癥的臨床伴隨癥狀，同時也是抑郁癥的重要誘發(fā)因素[28]。Nofzinger 等[29]利用18 F-脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射計算機斷層掃描技術，發(fā)現(xiàn)失眠患者在清醒-非快速眼動睡眠期間，前扣帶回對葡萄糖的利用率呈現(xiàn)降低不明顯。在后續(xù)的研究中，Nofzinger 等[30]發(fā)現(xiàn)失眠患者前扣帶回的新陳代謝速率與主觀覺醒指標(覺醒時間和覺醒次數(shù))和客觀覺醒指標均具有相關性。失眠的動物模型實驗進一步支撐了前扣帶回在失眠過程中發(fā)揮的作用，在Cano等[31]通過交換籠子造成的大鼠產(chǎn)生壓力應激性失眠的研究中，腦電圖顯現(xiàn)扣帶回皮層腦區(qū)呈活性增強狀態(tài)。上述研究充分證明前扣帶回生理功能的異常可能是導致失眠的病理生理原因之一。Winkelman等[26]的回顧性分析顯示兩組獨立樣本的失眠患者的前扣帶回皮層均明顯增大，且增大程度與入睡潛伏期和覺醒指標呈正相關。前扣帶回的改變可能是一種代償性的腦結構改變，這種代償機制可能阻止了失眠患者情緒癥狀的發(fā)展。

失眠與顳葉皮層

顳葉涵蓋聽覺、言語皮層，協(xié)同參與睡眠過程中各期意識和認知水平的變化過程。顳葉的前部為精神皮質，人類的情緒和精神活動不但與額葉皮層相關，與顳葉也有很大關系，顳葉不但在執(zhí)行功能中具有重要作用，還參與工作記憶、注意力、聯(lián)想等高級神經(jīng)活動，這些特點可能是導致失眠過程中顳葉皮層存在與額葉皮層相似趨勢變化的原因之一。另外，顳葉是默認網(wǎng)絡的重要組成部分，在正常的入睡過程中，默認網(wǎng)絡(顳葉)的活性逐漸降低[32]，而聶曉等[33]的研究發(fā)現(xiàn)失眠患者顳葉皮層的低頻振幅增高，這種異常的激活表現(xiàn)可能是導致過度覺醒的原因之一。

顳葉被顳上溝和顳下溝分為顳上回、顳中回、顳下回3個部分，其中顳上回是初級和次級聽覺皮層的所在地，為聽覺信息處理加工的中樞，聽覺皮層減低活性以應對在正常睡眠過程中外界的聽覺刺激。Joo 等[9]的研究發(fā)現(xiàn)失眠患者的雙側顳葉灰質體積減少，這可能意味著聽覺皮層對外部刺激處理的改變，導致患者在入睡和睡眠維持的過程中機體呈現(xiàn)出高覺醒的狀態(tài)。同樣，Sexton 等[12]在健康人中的研究發(fā)現(xiàn)，差的睡眠質量會導致顳葉皮層的萎縮。顳中回參與新近記憶的提取和長時記憶的鞏固，張曉琪[34]發(fā)現(xiàn)失眠患者的顳中回體積的減少，然而關于失眠患者記憶能力的下降與顳中回的相關性還需要更深一步的探討。此外，位于顳下溝和側副裂間的梭狀回(近顳葉)，參與面孔識別、認知信息等自我意識的加工，有研究發(fā)現(xiàn)梭狀回體積的減小可能與失眠患者的自我意識異常存在相關性[34]，失眠患者常存在主觀睡眠主訴和客觀測量睡眠指標不一致的表現(xiàn)，這一現(xiàn)象可能與梭狀回的異常改變相關。

失眠與松果體

松果體位于間腦腦前丘和丘腦之間，為一小形橢圓形腺體，因其形似“松果”，故名松果體。松果體受交感節(jié)后纖維的直接調控，將神經(jīng)信息轉換為激素分泌以此來發(fā)揮調節(jié)作用[35]。松果體分泌的一種胺類激素名為褪黑素，褪黑素能夠影響和干預機體內多項神經(jīng)生理活動，其中最主要的功能是參與睡眠過程的調節(jié)，是人體內調控睡眠-覺醒生理過程的重要物質之一[36]。褪黑素能夠通過對神經(jīng)遞質及其受體的作用，參與體溫調節(jié)、神經(jīng)免疫應答和神經(jīng)內分泌系統(tǒng)循環(huán)等多種途徑對睡眠-覺醒進行間接調控[37]。亦可直接影響睡眠結構，發(fā)揮對睡眠-覺醒生理過程的直接調控作用[38]。Bumb 等[39]的研究發(fā)現(xiàn)，松果體分泌的褪黑素能夠通過調節(jié)快速動眼時相改善睡眠狀態(tài)，與健康對照相比，失眠患者顯示出較小的松果體體積和快速眼動潛伏期，且松果體體積與睡眠質量分數(shù)呈負相關，當給予褪黑素治療時，失眠患者顯示出增長的快速眼動潛伏期和睡眠狀態(tài)的改善。人體成年之后松果體會逐漸發(fā)生生理性的退化以適應進化的需求，現(xiàn)有研究提示失眠患者表現(xiàn)出松果體的過度退化，體現(xiàn)為過度減小的松果體體積和較少的褪黑激素分泌量。未來關于人體不同年齡階段褪黑素生理含量的閾值研究值得被進一步探討。

失眠與頂葉/楔前葉皮層

大腦頂葉主要由感覺和監(jiān)控身體各部分對外界刺激反應的皮質構成，參與感知、理解等活動的處理，并在集中注意力的過程中發(fā)揮重要調控作用[40]，楔前葉位于頭頂葉內側部分，參與許多高水平的認知功能加工與調節(jié)。兩者可能在入睡-睡眠過程中，內外環(huán)境信息的接收和轉換有關。多項研究認為失眠患者對環(huán)境刺激的感知與健康人存在差異[10]。

Altena等[15]發(fā)現(xiàn)失眠患者出現(xiàn)楔前葉前、后部體積的減少，Sexton 等[12]的研究也得到了相似的結論，另外，還得出頂葉/楔前葉的萎縮程度與睡眠質量相關。楔前葉是默認網(wǎng)絡的關鍵節(jié)點，在機體靜息的狀態(tài)下，默認網(wǎng)絡會呈現(xiàn)出節(jié)律性的波動，使得機體減少關注甚至屏蔽對外界的刺激(如聲音、氣味等)。而失眠患者楔前葉/默認網(wǎng)絡體積的減少，使其難以從外界信息中脫離出來，不足以進入入睡的狀態(tài)，從而導致失眠。

失眠與白質纖維的相關性

在失眠疾病的影像學成像研究中，大腦異常除了包括各個腦區(qū)本身結構的異常改變外，也涵蓋負責連接腦區(qū)間的白質纖維完整性的異常。Li 等[41]和Spiegelhalder等[42]采用彌散張量成像技術，發(fā)現(xiàn)失眠患者在內囊、放射冠、胼胝體等腦區(qū)的白質纖維顯示出較差的完整性，且放射冠的異常改變與日間功能障礙相關；內囊后肢的異常改變與入睡困難、日間疲勞程度相關聯(lián)；胼胝體的異常改變與睡眠維持、情緒狀態(tài)相關，尤其與抑郁程度呈現(xiàn)顯著的正相關。提示大腦結構之間的連接改變可能對影響睡眠及日間功能造成影響，但其是否存在特異性作用還需要進一步的研究。

結 語

近年來，國內外學者基于磁共振成像技術對失眠患者的大腦結構進行了大量研究，通過文獻綜述發(fā)現(xiàn)失眠病史不同的患者大腦形態(tài)學有不同區(qū)域的改變：在平均失眠病史7.6年的患者發(fā)現(xiàn)額葉、顳葉灰質體積的減少[9]；在平均失眠病史1、8.4和11年的患者發(fā)現(xiàn)海馬體積的減少[23]；在平均失眠病史15.3年的患者發(fā)現(xiàn)松果體體積的減少[38]；在平均失眠病史1.6和12年的患者發(fā)現(xiàn)大腦白質纖維各向異性降低[42]。這些腦結構作為邊緣-皮層系統(tǒng)的組成成分，與情緒-認知功能密切相關，從而提示失眠涉及到負性情緒相關的認知調控機制和對機體內環(huán)境(如體溫等)與外環(huán)境(如聲音、光線等)信息提取與加工的認知調控機制，這些調控機制的失調在睡眠-覺醒過程中表現(xiàn)出不良信息的過度處理，從而參與失眠的形成與維持。這種長期認知調控的改變與邊緣-皮層系統(tǒng)結構異常的交互作用可能是失眠重要的病理機制。

綜上，磁共振成像技術提供了一個安全、無創(chuàng)、可復制的方法揭示失眠的發(fā)病機制及其合并癥(如認知功能異常改變、不良情感等)的交互關系。通過磁共振技術的應用，失眠患者腦結構改變的研究取得了一定進展，但評估失眠患者睡眠期、清醒安靜狀態(tài)期以及任務狀態(tài)期大腦功能異常和功能與結構結合的研究仍需進一步的探索?；诖殴舱癯上裨谠u估失眠患者大腦形態(tài)的優(yōu)勢，進一步開發(fā)神經(jīng)影像學技術，動態(tài)監(jiān)測失眠患者多時期的大腦結構、功能、物質和能量代謝的變化，對于發(fā)現(xiàn)睡眠的發(fā)病機制具有重要意義。