下丘腦控制棕色脂肪組織產(chǎn)熱的研究進(jìn)展

郭鳳英,楊文雅,范奎奎,潘 登,錢英紅,杜晨光,

(1.內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)職業(yè)技術(shù)學(xué)院,內(nèi)蒙古 包頭 014109;2.內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院,內(nèi)蒙古 呼和浩特 010018;3.內(nèi)蒙古自治區(qū)農(nóng)牧業(yè)科學(xué)院,內(nèi)蒙古 呼和浩特 010031)

棕色脂肪組織(brown adipose tissue,BAT)是調(diào)節(jié)小型哺乳動(dòng)物體溫的重要組織,具有產(chǎn)熱效應(yīng)[1],在體溫調(diào)節(jié)過程的作用不可小視。腦神經(jīng)元回路通過交感神經(jīng)系統(tǒng)控制BAT產(chǎn)熱,多數(shù)控制BAT生熱的神經(jīng)元回路在能量平衡調(diào)節(jié)中發(fā)揮積極作用,BAT產(chǎn)熱控制被眾多腦系統(tǒng)調(diào)節(jié),主要是下丘腦和腦干,以確保BAT的自主控制[2]。本文概述了機(jī)體產(chǎn)熱及能量平衡系統(tǒng)的體溫調(diào)節(jié)通路及作用,闡述了下丘腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)調(diào)控BAT生熱的其他途徑,即黑皮質(zhì)素、內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)及腹內(nèi)側(cè)下丘腦(ventromedial hypothalamus,VMH)的類固醇生成因子 1(steroidogenic factor 1,SF1;也稱為NR5A1)神經(jīng)元,旨在進(jìn)一步闡明以上系統(tǒng)相互作用,及此類穩(wěn)態(tài)激素如何調(diào)節(jié)其活性。

1　棕色脂肪組織產(chǎn)熱

背肩胛棕色脂肪是一種具有產(chǎn)熱功能的組織。存在于小哺乳動(dòng)物體,以非顫抖性生熱(Non-shivering thermogenesis,NST)為主,故在冷環(huán)境中,產(chǎn)熱并不依賴肌肉的活動(dòng)[3];BAT的產(chǎn)熱功能歸因于解偶聯(lián)蛋白1(Uncoupling protein 1,UCP1)的存在,UCP1是存在于棕色脂肪細(xì)胞線粒體內(nèi)膜中的一種特殊蛋白質(zhì),能夠氧化解離來自載體轉(zhuǎn)運(yùn)的底物[1],BAT的產(chǎn)熱機(jī)能比較明顯,使其成為嚙齒動(dòng)物NST的主要位點(diǎn)[4];有趣的是,這種組織占去甲腎上腺素(Noradrenaline,NA)誘導(dǎo)的代謝速率比例的75%,同時(shí)BAT可以燃燒攝入高達(dá)50%甘油三酯和75%葡萄糖,急性冷應(yīng)激條件下,在甘油三酯燃燒產(chǎn)熱過程中,BAT最多可貢獻(xiàn)84%的生熱功能[3]。均表明BAT在調(diào)節(jié)系統(tǒng)性底物穩(wěn)態(tài)時(shí)發(fā)揮的重要作用。

2　棕色脂肪組織受交感神經(jīng)系統(tǒng)控制

BAT的產(chǎn)熱機(jī)能高度依賴交感神經(jīng)系統(tǒng)(Sympathetic nervous system,SNS),BAT細(xì)胞大量參與這一過程,和甲狀腺素羥化酶陽性細(xì)胞極為相像,能夠高度表達(dá)β3-腎上腺素受體(β3-adrenoreceptor,β3-AR)主要能與BAT生熱的G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合,通過與SNS傳出的神經(jīng)節(jié)后纖維的NA釋放的β3-AR結(jié)合,引起代謝過程的發(fā)生,促使底物氧化和最終熱的產(chǎn)生[5];NA的釋放通過增加環(huán)腺苷酸(Cyclic adenosine monophosphate,cAMP)水平來增強(qiáng)BAT細(xì)胞產(chǎn)熱活性(如同熱產(chǎn)生),逆向激活蛋白激酶A(Protein kinase A,PKA)和脂肪酸的最終產(chǎn)生(通過脂解),作為能量底物和UCP的一種激活劑。此外,增強(qiáng)的SNS活性還增加BAT生熱的能力(棕色脂肪細(xì)胞的數(shù)量,每個(gè)脂肪細(xì)胞的線粒體的數(shù)量,UCP1和伴隨的產(chǎn)熱蛋白的表達(dá))[7]。有趣的是,在冷環(huán)境和攝食的條件下,3β-腎上腺素能作為其激動(dòng)劑,由于寒冷或藥物的作用,也促進(jìn)白色脂肪組織(White adipose tissue,WAT)的“波峰”的發(fā)展,如何解決大腦控制產(chǎn)熱的過程仍需進(jìn)一步研究[8-9]。

確定SNS對(duì)BAT的大腦區(qū)域調(diào)節(jié)相對(duì)困難。使用偽狂犬病病毒(Pseudorabies virus,PRV)逆行神經(jīng)病毒追蹤,描繪大腦區(qū)域以及連接到BAT和WAT的神經(jīng)元回路;當(dāng)注射到BAT時(shí),PRV通過SNS逆向傳輸至大腦,與BAT的神經(jīng)元通路的起點(diǎn)相連接,均證明了SNS能對(duì)BAT、體溫及能量平衡進(jìn)行調(diào)節(jié),除輕微抑制其活化途徑之外,許多下丘腦的神經(jīng)核團(tuán)已經(jīng)與BAT生熱的控制相關(guān)聯(lián),允許飲食誘導(dǎo)的生熱作用(例如,能量穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)途徑)[10]。這些核團(tuán)包括弓狀核(Arcuate nucleus,ARC),視前區(qū)域(Preoptic area,POA),背內(nèi)側(cè)下丘腦(Dorsomedial hypothalamus,DMH),旁室下丘腦(Paraventricular hypothalamus,PVH),外側(cè)下丘腦(Lateral hypothalamus,LH)[2]。

3　體溫調(diào)節(jié)路徑

大腦整合外部溫度變化的信息,是由幾個(gè)腦核的復(fù)雜神經(jīng)通路參與調(diào)控的。在下丘腦中,直接視前區(qū)(Preoptic area,POA)是其接收溫度調(diào)節(jié)的主要作用部位,能接受來自皮膚中的熱感受器刺激的傳入。POA包括正中視前區(qū),內(nèi)側(cè)視前區(qū),外側(cè)視前區(qū)和視前交叉區(qū)[12]。冷卻誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)證明,POA在嚙齒類動(dòng)物BAT的SNS能被激活。冷刺激主要通過γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)神經(jīng)元信號(hào),最終對(duì)觸發(fā)產(chǎn)熱的DMH部位神經(jīng)元產(chǎn)生抑制效應(yīng)。同時(shí),POA能控制產(chǎn)熱作用的其他下丘腦核,包括VMH和PHV[13]。

能接受來自POA調(diào)節(jié)脂肪組織代謝輸入的另一個(gè)的區(qū)域是DMH部位。該部位參與代謝行為和功能活動(dòng)的發(fā)揮,包括體重調(diào)節(jié)。DMH部位神經(jīng)元的刺激和抑制效應(yīng),分別是通過谷氨酸和GABA受體拮抗劑的作用引起,增加BAT產(chǎn)熱從而提高機(jī)體溫度[14]。最近研究也確定了DMH部位膽堿能神經(jīng)元的一個(gè)子集,其活性受環(huán)境溫度的升高而增強(qiáng),且與BAT活性及體溫變化有關(guān)[15]。重要的是,DMH部位的異常能減弱外部冷刺激引起的POA刺激BAT生熱能力的變化,使得BAT的POA功能被激活,同樣包括 DMH部位。此外,DMH部位是POA依賴性生熱的中間轉(zhuǎn)化部位,神經(jīng)元跟蹤研究已經(jīng)確定了這一神經(jīng)元區(qū)域,即 POA能作為從DMH部位逆行標(biāo)記的神經(jīng)元區(qū)域[16]。

4　BAT產(chǎn)熱平衡的下丘腦途徑

BAT的活性可能受調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)神經(jīng)元的調(diào)節(jié),這些神經(jīng)元位于下丘腦ARC、PVH、LH和VMH部位[2]。神經(jīng)元對(duì)能量平衡變動(dòng)敏感,并獨(dú)立于POA-DMH-前視區(qū)(Preoptic area;RPa)溫度調(diào)節(jié)通路而發(fā)揮作用,如PVH神經(jīng)元能直接投影到IML[17-18]。早期研究表明,黑皮質(zhì)素和內(nèi)源性大麻素系統(tǒng),以及VMH的SF1神經(jīng)元在下丘腦能量穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)產(chǎn)熱的途徑中也起關(guān)鍵作用。

5　黑皮素系統(tǒng)控制的BAT生熱

黑素皮質(zhì)素系統(tǒng)是維持能量平衡的關(guān)鍵組成部分。主要包括產(chǎn)生黑皮質(zhì)素和刺鼠相關(guān)肽(Agoutirelated peptide,AgRP)的神經(jīng)元,以及黑皮質(zhì)素受體-3(Melanocortin-3 receptor,MC3R)和黑皮質(zhì)素受體-4(Melanocortin-4 receptor,MC4R)的神經(jīng)元。AgRP已被作為黑皮質(zhì)素受體反向激動(dòng)劑[19]。黑皮質(zhì)素系統(tǒng)的活化基本上在ARC發(fā)生。ARC包括至少兩個(gè)已知的神經(jīng)元群,并參與能量平衡的調(diào)節(jié)。一個(gè)群體與 AgRP、神經(jīng)肽(Neuropeptide Y,NPY)和GABA一起共同合成,而另一個(gè)群體合成前阿片樣皮質(zhì)素。這些神經(jīng)元投射到腦核,參與神經(jīng)內(nèi)分泌和能量代謝,包括PVH,其構(gòu)成涉及能量平衡調(diào)節(jié)的ARC神經(jīng)元的重要部位。POMC神經(jīng)元釋放α-黑素細(xì)胞刺激激素,為一肽能片段[20]。MC4R mRNA在催產(chǎn)素陽性細(xì)胞中發(fā)現(xiàn),表明催產(chǎn)素神經(jīng)元可能是連接MC4R信號(hào)與BAT激活的參與者。在這方面,嚙齒類動(dòng)物進(jìn)行的逆行經(jīng)神經(jīng)元病毒追蹤實(shí)驗(yàn)也已證明,BAT是連接到表達(dá)催產(chǎn)素PVH神經(jīng)元尾部的突觸[20]。還有證據(jù)顯示,冷暴露或高飲食誘導(dǎo)的催產(chǎn)素或其受體的缺失能影響B(tài)AT的激活,表明這種PVH神經(jīng)元群體直接參與BAT調(diào)節(jié)。然而,最近的報(bào)告表明,MC4R在催產(chǎn)素和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素表達(dá)的神經(jīng)元調(diào)節(jié)食物攝入,或能量消耗在MC4R基因敲出小鼠中均有表達(dá)。表明這兩個(gè)神經(jīng)元群體直接參與在PVH MC4R的信號(hào)傳導(dǎo)。此外,這項(xiàng)研究也排除PVH血管加壓素,與表達(dá)神經(jīng)元直接參與MC4R依賴的BAT激活。另有研究表明,腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的神經(jīng)元,也參與PVH控制食物攝取和能量消耗過程,PVH中的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain derived neurotrophic factor,BDNF)表達(dá)在冷暴露后增加,而其特異性消除抑制BAT生熱。PVH的BDNF神經(jīng)元不表達(dá)MC4R,因此表明MC4R在PVH中的產(chǎn)熱效應(yīng)發(fā)生在另一個(gè)未確定的神經(jīng)群[21]。

6　內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)控制BAT生熱

下丘腦能量穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)通路的另一個(gè)重要的因素是內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)。CNS內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)包括表達(dá)大麻素受體1型(Cannabinoid receptor type 1,CB1R)的神經(jīng)元。在調(diào)節(jié)能量平衡的腦結(jié)構(gòu)中表達(dá),其產(chǎn)生或滅活N-花生四烯酰乙醇胺和2-花生四烯酸甘油[22]。眾所周知,內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的激活能降低能量消耗,因?yàn)榻o予大麻素受體激動(dòng)劑Δ9-四氫大麻酚(D9-tetrahydrocannabinol,Δ9-THC)能抑制BAT生熱。CB1R拮抗劑能增強(qiáng)產(chǎn)熱的發(fā)生,當(dāng)這種刺激效應(yīng)完全失去后,神經(jīng)組織呈現(xiàn)去神經(jīng)現(xiàn)象。然而,內(nèi)源性大麻素影響能量穩(wěn)態(tài)的機(jī)制仍不清楚。越來越多的證據(jù)表明,內(nèi)源性大麻素與黑皮質(zhì)素系統(tǒng)有相互作用。PVH注射黑皮素受體激動(dòng)劑II(Melanocortin receptors agonist melanotan II,MTII),則BAT溫度的刺激效應(yīng)被阻斷。這些結(jié)果表明,內(nèi)源性大麻素可能通過在IML水平上突觸前效應(yīng)抑制,刺激PVH MC4R的神經(jīng)元,從而使得BAT被激活而發(fā)揮作用。后腦過度表達(dá)的水解酶單?；视椭久傅臏缁?能導(dǎo)致BAT活性的增加,進(jìn)一步支持后腦CB1R神經(jīng)元在BAT生熱的推想[23]。

7　類固醇生成因子1控制BAT生熱

自Hetherington和Ranson的病變研究以來,VMH已涉及多種生理行為過程[24]。早期研究已經(jīng)證實(shí),VMH損傷能嚴(yán)重的影響體重和食物攝取。在20世紀(jì)80年代,許多研究支持VMH在BAT SNS控制中的作用。結(jié)果顯示,VMH的電刺激能增加大鼠的BAT溫度。VMH損傷或電刺激進(jìn)一步證明影響B(tài)AT NE轉(zhuǎn)換,提示自主神經(jīng)系統(tǒng)的動(dòng)員參與該過程[25]。雖然這些研究指出了VMH和BAT生熱之間的關(guān)系,但最近研究才探討該生熱功能的分子機(jī)制。這是通過SF1的發(fā)現(xiàn)而實(shí)現(xiàn)的,SF1是VMH特異性遺傳的重要靶標(biāo)。

CNS SF1在VMH神經(jīng)元中受限表達(dá),在許多VMH特異性轉(zhuǎn)基因模型的開發(fā)中得到證明和利用。SF1-KO小鼠顯示SF1在建立VMH的細(xì)胞結(jié)構(gòu)必不可少。缺失可導(dǎo)致新生兒死亡,由于腎上腺功能不全引起,不同的方法被用于SF1模型的建立。通過將腎上腺移植到SF1-KO動(dòng)物中,觀察到新生兒的病原性肺炎和肥胖。因此研究人員開發(fā)了一種在出生后VMH特異性SF1-KO的模型,使用的是CamKII-Creline,并且觀察到了通過受損的能量消耗,以及BAT UCP1表達(dá)減少的相似性表型。因此,SF1的發(fā)現(xiàn)揭示了VMH對(duì)BAT的SNS控制的許多方面。近年來,SF1-Cre模型的可利用性,已經(jīng)擴(kuò)展了我們對(duì)BAT的VMH-依賴性激素調(diào)節(jié)的理解。

8　體溫調(diào)節(jié)途徑的自我平衡

瘦素(Leptin)通過POA的GABA,能和谷氨酸能神經(jīng)元促成BAT交感神經(jīng)輸出。瘦素缺乏的小鼠體溫偏低,并且在急性寒冷暴露期間不能保護(hù)其體溫。這些小鼠的體溫調(diào)節(jié)缺陷歸因于有缺陷的BAT,但對(duì)涉及的神經(jīng)元回路知之甚少。有趣的是,外源注射瘦素能增高在寒冷時(shí)候的生存和適應(yīng)能力,表明瘦素本身是正常溫度調(diào)節(jié)反應(yīng)所必需的。最近,在POA中以及在DMH中的瘦素受體(Leptin receptor,LEPR)神經(jīng)元,代表了溫度調(diào)節(jié)通路的潛在組分。表明在POA和DMH中的LEPR神經(jīng)元作為溫度調(diào)節(jié)的效應(yīng)因子,能在調(diào)節(jié)BAT生熱中發(fā)揮關(guān)鍵作用,DMH LEPR神經(jīng)元活化能促進(jìn)小鼠的BAT 生熱[16]。

關(guān)于胰島素及其受體在體調(diào)節(jié)生熱中的影響了解甚少。有研究表明,在POA中注射胰島素,通過表達(dá)胰島素受體(Insulin receptor,IRIR)的溫?zé)崦舾猩窠?jīng)元增加BAT生熱作用。胰島素似乎超極化溫感神經(jīng)元,并通過DMH降低這些神經(jīng)元的放電頻率。是否涉及PI3K信號(hào)傳導(dǎo),在POA依賴性產(chǎn)熱中連接瘦素和胰島素的作用仍有待證實(shí)。

9　展望

進(jìn)一步探明大腦如何控制BAT生熱作用,是理解這種組織在能量穩(wěn)態(tài)中起到代謝作用的重要先決條件。本文概述了一些主要的調(diào)節(jié)系統(tǒng)和通路,對(duì)于BAT生熱的深入了解,需探明黑皮質(zhì)素和內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)以及SF1神經(jīng)元。從而了解這些調(diào)節(jié)系統(tǒng)和通路交互關(guān)系,是如何受不同的外圍穩(wěn)態(tài)信號(hào)影響的,及一些潛在的耦合代謝和溫度調(diào)節(jié)神經(jīng)通路調(diào)控BAT生熱作用的途徑。