肥厚型心肌病家系MYH7、TTN、GLA基因突變1例

趙雯娜，王芳，邢曉博，劉福頌，尚興福，張克傳

肥厚型心肌病，是以心室壁不對稱性肥厚引起的心肌病變，是常染色體顯性遺傳性疾病，發(fā)病者常有猝死風險，是運動性猝死的常見病因[1]。我院收治了1例肥厚性心肌病兒童，該患者同時攜帶三種肥厚型心肌病的致病基因，臨床罕見，報道如下。

1 病例

患兒，男性，5歲，主因“診斷肥厚性心肌病4個月”入院。4月前因感冒后出現(xiàn)胸悶、憋氣入院，外院行心臟超聲示：非對稱性非梗阻性肥厚型心肌?。▓D1）。入院后行心臟磁共振示：心臟MR所見考慮非梗阻性肥厚型心肌病，主要累及室間隔及毗鄰左室前壁；氨基酸末端腦鈉素前體（NT-proBNP）500 pg/ml（參考值＜150 pg/ml）；大內(nèi)皮素（Big-ET）0.27 pmol/L（參考值＜0.25 pmol/L）?；颊呷朐汉蠼o予改善心功能、抗感染、吸氧等治療。

結(jié)合患者病情，追問病史，患者父母雙方及親屬并無明顯胸悶、頭暈、心悸等不適癥狀。抽取患兒血樣行基因檢測結(jié)果示：患兒攜帶MYH7基因A797T雜合錯義變異（MYH7：A797T het）、TTN基因E3436X雜合無義變異（TTN：E 3436Xhet）、GLA基因E66Q錯義變異（GLA：E66Q het），（見表1，圖2）?？紤]患者致病基因為父母遺傳所致，遂抽取患者父母及相關親屬共11人血樣行基因檢測，確定致病基因來源（圖3）。

2 討論

患兒攜帶的3個變異遺傳基因來自其父母。其父攜帶MYH7基因A797雜合錯義變異，其母攜帶GLA基因E66Q雜合錯義突變。通過家系遺傳基因檢測，發(fā)現(xiàn)患兒致病基因來自于其父系和母系家族，但其家族成員部分為致病基因攜帶者，并無發(fā)病者。該患兒攜帶MYH7：A797T het和GLA：E66Q het，其中，MYH7：A797T被認為是導致肥厚型心肌病的致病表型，在相關文獻中被廣泛報道[2]；GLA：E66Q在導致肥厚型心肌病基因突變的相關文獻中鮮有報道[3]。該患兒攜帶MYH7：A7977 het和GLA：E66Q het，以上兩個變異均與肥厚型心肌病相關，同時攜帶以上兩種致病基因可使臨床表型的嚴重程度增加[4]。TTN是肌聯(lián)蛋白的編碼基因，在心肌、骨骼肌中表達，是一種重要組織結(jié)構蛋白編碼基因[5]。TNT基因突變也可導致肥厚型心肌病、擴張型心肌病等疾病，該患兒攜帶的E3436X無義變異可導致肌蛋白產(chǎn)物截短表達[6]。目前TNT基因E3436X無義突變與HCM的相關性尚不明確[7]。患兒父母懷第二胎時，在醫(yī)生建議下選擇羊水穿刺這一經(jīng)濟有效的檢測方法，為胎兒測定基因以排除肥厚型心肌病的可能性。挑選羊水中的細胞一共檢測了4個位點，myh7、GLA和兩個其他位點，檢測結(jié)果為胎兒細胞中不含致病基因MYH7。

圖1 患者超聲心動圖（室間隔明顯增厚，病變處回聲粗糙，心肌紋理排列紊亂，運動減弱）

表1 患兒基因變異列表

圖2 患兒基因Sanger測序膠圖（箭頭為基因編碼突變區(qū)）

圖3 HCM突變家系系譜圖

肥厚性心肌病的致病基因約20余個，其中又包含450余種基因突變，臨床上最常見的基因突變類型有MYH7、MYBPC3、TNNT2、MYL3、TPM1等[8]。HCM的臨床癥狀多表現(xiàn)為：胸悶、心肌、突發(fā)暈厥甚至猝死。HCM的病理表現(xiàn)為室間隔增厚，使心室在收縮期二尖瓣前移致左室流出道狹窄，心臟射血減少，體循壞血量減少，從而引起一系列的臨床癥狀[9]。

對有HCM患者的家系成員進行致病基因的檢測意義重大。有報道稱，部分HCM患者的左心室厚度進展較快，發(fā)生惡性心律失常甚至猝死的概率大大增加[10]。因此，對于HCM患者的家族成員進行致病基因檢測篩查，及早發(fā)現(xiàn)、及早預防、及早治療具有重要的意義。此家系中先證者發(fā)現(xiàn)肥厚型心肌病后，對其家族成員進行致病基因檢測，既可對致病基因攜帶者進行嚴密醫(yī)學觀察并予以醫(yī)學干預治療，已達到預防心臟惡性不良事件的發(fā)生，又可減輕未攜帶致病基因的家族成員的心理壓力。通過本例研究，對于攜帶致病基因的夫妻雙方，在醫(yī)生指導下進行適當?shù)尼t(yī)學干預治療，仍可生育出健康子女。

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