王博 竇志杰 申抗抗 李靜 卜一 馬征

隨著人口老齡化進程加快以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病影像學診斷技術的發(fā)展以及應用，腦白質(zhì)病變(white matter lesions，WML)的檢出率逐年升高。WML是腦小血管病的主要類型[1]，在腦小血管病中占很大比例。中國第三次全國死因調(diào)查報告表明，腦血管疾病己成為我國首位死亡原因，缺血性腦血管病年增長速度為8.7%。60～70歲的人群中，存在深部腦白質(zhì)改變和腦室旁白質(zhì)改變分別占87%、68%；而在80～90歲的人群中，其發(fā)生率均達95%以上[2]。WML臨床表現(xiàn)差異性大，可出現(xiàn)頭暈、情緒改變、運動障礙、認知障礙、二便障礙等表現(xiàn)，最終可造成生活不能自理，因此WML越來越引起學者的重視。研究表明[3]，高同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平是WML發(fā)病的獨立危險因素；高血壓亦為WML的危險因素[4-5]。高血壓合并Hcy血癥(Hcy水平≥10 μmol/L)者稱為H型高血壓。中國腦卒中一級預防研究基線數(shù)據(jù)表明[6]，我國H型高血壓患者大約占高血壓患者總數(shù)的80.3%。近年來H型高血壓的相關研究成為熱點，但關于H型高血壓與WML的相關研究卻很少。有關H型高血壓、尿酸、肌酐、β2微球蛋白等如何共同影響WML的發(fā)生發(fā)展，尚未見報道。本文就此展開研究，旨在探究WML的發(fā)病機制。

1 對象和方法

1.1研究對象回顧性研究2015-09—2017-06承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院就診的合并高血壓WML患者384例，其中男178例、女206例，年齡63～87歲，平均(75.23±5.31)歲。納入患者均無神經(jīng)功能缺失癥狀。納入標準：(1)符合《中國高血壓防治指南2010》高血壓病診斷標準；(2)患者完善頭顱MRI、DWI檢查，符合WML影像學診斷標準：腦白質(zhì)異常信號，邊界不清的雙側基本對稱大小可不等的斑點狀、斑片狀甚至發(fā)生融合的病變，頭顱磁共振T1加權成像(T1 weight imaging，T1WI)見腦室旁或深部腦白質(zhì)等信號或者低信號病灶，T2加權成像(T2 weight imaging，T2WI)見腦室旁或深部腦白質(zhì)高信號病灶，T2 FLAIR序列可見腦室旁或深部腦白質(zhì)高信號病灶，且DWI無明顯高信號；(3)臨床資料完整。排除標準：(1)繼發(fā)性高血壓患者；(2)急性或非急性腦梗死、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、混合性腦卒中等疾病患者；(3)中毒性腦病、缺氧性腦病、多發(fā)性硬化、腎上腺白質(zhì)營養(yǎng)不良以及免疫性疾病、代謝性疾病、遺傳性疾病等明確病因所致WML；(4)有嚴重的腎臟疾病、腎功能衰竭等患者。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集：采集患者年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓病、糖尿病等一般臨床資料以及頭顱MRI、DWI等檢查結果。

1.2.2生化指標測定：患者入院24 h內(nèi)采集清晨空腹靜脈血標本，檢測Hcy、尿酸、肌酐、β2微球蛋白水平。依據(jù)Hcy水平將患者分為H型高血壓組(Hcy≥10 μmol/L)和單純高血壓組(Hcy<10 μmol/L)。

1.2.3WML分級標準：按照Fazekas評分和Scheltens改良量表將WML分為輕、中、重度。輕度：側腦室角帽狀、鉛筆樣薄層病變和(或)深部腦白質(zhì)點、小片狀病變；中度：側腦室角呈光滑暈圈和(或)早期深部白質(zhì)融合呈片狀；重度：側腦室旁白質(zhì)不規(guī)則病變延伸到深部白質(zhì)和(或)深部大面積融合的腦白質(zhì)病變。

1.3統(tǒng)計學處理應用SPSS22.0統(tǒng)計軟件進行分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，兩均數(shù)間比較采用t檢驗，多組均數(shù)比較采用單因素方差分析；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗；計數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗。采用有序多因素Logistic逐步回歸分析WML的影響因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1兩組臨床特征比較H型高血壓組患者肌酐、尿酸水平明顯高于單純高血壓組(P<0.05)，而兩組間年齡、性別構成、吸煙、飲酒、糖尿病、β2微球蛋白比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結果見表1。

2.2不同WML分級患者生化指標比較(1)單純高血壓組WML不同程度亞組患者β2微球蛋白水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而肌酐、尿酸比較差異均具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，其中，重度WML組患者肌酐水平高于無病變組和輕度WML組，輕、中、重度WML組患者尿酸水平高于無病變組(均P<0.05)。(2)H型高血壓組WML不同程度亞組患者β2微球蛋白水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而肌酐、尿酸水平比較差異具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，其中，中、重度WML組患者肌酐水平高于無病變組和輕度WML組，輕、中、重度WML組患者尿酸水平高于無病變組(均P<0.05)。具體結果見表2、3。

表1 兩組患者臨床特征比較

注：a數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示

表2 單純高血壓組不同嚴重程度WML患者生化指標比較

注：WML：腦白質(zhì)病變；a數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示；與無病變組比較，bP<0.05；與輕度組比較，cP<0.05。表3同

表3 H型組中不同嚴重程度WML患者肌酐、尿酸、β2微球蛋白水平

2.3Logistic回歸分析以WML嚴重程度為因變量，以年齡、性別、吸煙史、飲酒史、糖尿病、H型高血壓、肌酐、尿酸和β2微球蛋白為自變量進行多因素有序Logistic逐步回歸分析，結果顯示H型高血壓、Hcy、肌酐和尿酸是影響WML嚴重程度的獨立危險因素(表4)。

表4 影響WML嚴重程度危險因素的有序Logistic 回歸分析結果

注：Hcy：同型半胱氨酸

3 討論

Hachinski等首先提出了WML的概念，開始為人們所知并引起國內(nèi)外學者的重視。隨著對其研究的逐漸深入，人們對其臨床和病理了解越來越多，但多集中在神經(jīng)內(nèi)科學領域，而多學科交叉研究方面有待發(fā)展。

Vannorsdall等[7]研究指出高血尿酸水平可使腦缺血所導致的WML增加。腦動脈是由腦大動脈以及腦小動脈組成，它們在結構上具有連續(xù)性，可共同受到危險因素的影響，因此從理論上腦大、小動脈病變程度相匹配[8]。由此推測由穿支動脈等小動脈供血的腦白質(zhì)區(qū)與其他腦組織共同受到高血壓、Hcy、尿酸等危險因素的影響。本研究結果顯示，H型高血壓組患者尿酸水平高于單純高血壓組，且Logistic回歸分析顯示尿酸是影響WML嚴重程度的獨立危險因素，這與文獻[7]的研究結果相一致。尿酸水平與WML的確切關系需要進一步研究。

有研究發(fā)現(xiàn)，Hcy每升高5 μmol/L，則發(fā)生WML的風險增加59%[9]。本研究亦發(fā)現(xiàn)Hcy是影響WML嚴重程度的危險因素，Hcy水平升高導致嚴重WML的增加，這與文獻報道結果[10]一致。

高血壓、Hcy、尿酸引起WML發(fā)生的可能機制為：(1)高血壓為腦血管病公認的危險因素，長期血壓增高，腦動脈內(nèi)皮細胞以及基底膜受損，從而使內(nèi)膜暴露，血小板活化聚集于內(nèi)膜，尿酸在血小板黏附、聚集中發(fā)揮重要作用，促使血小板血栓形成，增加動脈栓塞(包括腦小動脈)的可能，進而引起腦小動脈灌注障礙導致WML。(2)高尿酸血癥常伴有血脂異常，可能與某些遺傳缺陷有關[11]；兩者之間相互關聯(lián)，尿酸升高可促進低密度脂蛋白膽固醇的氧化和脂質(zhì)的過氧化[12]，反之三酰甘油水平升高可引起尿酸升高[13]；二者相互協(xié)同加快并且加重腦動脈粥樣硬化的進程[14]；動脈粥樣硬化亦可升高尿酸水平并影響其轉歸；多種危險因素的總致病率效果要遠遠超過各個組分致病作用的單純累加，呈惡性循環(huán)[15]，促進腦動脈粥樣硬化進而導致WML[16]。(3)尿酸升高可導致機體微炎癥狀態(tài)及產(chǎn)生氧化應激，引起微血管病變、小動脈玻璃樣變及大血管硬化；Hcy也可能通過氧自由基介導的氧化應激反應損傷血管內(nèi)皮，血管內(nèi)皮細胞損傷還可影響參與Hcy代謝的酶，使其分泌量減少，導致Hcy含量升高，該過程周而復始，同樣高血壓、Hcy與尿酸三者間存在協(xié)同作用、相互影響，腦血管內(nèi)皮細胞損傷引起血管平滑肌細胞增殖，增加泡沫細胞形成等機制促進腦動脈粥樣硬化斑塊形成，使腦白質(zhì)區(qū)缺血缺氧而引起WML。

本研究Logistic回歸提示肌酐為WML的危險因素。肌酐水平與腎臟功能密切相關，肌酐升高提示腎功能減退，尿酸以及其他物質(zhì)在體內(nèi)蓄積產(chǎn)生相應的病理生理變化；腎臟也是內(nèi)分泌器官，腎功能減退可導致血壓調(diào)節(jié)障礙，高血壓為WML的獨立危險因素已被證實，WML亦稱為高血壓性小血管病[3]。大腦血管內(nèi)皮功能受損可表現(xiàn)為血-腦脊液屏障的缺損、腦白質(zhì)改變[17]。目前尚未檢索到有關肌酐與WML的其他相關報道，兩者間確切的關系需進一步明確。

綜上所述，該研究結果顯示尿酸、肌酐、Hcy、H型高血壓是影響WML嚴重程度的危險因素，臨床上應該引起足夠重視。

[1]Grinberg LT，Thal DR.Vascular pathology in the aged human brain[J].Acta Neuropathologica，2010，119(3)：277-290.

[2]中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組.中國腦小血管病診治共識[J].中華神經(jīng)科雜志，2015，48(10)：838-844.

[3] 陶雯，柯開富.腦小血管病研究進展[J].中國卒中雜志，2017，12(2)：147-151.

[4]Yamaguchi Y，Wada M，Sato H，et al. Impact of nocturnal heart rate variability on cerebral small-vessel disease progression：a longitudinal study in community-dwelling elderly Japanese[J]. Hyperten Res，2015，38(8)：564-569.

[5]Muscari A，F(xiàn)accioli L，Ghinelli M，et al.Hypertension and other determinants of white matter lesions in stroke patients[J]. J Clin Hypertens (Greenwich)，2016，18，(9)：907-912.

[6]Huo Y，Li J，Qin X，et a1.Efficacy of folic acid therapy in primary prevention of stroke among adults with hypertension in China：the CSPPT randomized clinical trial[J].JAMA，2015，313(13)：1325-1335.

[7]Vannorsdall TD，Jinnah HA，Gordon B，et al. Cerebral ischemia mediates the effect of serum uric acid on cognitive function[J].Stroke，2008，39(12)：3418-3420.

[8]翟菲菲，朱以誠.腦大動脈病變與腦白質(zhì)高信號的相關性研究進展[J].中國卒中雜志，2015，10(12)：1019-1025.

[9]Kidd PM.Integrated brain restoration after ischemic stroke-medical management，risk factors，nutrients，and other interventions for managing inflammation and enhancing brain plasticity[J]. Altern Med Rev，2009，14(1)：14-35.

[10]王博，沈滔，毛蕾，等.同型半胱氨酸與腦小血管病的相關性研究[J]. 腦與神經(jīng)疾病雜志，2014，22(3)：196-199.

[11]Shcherbakova MIu，Sinitsin PA，Poriadina GI，et al. Correlation of metabolic syndrome clinical signs and genetic determinants at children with obese[J]. Eksp Klin Gastroenterol，2010，(7)：6-11.

[12]Xiong Z，Zhu C，Qian x，et al. Predictors of clinical SYNTAX score in coronary artery disease：serum uric acid，smoking，and Framingham risk stratification[J].J Invasive Cardiol，2011，23(12)：501-504.

[13]李葵花，王喜福，李璐，等.高尿酸血癥與動脈粥樣硬化的關系研究進展[J]. 中國動脈硬化雜志，2014，22(1)：85-89.

[14]Amaro S，Urra X，Gómez-Choco M，et al. Uric acid levels are relevant in patients with stroke treated with thrombolysis[J].Stroke，2011，42(1 Suppl1)：S28-S32.

[15]侯蕾蕾，賀圣文，張東方.高尿酸血癥與動脈粥樣硬化關系的Meta 分析[J].預防醫(yī)學論壇，2012，18(2)：81-83，86.

[16]霍穎超，王敏，彭澤艷，等. 60歲以上老年人頸動脈粥樣硬化與腦白質(zhì)病變的相關性研究[J].中華解剖與臨床雜志，2016，10，21(5)：397-401.

[17]Murray AM，Barzilay JI，Lovato JF，et al. Biomarkers of renal function and cognitive impairment in patients with diabetes[J].Diabetes Care，2011，34(8)：1827-1832.