徐遠(yuǎn)新，李強(qiáng)

近年來(lái)，我國(guó)罹患糖尿病的人數(shù)與日俱增，糖尿病已逐漸成為危害我國(guó)居民健康的主要因素。糖尿病可引發(fā)心腦血管疾病、神經(jīng)病變、腎血管病變等，其中，心血管疾病已經(jīng)成為糖尿病患者死亡的主要原因之一［1］。作為動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的高危人群，糖尿病患者對(duì)既能降低血糖水平又能減少或不增加ASCVD患病風(fēng)險(xiǎn)的藥物的需求逐漸增加。腸促胰素類藥物的降糖效果顯著，尤其是在對(duì)胰島B細(xì)胞凋亡的抑制作用方面［2］。鑒于心肌細(xì)胞上存在胰高血糖素樣肽1受體（GLP-1R），腸促胰素類藥物可能對(duì)糖尿病患者的心血管疾病產(chǎn)生作用［3］。國(guó)內(nèi)外關(guān)于腸促胰素類藥物干預(yù)糖尿病患者ASCVD的研究較多，本文通過系統(tǒng)整理既往發(fā)表的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，對(duì)腸促胰素的結(jié)構(gòu)與作用、腸促胰素對(duì)心臟功能影響的基礎(chǔ)研究、腸促胰素對(duì)心臟功能影響的臨床研究進(jìn)行綜述，以期探討腸促胰素類藥物對(duì)糖尿病患者ASCVD的作用，為進(jìn)一步研發(fā)既能降低血糖水平又起到保護(hù)心血管作用的藥物提供依據(jù)，最終改善糖尿病患者尤其是合并ASCVD患者的治療效果和預(yù)后。

1 腸促胰素的結(jié)構(gòu)與作用

胰高血糖素樣肽1（GLP-1）屬于一種腸促胰素，是由大腸和小腸黏膜L細(xì)胞分泌的肽類激素，具有30個(gè)氨基酸，可通過與GLP-1R結(jié)合發(fā)揮重要生理功能。GLP-1不僅能促進(jìn)胰島素分泌并抑制胰高血糖素分泌，還具有增加飽腹感、延緩胃排空時(shí)間、抑制β胰島細(xì)胞凋亡和促進(jìn)增殖等作用，腸道中的GLP-1還可起到降低血脂的作用。但是，天然GLP-1的穩(wěn)定性較差，體內(nèi)二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidyl peptidase-Ⅳ，DPP-Ⅳ）可迅速使其失去活性，因而限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。GLP-1R激動(dòng)劑和DPP-Ⅳ抑制劑分別代表以腸促胰素為基礎(chǔ)治療藥物的2個(gè)不同類型，目前已上市的GLP-1R激動(dòng)劑及其類似物有艾塞那肽、利拉魯肽、杜拉魯肽、利西拉來(lái)、索馬魯肽等；已上市的DPP-Ⅳ抑制劑有西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀及阿格列汀等［4］。GLP-1R廣泛分布于全身多種器官和組織，且研究者在心肌細(xì)胞上也發(fā)現(xiàn)了GLP-1R的存在，因此，GLP-1可能對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生作用。天然GLP-1在DPP-Ⅳ酶作用下可產(chǎn)生GLP-1（9-36），天然GLP-1通過調(diào)節(jié)GLP-1R或GLP-1（9-36）來(lái)達(dá)到調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)的目的［3］。臨床已批準(zhǔn)的GLP-1R激動(dòng)劑絕大多數(shù)都是只通過經(jīng)典的GLP-1R途徑來(lái)產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，并未通過減少GLP-1（9-36）來(lái)達(dá)到所需目的。而由DPP-Ⅳ抑制劑調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)的機(jī)制則更加廣泛，包括提高GLP-1水平、降低代謝產(chǎn)物GLP-1（9-36）水平，并使心臟活性肽水平發(fā)生變化［3］。

2 腸促胰素對(duì)心臟功能影響的基礎(chǔ)研究

2.1 腸促胰素對(duì)心肌細(xì)胞的作用 研究表明，細(xì)胞內(nèi)硫氧還蛋白（Trx）可減少自由基生成，減少p38激酶介導(dǎo)的凋亡途徑，從而達(dá)到抗細(xì)胞凋亡的作用。高糖可引起蛋白的硝基化，使Trx的內(nèi)源性抑制蛋白硫氧還蛋白互作蛋白（TXNIP）表達(dá)明顯上調(diào)，導(dǎo)致Trx系統(tǒng)活性和功能下降，從而引起乳鼠的心肌細(xì)胞發(fā)生損傷，甚至凋亡。通過GLP-1的處理可使TXNIP下調(diào)，改善Trx活性，逆轉(zhuǎn)高糖引起的細(xì)胞凋亡［4］?；A(chǔ)研究證實(shí)，給心肌缺血的小鼠臨時(shí)口服1次西格列汀，可以促進(jìn)其左心室舒張壓快速恢復(fù)。給發(fā)生心肌梗死的小鼠口服3 d或14 d西格列汀，檢測(cè)到小鼠血漿GLP-1水平增加，且梗死面積縮?。?］。

2.2 腸促胰素對(duì)心臟功能的影響 缺血再灌注損傷的動(dòng)物模型研究顯示，使用艾塞那肽治療可以減少梗死面積并改善左心室收縮功能，同時(shí)增加胰島素水平［6］；對(duì)比另一項(xiàng)研究，利拉魯肽在冠狀動(dòng)脈閉塞的豬模型中并沒有產(chǎn)生類似的結(jié)果［7］。盡管有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，GLP-1R的激活可瞬間使血壓升高，但長(zhǎng)期使用此類藥物的2型糖尿病（T2DM）患者血壓有明顯的下降趨勢(shì)［8］?；A(chǔ)研究證實(shí)，使用艾塞那肽進(jìn)行12周治療后，小鼠的收縮壓明顯降低，且在進(jìn)食高鹽食物后，收縮壓的增長(zhǎng)速率明顯減慢。在給小鼠注射血管緊張素 Ⅱ2周后，使用艾塞那肽進(jìn)行治療，收縮壓明顯減低［5］。但目前為止GLP-1R是否在腎小管上皮細(xì)胞中表達(dá)尚無(wú)定論［6-7］，GLP-1R激動(dòng)劑可能修改血管緊張素Ⅱ在哺乳動(dòng)物中誘導(dǎo)高血壓發(fā)生的信號(hào)通路。而給小鼠使用利拉魯肽，可引起心房鈉尿肽（ANP）分泌增加，導(dǎo)致收縮壓和舒張壓均降低［8］。

天然GLP-1作用于成年大鼠心肌細(xì)胞時(shí)可使三羧酸循環(huán)中的一磷酸腺苷（AMP）水平增加，但AMP水平與心肌收縮力并無(wú)耦聯(lián)關(guān)系。使用艾塞那肽治療的小鼠，心肌細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）磷酸化增加，可減少細(xì)胞凋亡［6］。天然GLP-1和耐降解的艾塞那肽都對(duì)心肌細(xì)胞有直接作用，但此作用是否通過經(jīng)典的GLP-1R途經(jīng)還有待進(jìn)一步討論。而腸道中的GLP-1已被證實(shí)可降低餐后血清三酰甘油（TG）水平，且不受胃排空的影響。因此，GLP-1既可通過增加葡萄糖的利用來(lái)調(diào)節(jié)血糖，也可通過減少脂肪酸的運(yùn)輸，改善左心室功能，達(dá)到調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)疾病的作用。同時(shí)，其對(duì)免疫細(xì)胞的直接作用，可以減少炎性反應(yīng)，也可間接改善心肌代謝和心臟收縮功能［9］。GLP-1對(duì)交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）的直接作用可能有助于改善心率，GLP-1R被激活后可刺激下丘腦減輕食欲，也可刺激腎臟增加排尿，減輕體質(zhì)量，均有利于改善左心室功能［10］。

2.3 腸促胰素對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞與血管平滑肌細(xì)胞作用 通過超聲顯像可看出，給大鼠注射GLP-1后，其血容量和血流量均明顯增加，GLP-1也可增加冠狀動(dòng)脈血流量［8］。小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，天然GLP-1具有擴(kuò)張血管的作用，但艾塞那肽并沒有此作用［7］。HATTORI等［10］使用利拉魯肽直接處理人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（每次藥量0.1～100 mg/L，每5 h給藥1次）可增加內(nèi)皮一氧化氮（NO）合酶磷酸化，并使NO的產(chǎn)生增加，從而調(diào)節(jié)心肌收縮力和心率，抑制心肌梗死后心室重塑并對(duì)心肌缺血再灌注損傷有保護(hù)作用，通過降低腎上腺素所引起的心肌收縮從而起到降低心力衰竭發(fā)生率的作用。使用GLP-1（每次藥量0.03～0.3 nmol/L，每4 h給藥1次）可以減少氧化反應(yīng)，并且減少相關(guān)信使RNA（mRNA）在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)。利拉魯肽可增加NO的生成，降低腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)核因子-κB的激活，減少炎性基因如血管細(xì)胞黏附分子1和單核細(xì)胞趨化蛋白1基因在臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)［11］。與艾塞那肽相比，GLP-1（9-36）可改變主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞活性，臨床使用的抗降解GLP-1R激動(dòng)劑均不直接影響細(xì)胞的內(nèi)皮功能［12］。天然GLP-1主要是通過GLP-1（9-36）或其代謝產(chǎn)物GLP-1（28-36）來(lái)激活內(nèi)皮細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［13］。血管平滑肌細(xì)胞作為GLP-1的直接目標(biāo)，利拉魯肽可以減少低密度脂蛋白（LDL）的氧化，在人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中誘導(dǎo)線粒體活性氧的產(chǎn)生。因此，GLP-1通過血管中的GLP-1R作用間接地對(duì)心肌進(jìn)行保護(hù)，可通過影響交感神經(jīng)興奮性改變心率，通過改變腎血流量達(dá)到改善左心室功能的目的［4］。

2.4 腸促胰素對(duì)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT-4）表達(dá)的影響糖耐量減低階段已存在胰島素敏感性下降及胰島素抵抗，同時(shí)存在心肌組織GLUT-4表達(dá)下降，從而導(dǎo)致葡萄糖在心肌組織的攝取出現(xiàn)障礙。缺血再灌注后心肌細(xì)胞GLUT-4 mRNA表達(dá)明顯減少，當(dāng)心肌組織GLUT-4表達(dá)下降時(shí)，會(huì)加劇機(jī)體的胰島素抵抗［8］。有研究表明，GLP-1R激動(dòng)劑在降低血糖水平的同時(shí)可提高缺血再灌注后心肌細(xì)胞GLUT-4 mRNA的表達(dá)，增加大鼠心肌組織中GLUT-4的表達(dá)，增加胰島素敏感性，減少心肌缺血再灌注損傷［10］。

3 腸促胰素對(duì)心臟功能影響的臨床研究

3.1 腸促胰素對(duì)血壓的影響 GILL等［14］開展的研究顯示，給予T2DM患者艾塞那肽治療，5 μg/次，2次/d，連續(xù)治療12周后，患者血壓小幅度降低，24 h收縮壓平均降低3.5 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），體質(zhì)量下降1.8 kg，而長(zhǎng)期（＞12個(gè)月）應(yīng)用同等劑量該藥物的患者，其平均收縮壓每年可降低3.8～6.2 mm Hg［15］。在血壓基線值≥ 130 mm Hg 的患者中應(yīng)用艾塞那肽治療第52周時(shí)，發(fā)現(xiàn)約有50%患者的血壓水平達(dá)到正常范圍［14］。BLONDE等［16］的研究表明，對(duì)314例超重患者給予艾塞那肽（10 μg/次，2次/d）的治療，第82周時(shí)也出現(xiàn)收縮壓和舒張壓明顯改善的情況。在應(yīng)用利拉魯肽的臨床試驗(yàn)中，ASTRUP等［17］選擇268例非糖尿病患者進(jìn)行20周的治療，結(jié)果表明收縮壓平均降低 4.6 mm Hg。2014年杜蘭大學(xué)對(duì)755例T2DM患者給予每周注射1次的杜拉魯肽治療，研究表明患者收縮壓平均降低 2.8 mm Hg，心率增加 2.8 次 /min［18］。ELIXA研究表明，與安慰劑相比，利西拉來(lái)可明顯降低心臟病患者致死率，并可有效緩解不穩(wěn)定性心絞痛，但對(duì)血壓和心率方面并無(wú)明顯影響［18］。腸促胰素可通過激活GLP-1R使血管舒張，并促進(jìn)ANP的分泌，起到降低血壓的效果［18］。綜上所述，GLP-1R激動(dòng)劑具有降低收縮壓的效果是毋庸置疑的，但具體作用機(jī)制及其信號(hào)通路還有待進(jìn)一步研究。

3.2 腸促胰素與心力衰竭

3.2.1 GlP-1與心力衰竭 LEADER研究顯示，利拉魯肽使糖尿病患者主要心血管不良事件發(fā)生率降低了13%，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤40%的住院患者中發(fā)現(xiàn)利拉魯肽治療不增加既往發(fā)生心力衰竭患者的死亡內(nèi)附或因心力衰竭再次入院的風(fēng)險(xiǎn)，不增加氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平，且患者心率也無(wú)明顯上升［19］。SINGH等［20］針對(duì)索馬魯肽與糖尿病患者心血管不良事件開展的SUSAIN 6研究證實(shí)，每周應(yīng)用1次GLP-1R激動(dòng)劑索馬魯肽使患者主要心血管不良事件發(fā)生率降低了26%。LEADER研究中，安慰劑組胰島素用量是試驗(yàn)組（給予T2DM患者利拉魯肽治療）的2倍，SUSAIN6試驗(yàn)中安慰劑組胰島素用量是試驗(yàn)組（給予T2DM患者索馬魯肽治療）的3倍，較高的胰島素用量在一定程度上解釋了安慰劑組患者發(fā)生心力衰竭、心血管疾病、腎功能衰竭甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)升高的原因［21］。

SOKOS等［22］的研究對(duì)象為12例美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)為Ⅲ/Ⅳ級(jí)的患者（其中8例糖尿病患者），給予患者輸注 GLP-1（2.5 pmol·kg-1·min-1），治療持續(xù) 5周，結(jié)果顯示患者LVEF、耗氧量及6 min步行距離均有明顯改善。HALBIRK等［23］以15例合并充血性心力衰竭的非T2DM患者為研究對(duì)象，給予患者連續(xù)48 h持續(xù)輸注GLP-1（0.7 pmol·kg-1·min-1），研究結(jié)果表明患者LVEF并無(wú)改善，且心率加快，舒張壓上升（3 mm Hg）。有研究表明，GLP-1在心房與血管平滑肌的作用可能與GLP-1（9-36）可改善冠狀動(dòng)脈血流密切相關(guān)。但完整的GLP-1是否也可以通過血管平滑肌細(xì)胞GLP-1R來(lái)改變心臟收縮功能，心房中的GLP-1R對(duì)心力衰竭信號(hào)通路的影響均需進(jìn)一步研究［8］。利拉魯肽治療還可使腦鈉肽（BNP）水平降低11.9%，超敏C反應(yīng)蛋白水平下降 23.l%［6，20］。BRANDT等［24］證實(shí)了 DPP-Ⅳ能夠降解BNP，產(chǎn)生缺失氨基端的截短BNP分子，維格列汀能有效抑制BNP的降解，并且呈劑量依賴性，從而使心血管獲益。研究表明沙格列汀能明顯降低炎性標(biāo)志物可溶性CD40（sCD40）的水平，可能與NO抑制了CD40的活性有關(guān)［20］。

3.2.2 DPP-Ⅳ抑制劑與心力衰竭 TECOS研究表明，西格列汀不增加糖尿病患者心血管不良事件發(fā)生率［25］。SAVORTIMI 53研究顯示，在參與試驗(yàn)的16 492例受試者中，沙格列汀表現(xiàn)出了良好的降糖效果與增加心血管安全性的能力，但沙格列汀組因心力衰竭住院的患者明顯高于安慰劑組（3.5%比2.8%，P=0.007）［26］。針對(duì)阿格列汀與糖尿病患者心血管不良事件的EXAMINE研究顯示，阿格列汀對(duì)心血管事件的發(fā)生率并無(wú)明顯影響［27］。

綜上所述，對(duì)于合并心血管疾病或多重危險(xiǎn)因素的T2DM患者而言，目前的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)及數(shù)據(jù)薈萃分析表明，DPP-Ⅳ抑制劑不增加心血管風(fēng)險(xiǎn)。但長(zhǎng)期應(yīng)用DPP-Ⅳ抑制劑是否對(duì)心力衰竭有有益影響尚需進(jìn)一步研究［28-31］。

3.3 腸促胰素與血脂水平 T2DM患者常伴有血脂代謝紊亂和胰島素抵抗，血脂水平異常、胰島素抵抗可損害動(dòng)脈內(nèi)皮功能，并促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成與發(fā)展［20］。MEIER等［19］進(jìn)行的針對(duì)利拉魯肽與糖尿病患者心血管疾病的LEADER研究證實(shí)，給予利拉魯肽治療26周后，患者LDL、總膽固醇（TC）、游離脂肪酸及TG水平均較前明顯下降，分別下降0.13、0.20、0.09、0.20 mmol/L。CT掃描進(jìn)一步表明，利拉魯肽對(duì)體脂的減少主要體現(xiàn)為減少內(nèi)臟脂肪，內(nèi)臟脂肪的減少程度是皮下脂肪的2倍，提示利拉魯肽對(duì)心血管系統(tǒng)的潛在保護(hù)作用。MATIKAINEN等［32］研究認(rèn)為，維格列汀能夠降低T2DM患者餐后TG水平，降低其發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。TREMBLAY等［33］研究證明西格列汀能夠改善T2DM患者的脂蛋白水平。HORTON等［34］在對(duì)5 861例服用西格列汀治療的糖尿病患者進(jìn)行回顧分析，發(fā)現(xiàn)這些患者的LDL、TC、TG水平均有不同程度的下降。

4 小結(jié)

綜上所述，腸促胰素類藥物可減少或不增加糖尿病患者心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)天然GLP-1與GLP-1R激動(dòng)劑均有心肌保護(hù)作用，其作用機(jī)制有待深入研究，這些都可作為未來(lái)研究的方向［35-37］。隨著對(duì)糖尿病病理生理機(jī)制和腸促胰素生理作用研究的深入，已有臨床試驗(yàn)表明，對(duì)于應(yīng)用二甲雙胍及磺脲類促泌劑的患者，同時(shí)加用腸促胰素類藥物可降低其遠(yuǎn)期心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并對(duì)已患有心血管疾病人群的預(yù)后產(chǎn)生積極的影響［38］。GLP-1R激動(dòng)劑和DPP-Ⅳ抑制劑作為一類基于腸促胰素機(jī)制的治療藥物，其全新的作用機(jī)制和可能的心血管保護(hù)作用可為糖尿病患者，特別是糖尿病合并ASCVD患者的臨床治療帶來(lái)新的希望。

作者貢獻(xiàn)：徐遠(yuǎn)新進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、文獻(xiàn)/資料收集與整理、撰寫論文、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；李強(qiáng)進(jìn)行質(zhì)量控制與審校。

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