安 瑞 綜述 李長(zhǎng)東 審校

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院(100006)

子宮剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠(CSP)是指孕囊種植于剖宮產(chǎn)術(shù)后子宮瘢痕處的一種特殊部位的異位妊娠[1]。由于子宮峽部肌層薄弱，加之剖宮產(chǎn)切口處瘢痕組織缺乏收縮力，在流產(chǎn)或刮宮時(shí)斷裂的血管不能自然關(guān)閉，可發(fā)生大出血，最終導(dǎo)致子宮切除，甚至危及患者生命。國外文獻(xiàn)報(bào)道CSP 與正常妊娠之比為1∶1800～1∶2216，占異位妊娠的6.1%；國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道CSP與正常妊娠之比為1∶1368，占異位妊娠的1.1%[2-3]。 近年來，隨著國內(nèi)“兩孩”政策的實(shí)施及剖宮產(chǎn)率的逐年上升，CSP發(fā)病呈上升趨勢(shì)。然而，目前CSP的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，對(duì)其預(yù)防和治療也缺乏針對(duì)性與前瞻性，許多臨床工作者及科研學(xué)者從不同角度探尋其發(fā)生機(jī)制及相關(guān)因素，筆者對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述。

1 CSP發(fā)生的相關(guān)機(jī)制

1.1 竇道與壁龕和裂隙假說

Einenkel等[4]發(fā)現(xiàn),在剖宮產(chǎn)瘢痕纖維肌肉組織中可以見到滋養(yǎng)細(xì)胞,并且在剖宮產(chǎn)術(shù)中發(fā)現(xiàn)瘢痕處周圍只有結(jié)締組織卻沒有子宮肌層和底蛻膜。因此, 認(rèn)為,CSP 最有可能的形成機(jī)制是由于子宮剖宮產(chǎn)術(shù)后瘢痕的愈合不良,造成微管通道或裂縫的形成,從而使受精卵在該處著床,進(jìn)而在胚胎發(fā)育時(shí)子宮肌層受到滋養(yǎng)細(xì)胞侵入或被穿透[5]。子宮的其它手術(shù),如刮宮術(shù)、肌瘤剔除術(shù)、子宮成型術(shù)、宮腔鏡檢查，甚至手取胎盤都可能造成子宮的損傷，致宮腔內(nèi)出現(xiàn)異常的竇道或裂隙[6]。子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)后3個(gè)月經(jīng)陰道超聲檢查測(cè)量剖宮產(chǎn)子宮瘢痕的大小與厚度，發(fā)現(xiàn)半數(shù)以上患者瘢痕處肌層變薄且失去連續(xù)性，有微小裂隙存在， 即瘢痕愈合存在缺陷。陰道超聲的特征表現(xiàn)為瘢痕處血流呈三角形聚集征[7]。

剖宮產(chǎn)瘢痕的形成有多個(gè)重要環(huán)節(jié)，各個(gè)環(huán)節(jié)又需要多種因子的調(diào)控，主要有轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF) 、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF )。TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3 是人體組織中主要表達(dá)的TGF的3個(gè)亞型。TGF-β1可促進(jìn)瘢痕增生，TGF-β3則抑制TGF-β1的表達(dá)，β1/β3比值增加可促進(jìn)切口愈合，同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致瘢痕增生[8]。Pollio等[9]發(fā)現(xiàn)在剖宮產(chǎn)術(shù)后短期內(nèi)發(fā)生CSP的機(jī)制可能是由于TGF-β1不表達(dá)或表達(dá)減少，TGF-β3的過度表達(dá)，抑制瘢痕形成，延緩切口愈合，造成瘢痕缺陷。而對(duì)既往較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)(1～5年)有1次剖宮產(chǎn)史的病例研究中發(fā)現(xiàn),瘢痕缺陷可能與TGF-β1表達(dá)增加，TGF-β3的表達(dá)明顯降低有關(guān)[10]。

此外，一些金屬蛋白酶也能夠影響瘢痕組織的結(jié)構(gòu)與功能。其中，基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9 ) 可導(dǎo)致剖宮產(chǎn)瘢痕缺陷；基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物1(TIMP-1 ) 則可抑制金屬蛋白酶活性。李瓊等[11]研究發(fā)現(xiàn)，MMP-9在CSP患者的子宮平滑肌組織中表達(dá)增加，TIMP-1表達(dá)減少，二者比值增加，使得瘢痕處薄弱，促使CSP發(fā)生。

1.2 滋養(yǎng)細(xì)胞行為生物學(xué)假說

子宮內(nèi)膜容受性( ER)是指子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎著床的接受能力。在胚胎具有良好的著床能力的前提下，子宮內(nèi)膜容受性的建立是決定胚胎植入成功與否的關(guān)鍵因素，只有當(dāng)子宮內(nèi)膜具有良好的容受性時(shí)，才能使胚胎完成定位、黏附、侵入等著床過程[12-13]。胚胎著床存在一個(gè)極短暫的窗口期，稱為“植入窗”期，在“植入窗”期子宮內(nèi)膜表現(xiàn)出最大的容受性[14]。多項(xiàng)研究表明，人類的“植入窗”期在排卵后的第 7～9 天(即月經(jīng)周期第 20～23天)[15]。在這一時(shí)期，胚胎發(fā)育到胚泡階段，子宮內(nèi)膜也增殖分化到可容受狀態(tài)，二者的同步性是保證胚胎成功植入的必要條件，這種時(shí)間和空間上的“同步性”是通過類固醇激素、細(xì)胞因子、黏附分子、免疫細(xì)胞、生化因子網(wǎng)織的共同精細(xì)調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)的[16]。目前大量國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道了與子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)的因子，如TGF-β、整合素avβ3、白血病抑制因子(LIF)、骨橋蛋白(OPN)、MMPs-9和TIMP-1等[17]。

有研究表明，TGF-β1在子宮內(nèi)膜中的表達(dá)呈周期性，在胚胎著床的窗口期，通過自分泌和旁分泌的調(diào)節(jié)機(jī)制促進(jìn)胚胎著床[18]。 LIF目前被認(rèn)為是介導(dǎo)人胚泡著床最關(guān)鍵的細(xì)胞因子之一，人LIF mRNA及蛋白質(zhì)一般于月經(jīng)周期黃體期在子宮腺上皮高表達(dá)，尤其在月經(jīng)周期的第19-25天分泌量最大，而此時(shí)正是胚胎植入期[19-20]。另外有研究表明，整合素β3直接參與了胚泡與子宮內(nèi)膜間的黏附，蛻膜細(xì)胞上的整合素與滋養(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞外基質(zhì)黏附，參與胚胎細(xì)胞外基質(zhì)的構(gòu)建，影響滋養(yǎng)細(xì)胞的發(fā)育與分化，從而促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的浸潤(rùn)和遷移[21]。骨橋蛋白(OPN)表達(dá)于子宮內(nèi)膜，參與胚胎著床及胚胎發(fā)育的過程，是子宮內(nèi)膜基質(zhì)蛻膜化的標(biāo)志。OPN受體αVβ3 特異性地表達(dá)于子宮內(nèi)膜種植窗，是子宮內(nèi)膜容受性的標(biāo)記。Lessey等[22]提出了胚泡植入的“三明治”模型:胚泡表面和子宮內(nèi)膜表面表達(dá)的整合素作為OPN的受體,與OPN結(jié)合,從而使胚泡向子宮內(nèi)膜黏附。 在 “植入窗期”, 子宮內(nèi)膜表面整合素因?yàn)榈玫界摅w激素和一系列細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子的調(diào)控, 表達(dá)增加,親和力提高,使子宮內(nèi)膜達(dá)到最大容受狀態(tài)。同時(shí),胚泡滋養(yǎng)層細(xì)胞表面同樣表達(dá)整合素分子。兩者都與OPN結(jié)合,這樣就形成了一個(gè)識(shí)別復(fù)合物:OPN處于兩整合素分子之間,介導(dǎo)了胚泡與子宮內(nèi)膜的交互對(duì)話[23]。

剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠中，子宮內(nèi)膜的損傷導(dǎo)致宮腔內(nèi)膜準(zhǔn)備不完善，而瘢痕處相關(guān)因子的改變導(dǎo)致子宮內(nèi)膜局部容受性改變，存在利于胚胎著床或植入的組織結(jié)構(gòu)或生物分子等微環(huán)境，使孕卵延遲著床，著床于子宮下段瘢痕處。

1.3 損傷與炎癥反應(yīng)假說

剖宮產(chǎn)等有創(chuàng)操作，使局部子宮內(nèi)膜或肌層的損傷、感染機(jī)會(huì)增加，因此也不排除子宮切口部位某種慢性炎癥因子可能對(duì)受精卵產(chǎn)生趨化作用，使其在此著床。通過胎盤和內(nèi)膜移植實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，胚胎傾向于種植在上皮暴露的瘢痕處，而此處正存在內(nèi)膜局部損傷和炎癥反應(yīng)[24]。

Gnainsky等[25]發(fā)現(xiàn)，一定程度的子宮內(nèi)膜損傷能夠調(diào)動(dòng)機(jī)體的炎癥及損傷修復(fù)反應(yīng)，加速子宮內(nèi)膜的著床準(zhǔn)備，提高胚泡植入的成功率，許多細(xì)胞因子及免疫細(xì)胞被證實(shí)在這一過程中發(fā)揮了重要的作用。有研究表明，受損的子宮內(nèi)膜能夠分泌多種促炎癥細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α(TNF-α)及巨噬細(xì)胞炎性蛋白1 B(MIP-1B)，一方面這些炎癥因子能夠促進(jìn)單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，增強(qiáng)滋養(yǎng)細(xì)胞對(duì)子宮內(nèi)膜的侵襲能力；另一方面炎癥因子還能夠增強(qiáng)子宮內(nèi)膜黏附分子的表達(dá)如 OPN，從而增強(qiáng)子宮內(nèi)膜與滋養(yǎng)細(xì)胞的相互識(shí)別與黏附，促進(jìn)受精卵的著床[26]。

剖宮產(chǎn)后子宮切口的愈合與異物反應(yīng)使得局部的慢性炎癥反應(yīng)持續(xù)存在，促炎癥因子的分泌、炎癥細(xì)胞的募集、黏附分子的表達(dá)使受精卵更傾向于植入瘢痕結(jié)締組織也可能是發(fā)生CSP的機(jī)制之一。

目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，剖宮產(chǎn)切口愈合過程中，瘢痕形成相關(guān)因子如TGF-β1、TGF-β3、MMP-9等的表達(dá)異常，導(dǎo)致切口愈合不良，形成通向?qū)m腔的微小管道或裂隙，妊娠絨毛穿透損傷的子宮內(nèi)膜，在微小管道或裂隙中種植，可能是造成CSP的主要原因。

2 CSP發(fā)生的影響因素

比較公認(rèn)的CSP發(fā)生危險(xiǎn)因素包括：多次手術(shù)史(剖宮產(chǎn)術(shù)或子宮肌瘤切除術(shù))、人工流產(chǎn)史、距前次剖宮產(chǎn)時(shí)間等。 多次剖宮產(chǎn)術(shù)(>2次)使切口處子宮內(nèi)膜嚴(yán)重受損，受精卵種植于此處，發(fā)生子宮內(nèi)膜間質(zhì)蛻膜化不足或者缺陷，妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞則直接侵入子宮下段前壁肌層組織，隨著胚胎絨毛的逐漸發(fā)育，胚胎絨毛與既往受損的子宮肌層發(fā)生粘連、植入，甚至穿透子宮壁。有學(xué)者認(rèn)為，多次剖宮產(chǎn)手術(shù)導(dǎo)致子宮切口愈合不良，是發(fā)生CSP的高危因素[27]。國外研究表明，剖宮產(chǎn)次數(shù)>2 次患者， 其CSP發(fā)病率高達(dá)40%～72%[27]。陳雯等[28]通過多因素logistic回歸分析得出人工流產(chǎn)史的OR為4.626，位于相關(guān)危險(xiǎn)因素的首位，而郭華等[29]報(bào)道人工產(chǎn)流史位于CSP相關(guān)危險(xiǎn)因素第二位，可能與逐年增加的人工流產(chǎn)有關(guān)。人工流產(chǎn)、既往有子宮肌瘤剔除等相關(guān)手術(shù)操作，損傷子宮內(nèi)膜，使子宮內(nèi)膜修復(fù)不佳、血運(yùn)不良，導(dǎo)致子宮肌層連續(xù)性中斷，產(chǎn)生通向?qū)m腔的裂隙或竇道，同時(shí)子宮內(nèi)膜的損傷使相關(guān)因子發(fā)生改變，導(dǎo)致瘢痕處子宮內(nèi)膜容受性改變，使受精卵著床后發(fā)生血供不足，妊娠絨毛為獲取營養(yǎng)與血供，向子宮下段既往剖宮產(chǎn)切口瘢痕處延伸種植，從而增加CSP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。另外，人工流產(chǎn)、剖宮產(chǎn)術(shù)等手術(shù)操作導(dǎo)致子宮內(nèi)膜損傷，很容易引發(fā)子宮內(nèi)膜發(fā)生脫膜反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥發(fā)生，最終促使炎癥因子的形成，使得黏附分子表達(dá)進(jìn)一步促進(jìn)受精卵傾向于植入瘢痕組織中。

Naji等[30]認(rèn)為，后位子宮容易導(dǎo)致子宮下段切口處局部血流灌注減少，不平衡的血流灌注使瘢痕部位組織供氧減少，瘢痕形成過程中，血管生成明顯減少，從而影響局部膠原的產(chǎn)生及愈合，而臀先露剖宮產(chǎn)患者子宮下段形成欠佳，兩者皆影響瘢痕的愈合，均是CSP的高危因素。子宮切口縫合方式可能與CSP發(fā)病有關(guān)。Sevket 等[31]研究認(rèn)為，單層連續(xù)縫合可能較雙層縫合更易導(dǎo)致CSP發(fā)生，分析按子宮生理解剖層次分層縫合方式有利于切口邊緣良好對(duì)合，利于切口肌性愈合，降低裂隙、竇道形成的可能，降低CSP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；而單層縫合易使切口邊緣對(duì)合錯(cuò)位，不利于切口的愈合，從而增加CSP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

研究表明，子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)后，患者再孕間隔時(shí)間延長(zhǎng)，利于子宮瘢痕愈合，隨著間隔時(shí)間延長(zhǎng)瘢痕不斷退化，瘢痕原組織結(jié)構(gòu)明顯消失，距離前次剖宮產(chǎn)間隔時(shí)間越短，CSP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高。

3 總結(jié)

目前CSP的發(fā)病病因和機(jī)制仍未十分清楚。CSP是一種剖宮產(chǎn)術(shù)后的遠(yuǎn)期嚴(yán)重并發(fā)癥，其發(fā)病相對(duì)隱匿，而又具有子宮破裂、大出血甚至危及生命的高風(fēng)險(xiǎn)性，因此，瘢痕子宮女性應(yīng)在受孕前及孕早期，常規(guī)進(jìn)行彩色多普勒超聲檢查，對(duì)篩查出的CSP應(yīng)盡早終止。此外，針對(duì)其發(fā)病相關(guān)危險(xiǎn)因素做到有效預(yù)防也很有必要，做到防患于未然，對(duì)具備上述高危因素者需及早干預(yù)。對(duì)于既往剖宮產(chǎn)者，于孕晚期詳細(xì)詢問前次剖宮產(chǎn)史， 嚴(yán)密觀察患者體征， 結(jié)合超聲影像檢查， 選取合理的分娩方式與時(shí)機(jī)，減少CSP的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，對(duì)CSP發(fā)病機(jī)制及相關(guān)因素更為詳盡深入的研究仍然是臨床及科研工作者的重要任務(wù)之一[32]。