張 雨 程金生*

輸血是醫(yī)療救治的一項(xiàng)重要手段，但其同時(shí)存在著許多并發(fā)癥。輸血相關(guān)性移植物抗宿主病(transfusion-associated graft-versus-host disease，TA-GVHD)是病死率很高的一種輸血性并發(fā)癥，所有含有免疫活性T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞成分都可能導(dǎo)致這種致命的輸血反應(yīng)，一旦開始疾病進(jìn)程，幾乎無(wú)任何手段可以治療患者，因此主要的措施就是防止反應(yīng)的發(fā)生。

目前，血液成分的照射是預(yù)防TA-GVHD風(fēng)險(xiǎn)的唯一經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的最有效的方法[1]。在我國(guó)，血液輻照器的射線源一般采用鈷源(60Co)或銫源(137Cs)，但是基于社會(huì)對(duì)于核安全的重視，γ輻射源逐漸被X射線所代替。為此，就血液輻照器在國(guó)內(nèi)的現(xiàn)狀以及未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)作以綜述。

1 TA-GVHD的風(fēng)險(xiǎn)

TA-GVHD是一種罕見(jiàn)的，但幾乎普遍致命的醫(yī)源性輸血并發(fā)癥，一旦發(fā)生該疾病，其致死率在80%以上[2-4]。TA-GVHD由具有復(fù)制能力的供體淋巴細(xì)胞的植入產(chǎn)生，然后對(duì)宿主組織，特別是骨髓產(chǎn)生免疫應(yīng)答，導(dǎo)致深度骨髓發(fā)育不全，全血細(xì)胞減少，在大多數(shù)情況下，在輸血的一個(gè)月內(nèi)導(dǎo)致感染死亡[5]。

TA-GVHD的固有風(fēng)險(xiǎn)取決于數(shù)種因素的相互作用，其中包括:①輸血細(xì)胞組分中污染性淋巴細(xì)胞的數(shù)量和存活力；②患者免疫系統(tǒng)對(duì)供體淋巴細(xì)胞植入的易感性；③免疫供體和受體之間的同源性。一般有免疫缺陷的人具有患TA-GVHD的風(fēng)險(xiǎn)，如早產(chǎn)兒、遺傳性免疫缺陷的兒童、血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者以及接受免疫毒性治療的其他惡性腫瘤患者。但是迄今為止，艾滋病病毒感染者和(或)艾滋病患者還未被囊括進(jìn)去[6]。此外，如果免疫受體與供體的人類白細(xì)胞抗原(human lymphocyte antigen，HLA)相容程度低，無(wú)論血液是否為親緣，免疫受體者都會(huì)有患TAGVHD的風(fēng)險(xiǎn)。

2 血液輻照器的基本原理與結(jié)構(gòu)

血液輻照器利用電離輻射，通過(guò)控制射線劑量，對(duì)血液及血液制品進(jìn)行輻照處理，是對(duì)血液進(jìn)行輻照處理的專用設(shè)備。輻射源可上下移動(dòng)，輻照物品在輻照過(guò)程中可隨被照物容器旋轉(zhuǎn)，保證被輻照物品受照劑量的均勻性。傳統(tǒng)的γ輻射源血液輻照器主要由主體、轉(zhuǎn)臺(tái)、源抽屜、被輻照物容器和電氣控制系統(tǒng)組成。不同型號(hào)的血液輻照器其內(nèi)部組件不同，但其方法原理基本一致。

2.1 血液輻照器主體

血液輻照器的主體是屏蔽層，通過(guò)主體的屏蔽而保證輻照器表面輻射泄漏的劑量符合安全范圍，最大限度保證使用者的安全。在主體的內(nèi)腔裝有轉(zhuǎn)臺(tái)、源抽屜、放射源震動(dòng)機(jī)構(gòu)及被照物容器自轉(zhuǎn)機(jī)構(gòu)，提供轉(zhuǎn)臺(tái)及被輻照物容器自轉(zhuǎn)的驅(qū)動(dòng)功能，實(shí)現(xiàn)放射源在規(guī)定行程內(nèi)的往復(fù)運(yùn)動(dòng)。驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)均安裝在主體外部，方便設(shè)備的調(diào)整和維修。整個(gè)主體部件安裝在底座上，當(dāng)設(shè)備就位調(diào)整水平后緊固底座，在使用中主體不能有傾斜及振動(dòng)等現(xiàn)象發(fā)生。

2.2 血液輻照器轉(zhuǎn)臺(tái)

轉(zhuǎn)臺(tái)安裝在主體內(nèi)腔中，由鋼制外殼高密度防護(hù)材料組成，具有很強(qiáng)的屏蔽功能。托盤與被輻照物容器的自轉(zhuǎn)機(jī)構(gòu)連接，實(shí)現(xiàn)被輻照物品在輻照過(guò)程中的連續(xù)旋轉(zhuǎn)，使邊緣與中心的受照劑量均勻一致。

2.3 血液輻照器源抽屜

源抽屜是放射源封裝部件，由鋼制外殼和高密度防護(hù)材料組成，放射源固定在源抽屜的中間部位，兩端有鎢合金擋塊。一般情況下，該部件為永久性裝置無(wú)需拆卸或維修。

2.4 被輻照物容器

被輻照物容器采用不銹鋼整體加工，帶密封蓋，不同廠家不同型號(hào)的被輻照物容器大小和形狀不同，有些機(jī)器增加了除輻照血液外的其他功能，如具有內(nèi)置小動(dòng)物容器，可滿足免疫學(xué)及放射生物學(xué)的應(yīng)用研究；再如有的根據(jù)需要也可選擇大容積容器進(jìn)行血液的輻照。

2.5 電氣控制部分

控制系統(tǒng)主要由參數(shù)輸入及顯示部分、外部接口電路和執(zhí)行機(jī)構(gòu)3部分組成。

3 血液輻照器的輻照參數(shù)

血液輻照器的工作原理是:將血袋放置在射線環(huán)境中照射數(shù)分鐘致使淋巴細(xì)胞大量滅活，從而極大減少移植物抗宿主病的發(fā)生。輻照劑量、表面劑量率、輻照均勻度以及輻照劑量率可調(diào)4個(gè)參數(shù)是評(píng)價(jià)血液輻照器最重要和最基本的參數(shù)。

3.1 輻照劑量

目前所見(jiàn)資料和實(shí)用血液輻照器的活度都在千居里以上，如加拿大DN公司血照機(jī)的活度為2405～10730 TBq，德國(guó)STS公司血照機(jī)為4440～8140 TBq[7]。眾多文獻(xiàn)普遍認(rèn)為，在保證用于輸血的血液細(xì)胞功能完整的同時(shí)，用來(lái)消滅淋巴細(xì)胞功能的輻射劑量在15～50 Gy范圍，而15～50 Gy的劑量是在實(shí)驗(yàn)室使用各種評(píng)估淋巴細(xì)胞增殖潛能的實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生的，其中，有限稀釋分析(limiting dilution analysis，LDA)試驗(yàn)是確定功能性T細(xì)胞數(shù)量的最敏感的方法。Goes等[8]使用LDA和基于流式細(xì)胞儀的分析揭示，在25 Gy時(shí)，在任何實(shí)驗(yàn)中均未檢測(cè)到T細(xì)胞生長(zhǎng)，并記錄到功能性T細(xì)胞減少105以上；Pelszynski等[9]使用LDA，隨著劑量的增加，能夠增殖的T細(xì)胞數(shù)量逐漸減少照射，在25 Gy的輻射劑量下，T細(xì)胞＞105的消耗達(dá)到LDA檢測(cè)不到的水平；Weinmann等[10]認(rèn)為，30～50 Gy的劑量幾乎完全消除淋巴細(xì)胞增殖。

美國(guó)血庫(kù)協(xié)會(huì)(American Association of Blood Banks，AABB)標(biāo)準(zhǔn)要求，受輻照的容器中心部分最低劑量為25 Gy，其中任何一點(diǎn)的最小劑量至少為15 Gy。日本的指南還建議劑量在15～50 Gy之間[11]。歐洲委員會(huì)和英國(guó)血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)(British Committee for Standardsin Haematology，BCSH)輸血工作組則強(qiáng)制規(guī)定25 Gy為照射野的最低劑量，其中最大劑量≤50 Gy。目前，數(shù)個(gè)國(guó)家的輸血準(zhǔn)則建議給予受輻照容器的中心劑量為20～35 Gy，以消除淋巴細(xì)胞的增殖能力，上限為50 Gy，以避免損傷其他細(xì)胞成分[12-13]。

3.2 表面劑量率

表面劑量率指標(biāo)應(yīng)愈小愈好。愈小則反映設(shè)備自屏蔽能力愈強(qiáng)，即設(shè)備自身對(duì)外放射性輻射水平愈小，因而使用者接受的放射性危害愈小，也就愈安全，對(duì)環(huán)境保護(hù)愈有利。

3.3 輻照均勻度

輻照均勻度指標(biāo)表征血袋照射的質(zhì)量。由于放射源是以源體為中心，以場(chǎng)的形式向四周發(fā)射即釋放其能量，且由于機(jī)械結(jié)構(gòu)的幾何特性所限，使得袋血在其容器中位置不同而接受不同的劑量，其均勻度取決于容器的幾何尺寸、形狀及源體的形式和結(jié)構(gòu)以及容器與源體間的相對(duì)位置，臨床要求血袋照射愈均勻愈好。

3.4 輻照劑量率可調(diào)

隨著應(yīng)用和研究領(lǐng)域的拓展，尤其是對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)和生物材料特性及藥物學(xué)的研究，要求使用不同容積和形狀的容器，并且劑量率可調(diào)[14]。

4 血液輻照器的配備和監(jiān)管情況

4.1 配備情況

購(gòu)買和安裝專用的血液輻照器是一項(xiàng)巨大的資金投資，在發(fā)展中國(guó)家的大多數(shù)血庫(kù)中都不可行。在我國(guó)，目前配備血液輻照儀的血站主要是最高一級(jí)的血液中心，即使符合《血站基本標(biāo)準(zhǔn)》要求的城市全部配備齊全，全國(guó)總共也只有34個(gè)[7]。在印度，有2517個(gè)獲得許可的血庫(kù)，但是血液輻照器僅存在于10個(gè)中心[1]。但是，在歐洲和美洲的一些發(fā)達(dá)國(guó)家，血液輻照器的普及已經(jīng)非常廣泛。AABB及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)界均提倡對(duì)免疫功能極低的患者輸注已輻照的血液；美國(guó)、加拿大、日本等國(guó)家已經(jīng)普及輻照血液，血液輻照儀也已成為這些國(guó)家血站和醫(yī)院的必備設(shè)施。

目前，全國(guó)各省會(huì)城市血站以及一些大型綜合醫(yī)院都已經(jīng)意識(shí)到輻照血液對(duì)確保輸血安全的重要性。但是，輻照血液在中國(guó)臨床應(yīng)用中仍然還處于起步階段，血液輻照儀的使用與發(fā)達(dá)國(guó)家相比還處在較低水平。

4.2 國(guó)內(nèi)監(jiān)管情況

血液輻照器涉及到醫(yī)療器械和醫(yī)藥衛(wèi)生，因此主要由國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)、國(guó)家環(huán)境保護(hù)部和國(guó)家藥品監(jiān)督管理局3個(gè)部門同時(shí)進(jìn)行監(jiān)管。

(1)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)。即原國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)、國(guó)家衛(wèi)生部是全國(guó)血站的行政主管單位。2000年12月由衛(wèi)生部修訂發(fā)布的《血站基本標(biāo)準(zhǔn)》[15]規(guī)定:直轄市、省會(huì)市、自治區(qū)首府市設(shè)立的血液中心，應(yīng)配備基層血站和中心血站配備的所有設(shè)備，還須配備血液輻照儀、電子天平、溫控器和采血車等其他設(shè)備。

(2)國(guó)家環(huán)境保護(hù)部。血液輻照器屬于含源醫(yī)療設(shè)備，受國(guó)家環(huán)保部相關(guān)部門的監(jiān)管。以德國(guó)GSM公司生產(chǎn)的某系列血液輻照儀為例，該系列兩種型號(hào)的輻照儀配備放射源為137Cs源，其活度分別為44.4 TBq和81.4 TBq[7]。按照《電離輻射防護(hù)與輻射源安全基本標(biāo)準(zhǔn)》(GB1887l_2002)[16]的劃分，此類放射源屬于Ⅱ類放射源。使用Ⅱ類放射源應(yīng)當(dāng)設(shè)有專門的輻射安全與環(huán)境保護(hù)管理機(jī)構(gòu)，并配備有專業(yè)技術(shù)管理工作人員；應(yīng)當(dāng)有滿足輻射防護(hù)和實(shí)體保衛(wèi)要求的放射源暫存庫(kù)或設(shè)備；應(yīng)當(dāng)配備與輻射類型和輻射水平相適應(yīng)的防護(hù)用品和監(jiān)測(cè)儀器，包括個(gè)人劑量測(cè)量報(bào)警、輻射監(jiān)測(cè)儀器等。

(3)國(guó)家藥監(jiān)部門。根據(jù)國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門的分類，血液輻照儀屬于第三類醫(yī)療器械，對(duì)人體具有潛在危險(xiǎn)，對(duì)其安全性、有效性必須嚴(yán)格控制，因此無(wú)論是進(jìn)口還是國(guó)產(chǎn)血液輻照儀都需要嚴(yán)格按照《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》及《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》中的相關(guān)規(guī)定組織編寫申請(qǐng)材料。

5 血液輻照器的發(fā)展趨勢(shì)

在國(guó)內(nèi)，血液輻照器大部分還使用γ輻射源對(duì)血液進(jìn)行輻照，雖然在功能上無(wú)問(wèn)題，但有其不足之處:①含有輻射源，需要嚴(yán)格的安全管理和規(guī)定；②價(jià)格昂貴，發(fā)展中國(guó)家普及困難；③隨著源的衰變，照射的時(shí)間會(huì)越來(lái)越長(zhǎng)。

目前，國(guó)際上在使用傳統(tǒng)γ輻照的同時(shí)，X射線照射已經(jīng)被研究作為替代方案。X射線血液輻照器采用高壓發(fā)生裝置在球管上產(chǎn)生高壓作用，產(chǎn)生X射線對(duì)血液制品進(jìn)行輻照，不工作的狀態(tài)下不存在輻射。一般而言，只要給予的劑量相同，X射線與γ射線在輻照血液上具有非常相似的效果，因?yàn)槠渲g無(wú)物理差異，能量分布機(jī)制相似[17]。

5.1 輻射效果

有研究顯示，X射線照射與γ射線照射相比，對(duì)淋巴細(xì)胞的滅活效果相當(dāng)。Janatpour等[18]關(guān)于體外研究的文章中比較了用137Cs和X射線照射的血液中紅細(xì)胞膜通透性和淋巴細(xì)胞增殖，發(fā)現(xiàn)通透性在臨床上無(wú)顯著差異，淋巴細(xì)胞功能亦無(wú)差異。有研究已經(jīng)表明在滅活白細(xì)胞方面X射線等同于γ射線照射[19-22]。

英國(guó)輸血服務(wù)部門已經(jīng)發(fā)布了2009年的變化通知，證明X射線和γ射線可以被認(rèn)為是等效的。BCSH建議在2011年指南中使用X射線替代γ射線。AABB標(biāo)準(zhǔn)允許替代γ射線的照射方法[23]。

5.2 X射線代替γ輻射源的研究

在國(guó)內(nèi)，對(duì)于血液輻照器的研究已從γ輻射源向X射線轉(zhuǎn)型。之前關(guān)于血液輻照器的研究基本都是圍繞著γ輻射源，而近期對(duì)于血液輻照器的研究著重于以X射線作為放射源的機(jī)器研發(fā)和創(chuàng)新。郁朋等[24]提出了一種基于X射線的血液輻照儀，采用X射線作為放射源輻射劑量可控，輻射均勻性好、安全性好、降低了醫(yī)療成本；鄭海榮等[25]提出了關(guān)于“基于面陣列X光源的血液輻照器系統(tǒng)”的專利申請(qǐng)，該發(fā)明提供了一種基于面陣列X光源血液輻照器系統(tǒng)，所述的面陣列X光源相對(duì)設(shè)置在血袋的兩側(cè)，以提高血液制品的輻照均勻性，并提高輻照效率。代秋聲等[26]提出了一種單X射線源的血液輻照器，該輻照器利用單源照射降低了成本，同時(shí)利用腔體在轉(zhuǎn)盤旋轉(zhuǎn)中的位置移動(dòng)，實(shí)現(xiàn)了血袋上下表面被交替照射，保證了照射的均勻性。

在國(guó)外，一臺(tái)由Nordion制造的X射線血液輻照器于2003年獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)。該設(shè)備“基本等同于”γ輻射，并標(biāo)有CE標(biāo)志，已在歐洲和美國(guó)等國(guó)家使用，其中包括美國(guó)西雅圖、瑞典、意大利、法國(guó)和德國(guó)的普吉特海灣。

6 展望

隨著我國(guó)生活水平的不斷提高，人們對(duì)健康越來(lái)越重視，對(duì)醫(yī)療水平、醫(yī)療質(zhì)量的要求也越來(lái)越高，用血安全也逐步被人們所重視。在血液輻照器中，傳統(tǒng)的γ輻照源由于含有放射源，既增加了社會(huì)的風(fēng)險(xiǎn)性，在安全管理上也有非常嚴(yán)格的規(guī)定，而采用X射線代替γ放射源已經(jīng)成為一種趨勢(shì)。但是，X射線血液輻照器也存在著不足，如雙面的X光源能夠保證輻照的均勻性，但同時(shí)也增加了輻照成本，單面X光源型血液輻照器降低了輻照成本，但若設(shè)計(jì)考慮不周則容易導(dǎo)致X射線能量低、單源輻照不均勻的缺點(diǎn)，因此X射線血液輻照器尚需投入更多的研究。

目前，X射線照射的臨床經(jīng)驗(yàn)少于γ射線照射，越來(lái)越多的科研人員正在研究?jī)烧咴谘赫丈湫Ч系南嗨菩院筒町愋訹27]?；趯?duì)疾病機(jī)制的了解，以及細(xì)胞對(duì)電離輻射響應(yīng)的大量數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)X射線和γ射線在消除淋巴細(xì)胞的增殖潛力方面具有相等的效果。此外，血液輻照器作為對(duì)臨床血液的照射外還有著更為廣泛的用途:①可輻照用于移植的臟器，以減少排異性；②輻照小型動(dòng)物(如小鼠)，進(jìn)行醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)；③在腫瘤外科手術(shù)使用自體輸血法時(shí)，可用輻照儀摧毀腫瘤細(xì)胞；④血液輻照儀可用于惡性骨腫瘤的體外照射[28]。

希望越來(lái)越多的、更專業(yè)的及更新一代的血液輻照器投入使用，相信血液輻照器將為人類的醫(yī)療事業(yè)做出更大的貢獻(xiàn)。