鄧萍 蔣啟華 孫立力 周輝

摘 要 化學(xué)計(jì)算軟件是藥學(xué)研究的重要工具之一。對(duì)化學(xué)計(jì)算軟件引入藥學(xué)專業(yè)課程教學(xué)的必要性進(jìn)行探討，并以Gau-ssian和Gaussian View為例，對(duì)沙利度胺分子的立體異構(gòu)體、表觀靜電勢(shì)和分子軌道教學(xué)進(jìn)行展示。

關(guān)鍵詞 化學(xué)計(jì)算軟件；藥學(xué)專業(yè)課程；Gaussian；Gaussian View

中圖分類號(hào)：G642 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

文章編號(hào)：1671-489X（2018）14-0024-02

Application of Chemical Calculation Software in Undergraduate Course Teaching of Pharmacy//DENG Ping， JIANG Qihua， SUN Lili， ZHOU Hui

Abstract The chemical calculation software is an important tool for pharmaceutical research. In this paper， the necessity of introducing chemical computing software into the teaching of pharmacy courses is discussed， and the Gaussian and Gaussian View software is taken to show the three-dimensional structure， electrostatic potential and molecular orbital of thalidomide.

Key words chemical calculation software； pharmacy course； Gau-ssian； Gaussian View；

1 前言

作為理論化學(xué)重要的分支學(xué)科，量子化學(xué)應(yīng)用量子力學(xué)的基本原理、方法，研究分子結(jié)構(gòu)和性能、分子間相互作用等問(wèn)題。利用量子化學(xué)方法能很好地處理化學(xué)問(wèn)題，解釋化學(xué)現(xiàn)象。由于量子化學(xué)可以在分子和電子水平上進(jìn)行精細(xì)的理論研究，對(duì)深入認(rèn)識(shí)藥物分子立體結(jié)構(gòu)、分子軌道、靜電勢(shì)等特征，理解藥物與受體之間的識(shí)別與結(jié)合過(guò)程及作用方式等具有重要意義[1]。量子化學(xué)已經(jīng)成為藥學(xué)研究的重要手段之一。

化學(xué)計(jì)算軟件就是從量子力學(xué)基本方程（如薛定諤方程、狄拉克方程等）出發(fā)，通過(guò)計(jì)算原子、分子、聚合物表面等的電子結(jié)構(gòu)，預(yù)測(cè)它們的物理、化學(xué)性質(zhì)的一類科學(xué)計(jì)算程序，如Gaussian、GAMESS、ADF等。Gaussian和Gaussian View是由美國(guó)Gaussian公司開(kāi)發(fā)的化學(xué)計(jì)算軟件，被廣泛用于分子結(jié)構(gòu)、光譜性質(zhì)等模擬研究中，并被廣泛應(yīng)用于化學(xué)相關(guān)課程的教學(xué)中。本文探討在藥學(xué)專業(yè)課程中運(yùn)用化學(xué)計(jì)算軟件的必要性，并以Gaussian和Gau-ssian View為例，探討如何運(yùn)用化學(xué)計(jì)算軟件解決教學(xué)中的實(shí)際問(wèn)題，以期提高藥學(xué)專業(yè)課程的教學(xué)質(zhì)量。

2 化學(xué)計(jì)算軟件引入藥學(xué)專業(yè)課程教學(xué)的必要性

多數(shù)藥物通過(guò)與機(jī)體細(xì)胞上的相應(yīng)受體結(jié)合發(fā)揮藥效，藥物分子形狀、空間立體結(jié)構(gòu)、官能團(tuán)分布和化學(xué)反應(yīng)性等都必須與受體相適應(yīng)。藥物的結(jié)構(gòu)決定了療效。了解藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性間的關(guān)系，在分子和電子水平上研究藥物作用機(jī)理過(guò)程，對(duì)于理解藥物構(gòu)效關(guān)系，設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)新型藥物分子具有重要意義[2]。由于分子結(jié)構(gòu)和性質(zhì)等概念較為抽象，需要學(xué)生具有很強(qiáng)的立體空間想象能力和抽象思維能力，僅僅依靠傳統(tǒng)的教學(xué)手段難以獲得良好的教學(xué)效果?；瘜W(xué)計(jì)算軟件可對(duì)藥物分子的電子結(jié)構(gòu)進(jìn)行模擬，對(duì)微觀結(jié)構(gòu)進(jìn)行可視化展示，為藥學(xué)生深入認(rèn)識(shí)和理解藥物分子構(gòu)效關(guān)系夯實(shí)基礎(chǔ)。

3 化學(xué)計(jì)算軟件在藥學(xué)專業(yè)課程教學(xué)中的運(yùn)用

化學(xué)計(jì)算軟件在立體結(jié)構(gòu)教學(xué)中的運(yùn)用 “結(jié)構(gòu)決定性質(zhì)，性質(zhì)反映結(jié)構(gòu)”，這是藥學(xué)有機(jī)化學(xué)的核心思想，也是教學(xué)的重點(diǎn)和難點(diǎn)。教學(xué)過(guò)程中讓學(xué)生建立從結(jié)構(gòu)推測(cè)性質(zhì)的有機(jī)化學(xué)思維方式，使學(xué)生迅速、全面地掌握藥學(xué)有機(jī)化學(xué)學(xué)科的內(nèi)在特征[3]。手性制藥是醫(yī)藥行業(yè)的前沿領(lǐng)域。手性藥物異構(gòu)體之間可能存在顯著療效差異，往往呈現(xiàn)一個(gè)異構(gòu)體有效，而另一個(gè)異構(gòu)體沒(méi)有療效甚至產(chǎn)生毒副作用的情況。

如著名的“反應(yīng)停事件”，因?yàn)闆](méi)有充分認(rèn)識(shí)到手性異構(gòu)體療效差異，導(dǎo)致孕婦服用沒(méi)有經(jīng)過(guò)拆分的消旋體沙利度胺作為妊娠反應(yīng)抑制劑，造成出生胎兒肢體殘缺，呈現(xiàn)畸形的“海豹兒”。研究證實(shí)，沙利度胺R異構(gòu)體有鎮(zhèn)靜作用，S異構(gòu)體對(duì)胚胎有很強(qiáng)的致畸作用。這也是藥學(xué)教學(xué)中經(jīng)常使用到的教學(xué)案例。

藥學(xué)有機(jī)化學(xué)是比較抽象的學(xué)科，教學(xué)中采用分子平面結(jié)構(gòu)進(jìn)行教學(xué)，很難讓學(xué)生對(duì)沙利度胺藥物分子立體結(jié)構(gòu)有形象認(rèn)識(shí)。常用的球棍模型等教具僅能展示簡(jiǎn)單的分子空間結(jié)構(gòu)，對(duì)復(fù)雜的藥物分子空間結(jié)構(gòu)的展示相對(duì)很難。利用Gaussian和Gaussian View等可以逼真、清晰地展示化合物的立體結(jié)構(gòu)，突破常規(guī)PPT課件在二維平面上的限制，使課堂教學(xué)更加生動(dòng)、形象。

在展示反應(yīng)停教學(xué)案例過(guò)程中，可用Gaussian對(duì)沙利度胺異構(gòu)體分子進(jìn)行優(yōu)化后，利用Gaussian View展示。通過(guò)生動(dòng)形象的展示，讓學(xué)生對(duì)手性藥物的概念和藥物分子空間結(jié)構(gòu)有更深刻的認(rèn)識(shí)。

化學(xué)計(jì)算軟件在靜電勢(shì)教學(xué)中的運(yùn)用 在探討藥物分子與蛋白受體特異性結(jié)合，蛋白質(zhì)分子間相互作用等有關(guān)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)功能關(guān)系，以及分子動(dòng)力學(xué)模擬、蛋白質(zhì)折疊、分子設(shè)計(jì)等研究中，對(duì)分子靜電勢(shì)的認(rèn)識(shí)和了解是藥學(xué)生應(yīng)該掌握的重要內(nèi)容，但是傳統(tǒng)的教學(xué)手段無(wú)法展示分子靜電勢(shì)，學(xué)生對(duì)靜電勢(shì)的了解和認(rèn)識(shí)較模糊?；贕aussian

優(yōu)化獲得的結(jié)果，利用Gaussian View可以展示獲得的分子靜電勢(shì)圖。以沙利度胺分子為例，計(jì)算模擬得到圖1所示分子表觀靜電勢(shì)。Gaussian View還可以實(shí)現(xiàn)對(duì)其空間分布進(jìn)行360°全景旋轉(zhuǎn)展示，讓學(xué)生對(duì)靜電勢(shì)有深入認(rèn)識(shí)，能收到很好的教學(xué)效果。

化學(xué)計(jì)算軟件在分子軌道教學(xué)中的運(yùn)用 分子軌道理論于1932年由美國(guó)化學(xué)家Mulliken RS和德國(guó)化學(xué)家Hund F提出，是一種新的共價(jià)鍵理論。日本理論化學(xué)家福井謙一還提出前線軌道理論，他將分子周圍分布的電子云根據(jù)能量細(xì)分為不同能級(jí)的分子軌道，能量最高的分子占據(jù)軌道（HOMO）和能量最低的分子空軌道（LUMO）是決定一個(gè)體系發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的關(guān)鍵。分子軌道理論對(duì)于理解化學(xué)反應(yīng)機(jī)理，認(rèn)識(shí)紫外吸收光譜中電子躍遷等具有十分重要的意義，是藥學(xué)專業(yè)有機(jī)化學(xué)教學(xué)中最重要和基礎(chǔ)的內(nèi)容之一[4]。

但是分子軌道概念較為抽象，傳統(tǒng)教學(xué)方式難以讓學(xué)生認(rèn)識(shí)分子軌道的分布特征等，教學(xué)難度大。利用Gaussian

和Gaussian View等，可以很好地模擬和展示藥物分子的軌道分布特征，讓學(xué)生直觀認(rèn)識(shí)軌道中電子云的分布特征。以沙利度胺分子為例，計(jì)算模擬得到圖2所示分子軌道圖。

4 結(jié)語(yǔ)

本文以Gaussian和Gaussian View為例，對(duì)沙利度胺分子的立體異構(gòu)體、表觀靜電勢(shì)和分子軌道進(jìn)行模擬和教學(xué)展示。隨著計(jì)算機(jī)硬件技術(shù)的飛速發(fā)展，Gaussian、GAMESS、ADF和Multiwfn等化學(xué)計(jì)算軟件被越來(lái)越多地應(yīng)用于藥物分子相關(guān)性質(zhì)研究中。將化學(xué)計(jì)算軟件引入藥學(xué)本科生課程教學(xué)中，能有效解決教學(xué)問(wèn)題，將藥物分子立體結(jié)構(gòu)、表觀靜電勢(shì)和分子軌道等抽象理論形象化，提高學(xué)生學(xué)習(xí)的積極性，增強(qiáng)教學(xué)效果；同時(shí)，將藥學(xué)科研工具引入本科教學(xué)，將科研手段和成果應(yīng)用于本科教學(xué)，可以讓藥學(xué)生了解藥學(xué)研究的新手段，為雙創(chuàng)教育夯實(shí)基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)

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