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      PAK1基因在相關(guān)腫瘤中的作用研究進(jìn)展

      2018-01-31 15:37:40王藝萌高佳谷曉廣張春雷
      實(shí)用皮膚病學(xué)雜志 2018年4期
      關(guān)鍵詞:黑素瘤淋巴瘤磷酸化

      王藝萌,高佳,谷曉廣,張春雷

      p21活化激酶1(p21-activated kinases 1,PAK1)是絲氨酸/蘇氨酸蛋白質(zhì)磷酸化激酶家族的成員,是Rho家族小鳥苷三磷酸酶(guanosine triphosphatase,GTPase)細(xì)胞周期分裂控制蛋白42(cell division control protein 42,Cdc42)和 Ras相 關(guān) 的 C3肉毒素底物1(Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1,Rac1)的下游效應(yīng)分子[1]。PAKs家族成員均具有N端調(diào)節(jié)區(qū)域及C端高度保守的激酶結(jié)構(gòu)[2]。N端調(diào)節(jié)區(qū)域通常包括GTPase結(jié)合域及脯氨酸富集區(qū)域,根據(jù)GTP酶結(jié)合域有無(wú)自抑制區(qū)域,將PAKs分為2組,第Ⅰ組包括PAK1、PAK2及PAK3;第Ⅱ組包括PAK4、PAK5及PAK6[1]。PAKs家族被認(rèn)為在細(xì)胞增殖、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞轉(zhuǎn)化及腫瘤進(jìn)展方面等多種生物學(xué)過(guò)程中起重要作用[3-5]。研究表明,PAK1是一個(gè)潛在的癌基因,它與多種人類惡性腫瘤形成、發(fā)展及侵襲等密切相關(guān),包括乳腺癌,肺癌,淋巴瘤及黑素瘤等[1]。

      1 PAK1的結(jié)構(gòu)和功能

      1.1 PAK1的結(jié)構(gòu)

      PAK1基因位于人類染色體11q13.5-q14.1,包含23個(gè)外顯子,其中6個(gè)外顯子位于5′-UTR,17個(gè)外顯子編碼PAK1蛋白。該基因在人類有20個(gè)轉(zhuǎn)錄本,大小為308 bp~3.7 kb,12個(gè)轉(zhuǎn)錄本含有開放性讀碼框,編碼10個(gè)蛋白和2個(gè)小分子多肽;其余的8個(gè)轉(zhuǎn)錄本位于長(zhǎng)鏈非編碼RNA區(qū)域[2]。

      PAK1的N端是調(diào)節(jié)序列,包含1個(gè)p21結(jié)合區(qū)域(p21-binding domain,PBD),1個(gè)自抑制性區(qū)域(auto inhibitory domain,AID),1個(gè)功能尚不清楚的富含酸性氨基酸的結(jié)構(gòu)域[2,6]。作為小GTP酶下游效應(yīng)分子,Cdc42和Rac1與PAK1結(jié)合的最小結(jié)構(gòu)域是位于PBD內(nèi)部的 CRIB(CDC42 and Rac interactive binding)結(jié)構(gòu)域;AID結(jié)構(gòu)域可以調(diào)控激酶的活性[2]。此外,PAK1的C端是一個(gè)催化結(jié)構(gòu)域,含有1個(gè)可以與G蛋白β亞單位結(jié)合的區(qū)域,該區(qū)域與激酶區(qū)域之間還有一些脯氨酸富含區(qū),使PAK1能夠與其相互作用交換因子結(jié)合[7]。另外,PAK1結(jié)構(gòu)域中還包含3個(gè)核定位信號(hào)(nuclear localization signals,NLS)和多個(gè)磷酸化位點(diǎn),7個(gè)PAK1的自磷酸化位點(diǎn)分別是絲氨酸 21、57、144、149、199、204 及蘇氨酸 423[6]。

      1.2 PAK1的功能及相關(guān)信號(hào)通路

      PAK1主要在腦、脾和肌肉中表達(dá),具有調(diào)控細(xì)胞增殖和凋亡、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)及轉(zhuǎn)化等廣泛的生物學(xué)功能[8]。近來(lái),許多研究表明,PAK1是一個(gè)潛在的癌基因,該基因在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。已報(bào)道的通過(guò)PAK1導(dǎo)致腫瘤發(fā)生、發(fā)展的信號(hào)通路包括:①調(diào)控細(xì)胞凋亡通路:PAK1通過(guò)磷酸化Bcl-2相關(guān)死亡促進(jìn)因子(Bcl-2 related death promoter,BAD),削弱BAD與B細(xì)胞淋巴瘤2(B-cell lymphoma 2,Bcl2)的相互作用,使腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡抵抗[9];②調(diào)控細(xì)胞存活通路:PAK1通過(guò)使Ras/Raf/MeK/ErK通路的激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)活化,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖[10];③促進(jìn)血管再生:PAK1在腫瘤細(xì)胞中過(guò)表達(dá),促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)活化表達(dá),進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的增殖;④其他相關(guān)通路:PAK1通過(guò)下調(diào)相關(guān)microRNA的表達(dá),進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[4]。

      2 PAK1在皮膚惡性腫瘤中的研究

      2.1 PAK1與惡性黑素瘤

      惡性黑素瘤是一種來(lái)源于黑素細(xì)胞的高度惡性腫瘤,其致死率約占皮膚癌的80%[11]。2002年,文獻(xiàn)首次報(bào)道了在60%~66%的黑素瘤患者中,發(fā)現(xiàn)了體細(xì)胞中鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1(V-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1,BRAF)的錯(cuò)義突變,最常見的BRAF突變是位于第15個(gè)外顯子區(qū)域的第600個(gè)密碼子編碼的谷氨酸被纈氨酸取代[12]。近年來(lái),許多選擇性抑制BRAF基因的抗腫瘤藥物被研發(fā),然而,這類藥物對(duì)于BRAF野生型的黑素瘤幾乎無(wú)效[11]。

      Ong等[11]最新鑒定PAK1相關(guān)信號(hào)通路在黑素瘤發(fā)病機(jī)制中的作用時(shí)發(fā)現(xiàn),與正常皮膚組織相比,黑素瘤患者的PAK1蛋白表達(dá)水平升高,同時(shí),PAK1基因拷貝數(shù)的擴(kuò)增更傾向出現(xiàn)在BRAF野生型的黑素瘤中,推測(cè)PAK1可能是此種亞型黑素瘤的治療靶點(diǎn)。最近的一項(xiàng)全基因組分析研究也發(fā)現(xiàn),在所有BRAF/神經(jīng)母細(xì)胞瘤RAS病毒癌基因同源物(neuroblastoma RAS viral oncogene homolog,NRAS)野生型的肢端型黑素瘤患者中,PAK1基因均出現(xiàn)了拷貝數(shù)的擴(kuò)增[13]。既往多項(xiàng)研究顯示,絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號(hào)通路在黑素瘤的分子機(jī)制中具有重要作用。另外,也有研究表明,PAK1是MAPK通路的關(guān)鍵組成分子[14]。在其他腫瘤細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了PAK1依賴性MAPK信號(hào)通路的活化,并且抑制PAK1后的抗腫瘤效果在臨床中得到了驗(yàn)證[15]。綜合文獻(xiàn)所述,PAK1可能是通過(guò)活化MAPK信號(hào)通路在BRAF野生型黑素瘤的發(fā)病機(jī)制中起重要作用,未來(lái)可能成為該亞型黑素瘤的治療靶點(diǎn)。

      2.2 PAK1與鱗狀細(xì)胞癌及癌前病變

      日光性角化(actinic keratosis,AK)臨床表現(xiàn)為紅斑、斑片或丘疹,紅斑基礎(chǔ)上伴有黏著性鱗屑。近10年,AK的發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢(shì)[16]。AK被認(rèn)為是原位鱗狀細(xì)胞癌(squamous cell carcinoma,SCC)的癌前病變。一些研究表明,8%的AK可以進(jìn)展為侵襲性SCC,然而,目前尚缺乏作為早期篩查哪種類型AK會(huì)發(fā)展為SCC的特異性指標(biāo)[16]。Beesetti等[17]通過(guò)免疫組化的方法證明了PAK1在AK患者的皮損中高表達(dá),并且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀測(cè)到,與非暴露皮膚組織相比,經(jīng)中波紫外線(ultraviolet light midrange sunbeam spectrum,UVB)照射的無(wú)毛免疫缺陷的小鼠模型中,磷酸化的PAK1和PAK1的表達(dá)水平均升高。通過(guò)體內(nèi)體外研究發(fā)現(xiàn)UVB照射可以使PAK1活化,而被活化的PAK1由胞質(zhì)轉(zhuǎn)位到胞核,之后核內(nèi)的PAK1通過(guò)即刻早期基因結(jié)合到DNA修復(fù)蛋白激酶ATR(ataxia-telangiectasia and Rad3-related protein)的特異性啟動(dòng)子區(qū)域,作為ATR的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子發(fā)揮作用。

      Chow等[18]通過(guò)免疫組化的方法發(fā)現(xiàn)PAK1在SCC中高表達(dá),尤其是在低分化、侵襲性強(qiáng)的組織中,胞質(zhì)呈現(xiàn)彌漫的強(qiáng)陽(yáng)性。Park等[19]研究發(fā)現(xiàn)PAK1在頭頸部SCC患者中高表達(dá),并且PAK1與腫瘤細(xì)胞的侵襲有明顯相關(guān)性,結(jié)果表明PAK1過(guò)表達(dá)可能是頭頸部腫瘤侵襲及預(yù)后差的評(píng)估指標(biāo)。另外,Yang等[20]研究也發(fā)現(xiàn)與癌前病變相比,頭頸部SCC的患者PAK1蛋白表達(dá)水平明顯增高。結(jié)合既往文獻(xiàn)結(jié)果,PAK1在日光性角化和SCC的皮損中高表達(dá),并且PAK1可能與腫瘤的侵襲進(jìn)展明顯相關(guān),未來(lái)可能作為此類疾病發(fā)展和預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

      2.3 PAK1與乳房外Paget's病

      乳房外Paget's?。╡xtramammary Paget's disease,EMPD)臨床表現(xiàn)為浸潤(rùn)性紅色斑片或斑塊,其上伴有鱗屑,好發(fā)于腋窩、陰囊、肛周等區(qū)域。由于該疾病的皮損缺乏特征性,早期常誤診為炎癥或感染性疾病[21]。早期的診斷和治療對(duì)于該病的預(yù)后至關(guān)重要,延誤診斷時(shí)皮損范圍累及更廣,腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)真皮層或發(fā)生播散。

      Qian等[22]研究分析了35例EMPD患者的石蠟切片,結(jié)果表明PAK1上游調(diào)控分子Rac1,磷酸化PAK1以及磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositide 3 kinase,PI3K)與正常組織相比,均過(guò)表達(dá),并且侵襲性乳房外Paget's病與非侵襲性相比,p-PAK1染色更明顯。早期曾有研究提出PI3K可能與Rac1結(jié)合,促進(jìn)Rac1的活化,可以作為介導(dǎo)其活化的上游調(diào)控因子。該研究還通過(guò)Pearson相關(guān)分析證明了Rac1表達(dá)水平的增高導(dǎo)致了pPAK1表達(dá)水平的上調(diào)。此項(xiàng)研究初步提示了pPAK1在乳房外Paget's病中高表達(dá),有可能通過(guò)PI3K-Rac1-pPAK1信號(hào)通路在疾病的發(fā)生、發(fā)展中起到作用。迄今為止,PAK1在EMPD中的機(jī)制研究較少,依據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù),初步推測(cè)pPAK1可能作為評(píng)估EMPD侵襲程度的一個(gè)指標(biāo),而PAK1磷酸化水平的小分子抑制劑可能是未來(lái)治療EMPD的有效藥物。

      2.4 PAK1與Kaposi肉瘤

      Kaposi肉瘤(Kaposi's sarcoma,KS)是一種由混合細(xì)胞組成的多灶性血管腫瘤。KS皮損的組織病理特征是細(xì)胞增殖、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和新生血管形成[23]。KS相關(guān)皰疹病毒(Kaposi sarcoma-associated herpes virus,KSHV)是針對(duì)KS流行病學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)的一種病原體,KS的內(nèi)皮細(xì)胞感染此病毒被認(rèn)為其作用是促使腫瘤增生[24]。

      Guilluy等[24]研究發(fā)現(xiàn)PAK1的上游調(diào)控因子Rac1以及PAK1蛋白在KS和KSHV感染的內(nèi)皮細(xì)胞中高表達(dá)。通過(guò)此研究發(fā)現(xiàn),推測(cè)可能是KSHV K1蛋白使Rac1發(fā)生活化,Rac1作用于下游因子PAK1促進(jìn)其活化,進(jìn)而引起血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣黏蛋白和β-連環(huán)蛋白磷酸化,最終導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞連接功能缺失和受感染的血管內(nèi)皮細(xì)胞滲透性增加,與已報(bào)道的研究提出的人類KS皮損中血管滲透性增加的學(xué)說(shuō)相一致[25]。結(jié)合文獻(xiàn)推測(cè),PAK1蛋白及上下游相關(guān)調(diào)控因子的異常變化可能在Kaposi肉瘤發(fā)病機(jī)制中起到重要作用。

      3 PAK1在其他腫瘤中的研究

      3.1 PAK1在淋巴瘤中的研究

      過(guò)去的幾十年,淋巴瘤的診斷類型超過(guò)30種,并且持續(xù)有新的分類出現(xiàn)。這些分類對(duì)于理解此類疾病的臨床行為具有重要意義[26]。然而,由于這類疾病的分子和臨床的異質(zhì)性,分類分期不同的患者,對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療存在明顯差異,為臨床醫(yī)生帶來(lái)了巨大挑戰(zhàn)。因此,迫切需要新的診斷和治療方法被應(yīng)用于此類疾病。

      Walsh等[26]研究選擇3種PI3K小分子抑制劑作用于60種淋巴瘤細(xì)胞系,包括伯基特淋巴瘤(n=11)、生發(fā)中心B細(xì)胞源性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(n=19)、霍奇金淋巴瘤(n=3)以及T細(xì)胞淋巴瘤(n=3)等,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在高表達(dá)PAK1基因的細(xì)胞系中,對(duì)于PI3K抑制劑的敏感性明顯增加,進(jìn)一步使用PAK1與PI3K抑制劑共同處理細(xì)胞后,呈現(xiàn)顯著的協(xié)同作用。早期也有文獻(xiàn)報(bào)道,PI3K能夠直接活化PAK1,提出PAK1高表達(dá)可能是治療抵抗的潛在機(jī)制[27]。另外,Mao等[28]研究利用基因芯片的方法,發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞淋巴瘤包括蕈樣肉芽腫,NK/T細(xì)胞淋巴瘤中PAK1基因拷貝數(shù)增加,但是還沒(méi)有相關(guān)的功能研究被報(bào)道。依據(jù)既往文獻(xiàn)結(jié)果,初步推測(cè)PAK1可能是某些亞型淋巴瘤包括皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的治療靶點(diǎn)。

      3.2 PAK1在乳腺癌中的研究

      乳腺癌是全世界女性最常發(fā)生的腫瘤之一,近年來(lái),隨著生活方式的改變,其發(fā)病率逐年上升,并呈年輕化趨勢(shì)。目前,乳腺癌的有效治療在臨床中依舊是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。Mertins等[29]研究發(fā)現(xiàn),除受體酪氨酸蛋白激酶erbB-2 b亞型(receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 isoform b, ErbB2),一些磷酸化激酶包括CDK12、PAK1、PTK2及TLK2等在乳腺癌中均存在基因拷貝數(shù)的擴(kuò)增。ErbB2促使PAK1發(fā)生活化,進(jìn)而上調(diào)細(xì)胞周期蛋白1的表達(dá),促進(jìn)腫瘤的增生[29]。Zhan等[30]最新研究發(fā)現(xiàn)miR494在乳腺癌組織及細(xì)胞系中低表達(dá),PAK1是miR494的直接調(diào)控的靶基因,且PAK1的表達(dá)水平與miR494呈負(fù)相關(guān)。此研究進(jìn)一步驗(yàn)證了過(guò)表達(dá)乳腺癌細(xì)胞系中的PAK1,會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、克隆形成和侵襲。多項(xiàng)研究也顯示,PAK1蛋白在乳腺癌中高表達(dá),通過(guò)直接磷酸化BAD蛋白,進(jìn)一步阻止BAD-Bcl2凋亡復(fù)合物的形成,抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡[7,9]。結(jié)合文獻(xiàn),推測(cè)PAK1可能是治療乳腺癌的有效靶點(diǎn)。

      3.3 PAK1在結(jié)直腸癌中的研究

      結(jié)直腸癌在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率逐漸上升,使其成為第三種最常見的癌癥[32]。目前,結(jié)直腸癌的治療仍以手術(shù)為主,輔以放化療,但療效一般,且對(duì)于有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者,尚缺乏有效的治療措施。另外,結(jié)直腸癌的生物學(xué)行為復(fù)雜,也容易對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥,故而,尋找特異性的分子標(biāo)志物,研發(fā)新的靶向藥物,對(duì)患者的治療具有重要意義。

      一些研究顯示PAK1在結(jié)直腸癌的組織中高表達(dá),尤其是在腫瘤進(jìn)展期及淋巴結(jié)受累時(shí)更明顯[33]。Huynh等[34]研究也發(fā)現(xiàn)PAK1的表達(dá)水平與結(jié)直腸癌疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān),而且降低PAK1在人結(jié)腸癌細(xì)胞系中的表達(dá)后,可以抑制其下游分子細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶和蛋白激酶B的活化,進(jìn)而抑制細(xì)胞的增殖、侵襲、存活和VEGF的產(chǎn)生,推測(cè)PAK1可能是治療結(jié)直腸癌的有效靶點(diǎn)。另外,Zhu等[35]研究利用免疫組化的方法,對(duì)比結(jié)腸癌與癌旁組織PAK1的表達(dá)水平,結(jié)果顯示70%(n=30)的樣本在腫瘤組織中高表達(dá),且其高表達(dá)水平與β-連環(huán)蛋白的大量積累密切相關(guān),同時(shí),體外下調(diào)PAK1表達(dá)后,也會(huì)進(jìn)一步降低總β-連環(huán)蛋白的表達(dá)水平,最終使細(xì)胞增殖受抑制。結(jié)合既往研究,推測(cè)PAK1不僅是治療結(jié)直腸癌的重要靶點(diǎn),也是疾病進(jìn)展的關(guān)鍵指標(biāo)。

      4 小結(jié)與展望

      綜上所述,目前,大量研究證明PAK1在惡性黑素瘤、鱗狀細(xì)胞癌及乳腺癌等多種腫瘤中異常表達(dá),可能與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。盡管,PAK1在相關(guān)惡性腫瘤中的確切機(jī)制尚不明確,各種研究表明,PAK1可能是監(jiān)測(cè)腫瘤進(jìn)展的有效指標(biāo),是抗腫瘤藥物研發(fā)的新靶點(diǎn)。期待更多PAK1的深入研究,并為多種腫瘤尤其是皮膚惡性腫瘤的治療、癌前病變進(jìn)展的判斷提供新的選擇。

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