節(jié)食保護(hù)DNA？

唐唐

限制卡路里攝入是否真能延長壽命？這是一個長久以來的科學(xué)爭議。其實(shí)，很早之前就有學(xué)者認(rèn)為，女性平均壽命之所以高于男性，可能與其少食有很大關(guān)系?？茖W(xué)網(wǎng)站上一則關(guān)于“5日節(jié)食有助于對抗疾病和延緩衰老”的新聞吸人眼球，讓“節(jié)食能延長壽命”的觀點(diǎn)再次活躍于公眾視線。這則新聞的源頭來自《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上的一項(xiàng)研究，研究者們發(fā)現(xiàn)，一個月內(nèi)連續(xù)5天限制卡路里的攝入量能帶來以下好處：減少體重和總體脂、降低血壓等，這有助于預(yù)防或治療衰老相關(guān)的疾病，也支持了“少吃有助于健康”的觀點(diǎn)。

延長3倍壽命

最為知名的間歇性禁食方法為5：2，在一周中正常進(jìn)食5天，在剩下的2天里，將卡路里限制在500～600。另一種較為知名的方法是在一個月的大部分時間里，盡可能多地攝入自己想要的食物，然后連續(xù)5天每天將卡路里的攝入限制在700～1 100。節(jié)食期每日堅持同樣的食物，包括炸土豆條、能量棒以及湯，這些食物存在鮮明的特點(diǎn)——不飽和脂肪含量高，碳水化合物和蛋白質(zhì)含量低，兩者結(jié)合可以刺激身體自行修復(fù)和燃燒儲存的脂肪。采用這種飲食的嚙齒類老鼠壽命更長，并且表現(xiàn)出其他積極的效應(yīng)，如降低血糖和減少腫瘤。

最初，通過修改基因，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建出患有類似于人類老齡化疾病的小鼠。這類患病小鼠的DNA修復(fù)系統(tǒng)存在故障。對于人類而言，這一缺陷會導(dǎo)致早衰癥，患病兒童通常只能存活12歲。伴隨著衰老，他們的父母通常會滿足他們的需求，包括飲食。

然而，當(dāng)以食物為變量時，研究人員卻發(fā)現(xiàn)：患病小鼠正常飲食時，它們只能夠存活4～6個月；當(dāng)患病小鼠每頓都減少30%的食量后，它們能夠存活超1年時間。以限制食量的患病小鼠為研究模型發(fā)現(xiàn)，它們的神經(jīng)系統(tǒng)、視網(wǎng)膜、運(yùn)動機(jī)能快速退化過程會停止，肝臟、腎臟、骨骼、免疫系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)都能夠維持更為健康的狀態(tài)。

意想不到的作用

衰老應(yīng)歸咎于嵌入我們基因組并逐漸導(dǎo)致其分崩離析的幾位不速之客？年老體衰是因?yàn)榭蛇w移的小基因序列在細(xì)胞核中越發(fā)頻繁地亂竄，最終擾亂了我們DNA攜帶的信息？科學(xué)家早就提出過不同的假說，試圖解釋歲月如何侵蝕我們的細(xì)胞。例如位于染色體末端的DNA重復(fù)序列“端?！钡目s短，氧化分子破壞細(xì)胞組分的氧化應(yīng)激作用，還有能改變基因表達(dá)的甲基化。在這幅色彩斑斕的拼圖中，美國布朗大學(xué)的研究人員則添上了一個新的佐證：反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子。什么是反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子？每個人的基因組都擁有數(shù)千甚至數(shù)十萬的反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子，它們是在演化過程中合并自病毒基因組的基因序列，結(jié)構(gòu)和長度相當(dāng)多樣，有的甚至多達(dá)9 000個堿基對，比已知最大的基因還要多。

通常情況下，這些反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子并不招搖。事實(shí)上它們位于DNA的致密部分（組蛋白包覆率較高），也就是所謂的異染色質(zhì)里：在清楚了解該部分在整個基因組中的組織和調(diào)控作用之前，研究人員曾長期誤以為隱身其間的非編碼DNA毫無用處，把它們稱作“垃圾DNA”。但是隨著時間的推移，這團(tuán)致密的DNA會逐漸散開，從而喚醒沉睡的序列。被激活的反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子就此開始“復(fù)制-粘貼”操作：它們基因序列的表達(dá)會先轉(zhuǎn)錄出一條信使RNA，再經(jīng)后者逆轉(zhuǎn)錄，組建一個和原始反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子相似的雙鏈DNA。雙鏈DNA最終會粘貼進(jìn)基因組的在靶序列上，例如位于某個基因的中央。這可能導(dǎo)致基因突變甚至徹底擾亂基因組的運(yùn)作。

反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子插入細(xì)胞DNA的現(xiàn)象，會是衰老的真正根源嗎？為了驗(yàn)證這一假說，研究人員借助轉(zhuǎn)基因果蠅展開實(shí)驗(yàn)，這些果蠅體內(nèi)維持異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)的編碼基因過度表達(dá)，阻止了壓縮的DNA隨著時間的流逝而舒展。研究人員發(fā)現(xiàn)，這些動物的細(xì)胞核里源自反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的RNA數(shù)量非常稀少，它們的預(yù)期壽命從大約40天提升到了60天！研究人員另外使用了一種叫拉米夫定的藥品，能阻止反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的RNA轉(zhuǎn)錄成DNA后干擾基因組。結(jié)果再一次證實(shí)，果蠅的壽命得到了大大延長。

抗擊衰老的進(jìn)程

1956年美國生物學(xué)家丹漢·哈曼在解釋衰老時強(qiáng)調(diào)氧化應(yīng)激的作用。

1967年蘇聯(lián)科學(xué)家別爾德舍夫?qū)⑺ダ吓cDNA的甲基化現(xiàn)象掛鉤。

1971年蘇聯(lián)科學(xué)家奧羅弗尼科夫指出衰老和端?？s短之間存在關(guān)聯(lián)。

2016年美國科學(xué)家斯蒂芬·希爾芬迪提出了反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子假說。

盡管已經(jīng)有多項(xiàng)研究在異染色質(zhì)的解聚和細(xì)胞衰老之間建立起了關(guān)聯(lián)，但這些著眼于反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的新研究走得更遠(yuǎn)。許多團(tuán)隊(duì)力圖破解與衰老相關(guān)的機(jī)制，以尋求通過干預(yù)來延年益壽，尤其是提升生命質(zhì)量的可能。這些關(guān)于反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的新研究很獨(dú)到，并且順應(yīng)這一潮流。

端粒、氧化應(yīng)激、甲基化、反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子……哪一個才是衰老最根本的物理誘因？如何知曉這些機(jī)制各自的權(quán)重？抑或所有這些現(xiàn)象是一個整體……可能端粒、異染色質(zhì)和氧化應(yīng)激之間的關(guān)聯(lián)，比我們所認(rèn)為的更為微妙。科學(xué)家相信，10至15年后，這將不再涉及一個個獨(dú)立的研究課題，而是一個整合的系統(tǒng)。

餐餐吃半飽

不管怎樣，限制卡路里攝入和反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子遷移程度下降之間的初步關(guān)聯(lián)已在果蠅身上得到證實(shí)。若能反過來證實(shí)高脂高糖的飲食會加速這一現(xiàn)象將會更有意思了！但是，即使這些數(shù)據(jù)真實(shí)可靠，也無法想象人在一生中為了能延長數(shù)年壽命而餐餐只吃個半飽……不過法國里昂的研究團(tuán)隊(duì)還是從中發(fā)現(xiàn)了新的契機(jī)：能折疊異染色質(zhì)從而抑制反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子遷移的藥品在將來可能很有前景。

美國研究人員同樣展示了飲食對反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的影響。他們觀察到，如果將果蠅每天攝入的卡路里減半，它們的反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子在基因組內(nèi)串門的現(xiàn)象要比那些正常喂養(yǎng)的果蠅更遲一些發(fā)生。這或許能讓人更好地理解為何限制卡路里攝入能延長很多物種的壽命，有望為抗衰老指明新的途徑。

但需要確定，這些動物延長的壽命是否處于足夠健康的狀態(tài)，否則這樣的長壽就沒有意義。尤其需要進(jìn)一步驗(yàn)證眼下的假說，現(xiàn)在當(dāng)務(wù)之急是觀察反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子遷移程度和衰老這兩種現(xiàn)象之間的關(guān)聯(lián)。目前沒有任何證據(jù)表明它們之間有因果關(guān)系，也沒有哪個機(jī)制能證實(shí)這一因果性。既說不清衰老是如何導(dǎo)致異染色質(zhì)解聚的，也不明白為何會發(fā)生，長壽的秘密至今尚未破解。endprint