釔-90微球的劑量計(jì)算
——釔-90微球放射栓塞系列回顧（四）

賈中芝， 謝雙雙， 鄭麗麗， 王斯妮， 王維平

釔-90（90Y）微球放射性劑量直接影響到患者的療效，劑量不足，就達(dá)不到治療效果，反之會(huì)增加不良反應(yīng)和并發(fā)癥發(fā)生率［1］。在放射性劑量計(jì)算過(guò)程中，需要綜合考慮諸多因素。首先，微球產(chǎn)品的類型，因?yàn)橥换颊呤褂?種不同90Y微球產(chǎn)品時(shí)的劑量計(jì)算方法有所不同；其次，90Y微球的治療劑量還受到多種因素的影響，包括肺分流百分?jǐn)?shù)（lung shunt fraction，LSF）、腫瘤負(fù)荷、靶肝體積、體表面積和肺臟受到的輻射劑量等［2-5］。因此，每例患者所需的90Y微球劑量應(yīng)個(gè)體化衡量，根據(jù)具體情況進(jìn)行計(jì)算。為了幫助大家理解并進(jìn)行劑量的實(shí)際計(jì)算，本文將對(duì)90Y微球劑量的計(jì)算方法和影響因素進(jìn)行詳細(xì)介紹。

1 90Y微球劑量的計(jì)算方法

目前市場(chǎng)上2種90Y微球產(chǎn)品的計(jì)算方法是建立在各自灌注后在肝臟的分布狀態(tài)而設(shè)計(jì)的。計(jì)算玻璃微球（TheraSpheres）的劑量是假設(shè)微球能夠均勻分布于整個(gè)肝臟，然后以每公斤肝臟重量給予150 Gy（150 Gy/kg）算出總的治療劑量；而計(jì)算樹(shù)脂微球（SIR-Spheres）的劑量則假設(shè)微球非均勻分布于整個(gè)肝臟，這種非均勻分布的程度取決于正常肝臟被腫瘤組織取代的程度，可以通過(guò)2種方法進(jìn)行計(jì)算，即體表面積法和經(jīng)驗(yàn)法。

在介紹90Y微球劑量計(jì)算之前，有必要簡(jiǎn)單復(fù)習(xí)相關(guān)定義及單位。放射性活度（activity）用A表示，是指處于某一特定能態(tài)的放射性核素在單位時(shí)間內(nèi)的衰變數(shù)，其國(guó)際單位為貝克勒（Bq），常用單位為居里（Ci），1 Ci＝3.7×1010Bq，由于 Bq 是個(gè)相當(dāng)微小的單位，因此常用吉貝克勒（GBq）來(lái)表示，1 GBq＝1×109Bq，1 Ci＝37 GBq； 輻射劑量（radiation dose）通常簡(jiǎn)稱為劑量（dose），用 D表示，是指組織細(xì)胞接受的輻射劑量，其國(guó)際單位為戈瑞（Gy）；處方劑量（prescribed dose）是指醫(yī)囑劑量，即計(jì)劃要注射到肝臟的放射性活度。靶肝體積（target liver volume，TLV）是指計(jì)劃進(jìn)行90Y微球放射栓塞治療時(shí)預(yù)計(jì)所涉及的肝臟體積。體表面積（body surface area，BSA），即人體表面積，單位為平方米，計(jì)算公式為：BSA＝0.20 247×0.725 h×0.425 w（h 為身高，單位為米；w為體重，單位為千克）。

1.1 TheraSpheres（玻璃微球）的劑量計(jì)算方法

TheraSpheres（玻璃微球）的劑量是按單位肝臟的重量進(jìn)行計(jì)算的，即每公斤150 Gy。實(shí)際使用劑量（actual dose）需要按照接受治療肝葉或肝段的實(shí)際大小進(jìn)行調(diào)整，即按靶肝體積進(jìn)行計(jì)算，計(jì)算公式為：A（glass）＝（D×M）/（50 Gy×kg×GBq-1）。A（glass）為靶肝接受玻璃微球治療的90Y放射性活度，單位為GBq；D為假設(shè)靶肝的劑量，單位為Gy；M為靶肝質(zhì)量，單位為kg，靶肝質(zhì)量＝靶肝體積×密度（1.03mg/cm3）。靶肝體積可以通過(guò)計(jì)算機(jī)軟件計(jì)算獲得（下文將進(jìn)行詳細(xì)介紹）。TheraSpheres的制造商推薦放射性玻璃微球的靶肝輻射劑量為80～150 Gy，其中，有嚴(yán)重肝硬化患者需要適當(dāng)降低劑量（80～100 Gy），而無(wú)肝硬化患者可以使用較高的劑量（100～150 Gy）。最終使用的靶肝輻射劑量應(yīng)由手術(shù)醫(yī)師根據(jù)患者的獲益風(fēng)險(xiǎn)比進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。

為了方便計(jì)算，玻璃微球的廠商開(kāi)發(fā)了計(jì)算放射性活度的軟件。此軟件已經(jīng)得到美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，用戶可以通過(guò)購(gòu)買獲得使用權(quán)。該軟件使用方便，只需輸入相關(guān)的數(shù)值（假設(shè)靶肝的劑量、靶肝體積、LSF、劑量瓶中微球殘留百分比、既往肺臟受到的輻射劑量）即可獲取所需的個(gè)體化放射性活度（圖1）。此軟件還考慮到了肺臟單次最大輻射劑量（30 Gy）或多次累積輻射劑量（50 Gy），為用戶提供參考性安全劑量。

圖1 玻璃微球放射性活動(dòng)度的計(jì)算界面

1.2 SIR-Spheres（樹(shù)脂微球）的劑量計(jì)算方法

SIR-Spheres，劑量計(jì)算方法有2種，即體表面積法和經(jīng)驗(yàn)法。目前文獻(xiàn)報(bào)道大多采用體表面積法，而最新的指南也只推薦使用體表面積法［6］。

體表面積法是同時(shí)考慮到體表面積和腫瘤負(fù)荷2個(gè)主要因素來(lái)計(jì)算樹(shù)脂微球的劑量。其計(jì)算方法為：A（resin）＝（BSA*0.2）+（TI/100）。 A 為靶肝接受樹(shù)脂微球治療中90Y的放射性活度，單位為GBq，BSA為體表面積，TI為腫瘤所占肝臟體積的百分?jǐn)?shù)（TI＝（TV×100）/（TV+LV），TV（tumor volume）為腫瘤體積，LV（liver volume）為肝臟體積。為了方便計(jì)算，樹(shù)脂微球的廠商開(kāi)發(fā)了計(jì)算放射性活度的軟件（圖2），用戶只要輸入相關(guān)參數(shù)（身高、體重、肝臟體積、靶腫瘤體積、LSF及肺質(zhì)量），軟件就可以自動(dòng)計(jì)算出所需SIR-Spheres的放射性活度。同樣，此軟件也考慮到了肺臟單次或多次累積輻射劑量，為用戶提供參考性安全劑量。

圖2 SIR-Spheres采用體表面積法計(jì)算放射性活度的軟件界面

SIR-Spheres的經(jīng)驗(yàn)法劑量計(jì)算是先將患者的腫瘤負(fù)荷分為＜25%，25%～50%和＞50%3個(gè)組，然后每組的劑量分別為2.0GBq，2.5 GBq和3.0 GBq（表 1）。

表1 經(jīng)驗(yàn)法根據(jù)腫瘤負(fù)荷計(jì)算SIR-Spheres的放射性活度

上述2種SIR-Spheres的劑量計(jì)算方法各有特點(diǎn)，體表面積法較為繁瑣，但獲得的放射性活度較為精確。經(jīng)驗(yàn)法簡(jiǎn)單方便，根據(jù)腫瘤的負(fù)荷可以立即計(jì)算出所需的劑量，但不夠精確。

2 90Y微球劑量計(jì)算的影響因素

上述是2種微球產(chǎn)品劑量的基本計(jì)算方法，實(shí)際應(yīng)用時(shí)還需要考慮多個(gè)影響因素，并需要對(duì)治療劑量進(jìn)行調(diào)整。最重要的影響因素包括：LSF、腫瘤負(fù)荷、靶肝體積、體表面積，以及肺臟的輻射劑量。另外，即便是同一種因素，在使用不同的微球時(shí)，其計(jì)算方法和要求也有所不同，如使用SIR-Spheres時(shí)不需要考慮靶肝體積，使用玻璃微球時(shí)不需要計(jì)算體表面積和腫瘤負(fù)荷。此外，不同產(chǎn)品的LSF上限也是不同的（表2）。

表2 2種微球使用劑量的影響因素

2.1 LSF

LSF是指從肝動(dòng)脈注入的90Y微球經(jīng)肝內(nèi)存在的動(dòng)靜脈短路進(jìn)入肺循環(huán)的相對(duì)值。由于90Y微球栓塞肺動(dòng)脈可以造成放射性肺損傷，故在進(jìn)行90Y微球灌注之前需要測(cè)定LSF，以減少放射性肺損傷的發(fā)生。玻璃微球的使用說(shuō)明規(guī)定，LSF＞10%即為禁忌，而樹(shù)脂微球的廠家允許LSF＜20%的患者使用，但需要根據(jù)分流情況對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整（表3），即存在10%～15%分流時(shí)需要降低20%，15%～20%分流時(shí)只允許給予60%劑量。

表3 根據(jù)LSF調(diào)整SIR-Spheres的使用劑量

LSF可以利用99mTc大顆粒白蛋白（99mTc-MAA）核素顯像來(lái)進(jìn)行模擬計(jì)算，其基本原理已經(jīng)在本系列的第2部分做了介紹。由于99mTc-MAA需要直接注入肝動(dòng)脈才能反映從肝內(nèi)短路進(jìn)入肺臟的真實(shí)情況，所以這是創(chuàng)傷性的檢查。這一檢查通常是在選擇性肝動(dòng)脈造影和預(yù)防性栓塞結(jié)束后，直接經(jīng)導(dǎo)管向計(jì)劃進(jìn)行90Y微球注射的肝動(dòng)脈內(nèi)注射99mTc-MAA，常用的放射性強(qiáng)度為4～5mCi。隨后將患者轉(zhuǎn)送到核醫(yī)學(xué)科進(jìn)行胸部和腹部聯(lián)合閃爍掃描，并對(duì)99mTc-MAA在肺部和肝臟的分布按下列公式進(jìn)行計(jì)算：LSF＝肺總量/（肺+肝）總量2（圖 3）。 在成像過(guò)程中，為了減少誤差，應(yīng)進(jìn)行前位和后位兩個(gè)體位的掃描，然后取平均值。另外，在觀察掃描圖像時(shí)，需注意胃腸道有無(wú)99mTc-MAA分布，以確定在血管造影時(shí)未能發(fā)現(xiàn)的胃腸道分流。在進(jìn)行LSF測(cè)定時(shí)還需要注意以下兩個(gè)因素會(huì)直接影響到LSF結(jié)果。首先，注射99mTc-MAA時(shí)的導(dǎo)管頭端的位置與實(shí)際灌注放射性微球時(shí)的位置要高度一致，否則獲得的LSF值可能不準(zhǔn)確。其次，注射99mTc-MAA后應(yīng)盡快進(jìn)行γ閃爍掃描，因?yàn)殡S著時(shí)間的延長(zhǎng)，99mTc-MAA會(huì)裂解成更小的顆粒，這些小顆粒通過(guò)正常的肝毛細(xì)血管床后可進(jìn)入肺臟，使得LSF值假性升高［2］。

2.2 腫瘤負(fù)荷（tumor burden，TB）

腫瘤負(fù)荷是指腫瘤體積（tumor volume，TV）占整個(gè)肝臟體積（liver volume，LV）的百分比，計(jì)算公式為：TB＝TV/LV，體積單位可以使用ml或cm3（1 ml＝1 cm3）。 腫瘤負(fù)荷是進(jìn)行SIR-Spheres劑量計(jì)算時(shí)的一個(gè)重要影響因素（見(jiàn)表1）。腫瘤負(fù)荷可以通過(guò)以下兩種途徑獲得：①經(jīng)驗(yàn)評(píng)估法；②計(jì)算機(jī)計(jì)算法。經(jīng)驗(yàn)評(píng)估法是指臨床醫(yī)生根據(jù)肝臟的CT或MRI圖像，大概估計(jì)腫瘤與肝臟體積的比值，此方法簡(jiǎn)單快捷，但主觀性強(qiáng)，準(zhǔn)確性差。計(jì)算機(jī)計(jì)算法是指根據(jù)計(jì)算機(jī)軟件分別定量分析肝臟和腫瘤的體積，從而計(jì)算獲得腫瘤負(fù)荷（具體計(jì)算方法需參照不同廠家提供的軟件使用說(shuō)明）。此方法需要配置專用的計(jì)算機(jī)軟件。

2.3 TLV

TLV的計(jì)算方法有：①根據(jù)Couinaud肝臟分段法，通過(guò)常規(guī)CT掃描圖像，使用計(jì)算機(jī)軟件計(jì)算（具體計(jì)算方法需參照不同廠家提供的軟件使用說(shuō)明）。值得注意的是，該計(jì)算方法是根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)脈解剖獲得的，即單個(gè)的肝左、右動(dòng)脈解剖結(jié)構(gòu)。如果CT血管造影發(fā)現(xiàn)有肝動(dòng)脈變異（如存在副肝右動(dòng)脈），則必須根據(jù)常規(guī)選擇性動(dòng)脈造影來(lái)校正CT血管造影上的計(jì)算誤差，以確保精確計(jì)算TLV；②通過(guò)選擇性動(dòng)脈插管法，進(jìn)行增強(qiáng)C臂CT掃描。根據(jù)選擇性動(dòng)脈造影所顯示的動(dòng)脈供血區(qū)，之后算出該供血區(qū)的大小，即TLV。

圖3 ①和②為同一患者，經(jīng)肝右動(dòng)脈注入99m Tc-MAA后行γ閃爍掃描，①為前位，②為后位。圖像顯示肝臟右葉呈高密度分布區(qū)，兩肺輪廓清晰，為部分99m Tc-MAA通過(guò)動(dòng)靜脈短路進(jìn)入肺循環(huán)

2.4 BSA

在計(jì)算SIR-Spheres劑量時(shí)需要考慮到患者的BSA。其定義、計(jì)算方法以及對(duì)SIR-Spheres劑量的影響已在本文相關(guān)部分做了介紹。

2.5 肺臟的輻射劑量

測(cè)定LSF的目的是為了限制肺臟所能承受的安全輻射劑量，即首次不超過(guò)30 Gy，累積不超過(guò)50 Gy［7］。對(duì)于肺功能受損的患者，如存在慢性阻塞性肺疾病或有肺切除病史，累積劑量極其重要，否則可能出現(xiàn)呼吸功能衰竭。盡管個(gè)體化評(píng)估可以適當(dāng)提高使用劑量，但為了安全起見(jiàn)，通常將單次治療15 Gy或累積治療30 Gy作為肺可耐受的輻射劑量上限［2］。

計(jì)算玻璃微球?qū)Ψ闻K的輻射劑量采用以下公式：D（Gy）＝50×靶肝的預(yù)期放射性活度×（1-體外殘留百分比）×LSF。例如，患者靶肝的預(yù)期放射性活度為 2.47 GBq，LSF為 5%，則肺臟輻射劑量 D（Gy）＝50×2.47×（1-0.02）×0.05＝6.1 Gy。 SIR-Spheres的肺臟輻射劑量計(jì)算公式為：A （GBq）＝處方劑量×LSF；但GBq需要根據(jù)肺的質(zhì)量（M）和相關(guān)系數(shù)轉(zhuǎn)換為 Gy，其轉(zhuǎn)換指數(shù)為 46 970/M（肺），M（肺）為肺的質(zhì)量，以克（g）為單位；所以肺臟輻射劑量的實(shí)用計(jì)算公式為：D（Gy）＝49 670/M（肺）×A（GBq）。 例如，患者的處方劑量為1.37 GBq，LSF為20%，肺的質(zhì)量為1 000 g，則肺臟輻射劑量D（Gy）＝49 670/1 000×1.37 GBq×20/100＝13.61 Gy。

3 實(shí)例計(jì)算

3.1 TheraSpheres

患者接受TheraSpheres的標(biāo)準(zhǔn)劑量可按A（glass）＝（D×M）/（50 Gy×kg×GBq-1）進(jìn)行計(jì)算。 但實(shí)際靶肝接受的玻璃微球輻射劑量需要減掉部分因動(dòng)靜脈短路分流至肺臟的劑量，以及一部分殘留在體外（如容器和導(dǎo)管）的劑量。所以，靶肝輻射劑量，可以按以下計(jì)算方法獲得：D（Gy）＝［A（GBq）×50×（1-LSF-R）］/M（kg） 或 D（Gy）＝50×［輸注前測(cè)量的放射性活度（GBq）×（1-LSF）×（1-R）］/M （kg），其中，D是靶肝實(shí)際接受的輻射劑量，R（Residual）是殘留在體外的玻璃微球的百分比（劑量瓶為主要的殘留部分，導(dǎo)管和其他容器或污染通常情況下可以不計(jì)），M是靶肝質(zhì)量，單位為千克（kg）。例如，使用玻璃微球治療1例肝臟惡性腫瘤患者，靶肝質(zhì)量＝TLV×1.03 mg/ml，該患者的 TLV 為 1 000 ml，則靶肝質(zhì)量為1.03 kg；預(yù)期輻射劑量為120 Gy，LSF為5%，劑量瓶中微球殘留百分比為2%；患者接受的標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量 A＝（D×M）/50＝（120×1.03）/50＝2.47 GBq；由于存在5%肝-肺分流及2%容器殘留微球，靶肝的輻射劑量為：D（Gy）＝［50×2.47×（1-0.05）×（1-0.02）］/1.03＝112 Gy。由此可以看出，由于肺分流和體外殘留的原因，靶肝實(shí)際上獲得的輻射劑量均小于預(yù)期輻射劑量。

3.2 SIR-Spheres

BSA法：一患者的腫瘤體積為300 ml，LSF為5%，肝臟體積為1000m l，其體重、身高和BSA分為91 kg、1.83m和2.13m2。按上述數(shù)據(jù)代入公式計(jì)算結(jié)果為：A（GBq）＝（2.13-0.2）+（300/1 000）＝2.23GBq。因LSF為5%，該患者無(wú)需減少SIR-Spheres的放射性活度，所以實(shí)際所需放射性活度仍為2.23 GBq；如果該患者的LSF為17%，則需減量40%，實(shí)際所需放射性活度為 2.23 GB×（1～40%）＝1.338 GBq。需要注意的是，此方法計(jì)算出的SIR-Spheres放射性活度是以全肝治療為前提的，如果計(jì)劃進(jìn)行單個(gè)肝葉注射時(shí)，應(yīng)根據(jù)靶肝葉所占全肝比例進(jìn)行校正。例如，肝右葉為靶肝葉，代表70%的全肝體積，實(shí)際需要的SIR-Spheres放射性活度為計(jì)算所得的70%。

經(jīng)驗(yàn)法：患者的腫瘤負(fù)荷為25%～50%，LSF為5%，根據(jù)表1該患者所需SIR-Spheres的放射性活度為2.5 GBq，然后根據(jù)LSF對(duì)SIR-Spheres放射性活度的影響進(jìn)行計(jì)算（表3），該患者無(wú)需減少劑量，則該患者實(shí)際所需放射性活度為2.5 GBq；如果患者的腫瘤負(fù)荷為＞50%，LSF為17%，按照表1計(jì)算該患者所需SIR-Spheres的放射性活度為3.0 GBq，然后根據(jù)LSF對(duì)SIR-Spheres的放射性活度的影響（表3），該患者需減量40%，則該患者實(shí)際所需劑量為1.8 GBq。

90Y微球放射性活度的計(jì)算是放射栓塞治療的關(guān)鍵一環(huán)，并受微球產(chǎn)品類型的不同以及各種因素的影響，臨床醫(yī)師應(yīng)充分理解并可借助現(xiàn)成的計(jì)算機(jī)軟件進(jìn)行計(jì)算。同時(shí)，根據(jù)患者的個(gè)體差異，實(shí)際劑量在確保安全的情況下可以靈活調(diào)整，使患者最大程度地受益于90Y微球放射栓塞治療。

［1］ Camacho JC，Moncayo V，Kokabi N，et al.90Y radioembolization：multimodality imaging pattern approach with angiographic correlation for optimized target therapy delivery［J］.Radiographics，2015， 35：1602-1618.

［2］ Salem R， Thurston KG.Radioembolization with 90 yttrium microspheres：a state-of-the-art brachytherapy treatment for primary and secondary livermalignancies.Part 1：Technical and methodologic considerations［J］.J Vasc Interv Radiol， 2006，17：1251-1278.

［3］ Salem R， Thurston KG.Radioembolization with 90 yttrium microspheres： a state-of-the-art brachytherapy treatment for primary and secondary livermalignancies.Part 2：Special topics［J］.JVasc Interv Radiol， 2006， 17： 1425-1439.

［4］ Salem R， Thurston KG.Radioembolization with yttrium-90 microspheres： a state-of-the-art brachytherapy treatment for primary and secondary livermalignancies.Part 3：Comprehensive literature review and future direction［J］.JVasc Interv Radiol，2006， 17：1571-1593.

［5］ Murthy R，Nunez R，Szklaruk J，et al.Yttrium-90 microsphere therapy for hepatic malignancy： devices， indications， technical considerations， and potential complications［J］.Radiographics，2005， 25（Suppl 1）： S41-S55.

［6］ Padia SA， Lewandowski RJ， Johnson GE， et al.Radioembolization of hepatic malignancies： background， quality improvement guidelines， and future directions［J］.JVasc Interv Radiol， 2017， 28： 1-15.

［7］ Ho S，Lau WY，Leung TW，et al.Clinical evaluation of the partition model for estimating radiation doses from yttrium-90 microspheres in the treatment of hepatic cancer［J］.Eur JNucl Med，1997，24：293-298.