吳海霞 李野 趙雙春

經(jīng)過(guò)近幾十年的努力和探索，我國(guó)的新藥研究開(kāi)發(fā)工作已經(jīng)積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，建立了一大批實(shí)力相當(dāng)?shù)难芯繖C(jī)構(gòu)，培養(yǎng)了大批新藥研究人才，為我國(guó)的新藥研究奠定了基礎(chǔ)。目前我國(guó)的新藥研究與開(kāi)發(fā)也正與發(fā)達(dá)國(guó)家逐步接軌，科研院所越來(lái)越注重基礎(chǔ)研究，企業(yè)逐步成為新藥研發(fā)的主體，每年申報(bào)新藥發(fā)明專(zhuān)利的數(shù)量也不斷增加，我國(guó)的新藥研發(fā)已進(jìn)人了一個(gè)新的階段。但就總體水平而言，我國(guó)創(chuàng)新藥物研究還只是處于起步階段，與先進(jìn)國(guó)家比較還有相當(dāng)大的差距，主要體現(xiàn)在 ① 創(chuàng)新能力不強(qiáng)。② 研發(fā)投人嚴(yán)重不足：發(fā)達(dá)國(guó)家醫(yī)藥工業(yè)用銷(xiāo)售額的10%～25%用于新藥研究與開(kāi)發(fā)，而我國(guó)僅1%～2%。③ 研發(fā)隊(duì)伍不穩(wěn)定，專(zhuān)業(yè)人才缺乏。

由于新藥研發(fā)屬于技術(shù)創(chuàng)新活動(dòng)，目前處于主流地位的技術(shù)創(chuàng)新風(fēng)險(xiǎn)的定義是從技術(shù)創(chuàng)新活動(dòng)達(dá)不到預(yù)期結(jié)果或失敗的可能性（概率）角度進(jìn)行定義的。由此，筆者對(duì)新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)定義如下：是指在新藥的研究、開(kāi)發(fā)、試制、商品化以及產(chǎn)業(yè)化的活動(dòng)中，由于各種環(huán)境因素的不確定性、項(xiàng)目的難度以及研發(fā)主體綜合創(chuàng)新能力的制約，導(dǎo)致新藥研發(fā)項(xiàng)目失敗而造成損失的可能性。這里的“失敗”，可以理解為以下幾種情況。① 新藥研發(fā)項(xiàng)目終止或撤銷(xiāo)。② 新藥研發(fā)項(xiàng)目沒(méi)有達(dá)到預(yù)期效果。③ 新藥研發(fā)項(xiàng)目的經(jīng)營(yíng)活動(dòng)失敗。

新藥研發(fā)作為技術(shù)創(chuàng)新具有高風(fēng)險(xiǎn)、低成功率的特點(diǎn)。從實(shí)驗(yàn)室研究到新藥上市是一個(gè)漫長(zhǎng)的歷程，要經(jīng)過(guò)合成提取、生物篩選、藥理、毒理等臨床前試驗(yàn)、制劑處方及穩(wěn)定性試驗(yàn)、生物利用度測(cè)試和放大試驗(yàn)等一系列過(guò)程，還需要經(jīng)歷人體臨床試驗(yàn)、注冊(cè)上市和售后監(jiān)督等諸多復(fù)雜環(huán)節(jié)，如此復(fù)雜的過(guò)程會(huì)出現(xiàn)許多令人無(wú)法預(yù)料的情況，每一個(gè)階段都有可能失敗，一旦企業(yè)開(kāi)發(fā)失敗，就會(huì)使其巨額投人血本無(wú)歸。現(xiàn)階段新藥研發(fā)呈現(xiàn)出研發(fā)時(shí)間越來(lái)越長(zhǎng)，研發(fā)費(fèi)用越來(lái)越高，新活性實(shí)體的發(fā)現(xiàn)也越來(lái)越難等特點(diǎn)，這些都導(dǎo)致了新藥研發(fā)的高失敗率。

筆者結(jié)合新藥研發(fā)的實(shí)際情況，從風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生原因的角度對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行劃分，將新藥研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)分為技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、財(cái)務(wù)風(fēng)險(xiǎn)、管理風(fēng)險(xiǎn)、生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)、環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)、市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)等6類(lèi)。

1 技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)

是指以現(xiàn)有的技術(shù)能力能否完成對(duì)新藥項(xiàng)目的研制，其來(lái)源于兩方面：一方面是對(duì)于創(chuàng)新藥物的開(kāi)發(fā)，由于技術(shù)本身還存在若干缺陷而使藥品開(kāi)發(fā)面臨可能失敗的風(fēng)險(xiǎn)，包括 ① 技術(shù)上的不確定性，即現(xiàn)有技術(shù)能否按預(yù)期目標(biāo)實(shí)現(xiàn)藥品有效性和安全性等方面的指標(biāo)在研發(fā)之前和研發(fā)過(guò)程中是不確定的，因技術(shù)上失敗而終止新藥項(xiàng)目的例子是很多的。② 藥品生產(chǎn)和售后服務(wù)的不確定性，新藥開(kāi)發(fā)出來(lái)如不能進(jìn)行成功的生產(chǎn)，仍不能完成創(chuàng)新過(guò)程，工藝能力、材料供應(yīng)、零部件配套及設(shè)備供應(yīng)能力等都會(huì)影響產(chǎn)品的銷(xiāo)售和生產(chǎn)。③ 技術(shù)效果的不確定性。④ 技術(shù)壽命的不確定性，由于藥品變化迅速，壽命周期短，因此極易被更新的技術(shù)代替，被替代的時(shí)間也是難以確定的，當(dāng)更新的技術(shù)比預(yù)期提前出現(xiàn)時(shí)，原有技術(shù)將蒙受提前淘汰的損失。新藥研發(fā)的技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)另一方面原因是由于科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，使得技術(shù)的后果面臨新的風(fēng)險(xiǎn)，如新藥研發(fā)成功投放到市場(chǎng)后面臨的不良反應(yīng)等。

2 財(cái)務(wù)風(fēng)險(xiǎn)

高投入意味著高風(fēng)險(xiǎn)，但不一定有高回報(bào)。對(duì)于高投入的新藥R&D，新藥研發(fā)的財(cái)務(wù)風(fēng)險(xiǎn)包括籌資風(fēng)險(xiǎn)、投資風(fēng)險(xiǎn)、資金回收的風(fēng)險(xiǎn)3個(gè)方面。通常新藥研發(fā)過(guò)程中在財(cái)務(wù)上有可能出現(xiàn)如下問(wèn)題。① 由于決策者盲目決策，在項(xiàng)目立項(xiàng)過(guò)程中，沒(méi)有科學(xué)地進(jìn)行投資可行性分析，技術(shù)成果進(jìn)人市場(chǎng)后企業(yè)獲取的收益小于創(chuàng)新投入，凈現(xiàn)金流為負(fù)值。② 在項(xiàng)目決策時(shí)沒(méi)有事先做好資金和融資渠道的籌劃準(zhǔn)備，投人了超過(guò)自身財(cái)務(wù)資源所能承受的研發(fā)項(xiàng)目中，造成新藥研發(fā)項(xiàng)目的失敗，導(dǎo)致前期投入無(wú)法收回。③ 融資渠道選擇不當(dāng)，使得技術(shù)創(chuàng)新的資金成本上升，降低了技術(shù)創(chuàng)新的收益。④ 資金分配、運(yùn)用不合理。企業(yè)或組織未能根據(jù)自身的特點(diǎn)和發(fā)展階段合理地分配使用資金。⑤ 在項(xiàng)目決策時(shí)對(duì)項(xiàng)目階段劃分不細(xì)，未能做好對(duì)具體項(xiàng)目的資金使用計(jì)劃，使得項(xiàng)目中途無(wú)以為繼，延緩了新藥研發(fā)過(guò)程，給競(jìng)爭(zhēng)者提供了超趕的機(jī)會(huì)，甚至由此喪失新藥申報(bào)資格，前期的投入全部付之東流。

3 管理風(fēng)險(xiǎn)

即項(xiàng)目的管理能否有效保障項(xiàng)目的順利組織實(shí)施，它是指由于項(xiàng)目的有關(guān)各方面關(guān)系不協(xié)調(diào)以及管理不善等引起的風(fēng)險(xiǎn)，包括新藥研發(fā)過(guò)程管理的方方面面，如：項(xiàng)目計(jì)劃的時(shí)間、資源分配（包括人員、設(shè)備、材料）、項(xiàng)目質(zhì)量管理、項(xiàng)目管理技術(shù)（流程、規(guī)范、工具等）的采用以及外包商的管理等。管理風(fēng)險(xiǎn)可以用項(xiàng)目的決策者素質(zhì)、管理激勵(lì)體制、進(jìn)度風(fēng)險(xiǎn)、進(jìn)人市場(chǎng)時(shí)機(jī)等指標(biāo)來(lái)衡量。對(duì)于醫(yī)藥擬開(kāi)發(fā)新產(chǎn)品初期最大的風(fēng)險(xiǎn)是需求風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)新藥研發(fā)項(xiàng)目而言，前期正確的立項(xiàng)決策是非常重要的，如決策者對(duì)目前及未來(lái)的市場(chǎng)需求估計(jì)不當(dāng)，則投入到產(chǎn)品開(kāi)發(fā)中的資金很可能收不回來(lái)，給企業(yè)或組織帶來(lái)人、財(cái)、物和時(shí)間的巨大浪費(fèi)。范圍、時(shí)間與費(fèi)用是新藥項(xiàng)目的3個(gè)要素，它們之間相互制約，不合理的匹配必然導(dǎo)致項(xiàng)目執(zhí)行的困難，從而產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)。組織結(jié)構(gòu)不合理同樣會(huì)造成溝通不暢和資源浪費(fèi)產(chǎn)生組織風(fēng)險(xiǎn)。項(xiàng)目資源不足或資源沖突方面的風(fēng)險(xiǎn)同樣不容忽視，如人員到崗時(shí)間、人員知識(shí)與技能不足等。組織中的文化氛圍同樣會(huì)導(dǎo)致一些風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)生，如團(tuán)隊(duì)合作和人員激勵(lì)不當(dāng)導(dǎo)致人員離職等。各學(xué)科工作銜接不合理、缺少相應(yīng)設(shè)備、存在某些技術(shù)上的失誤、原材料供應(yīng)不及時(shí)、缺少某方面的專(zhuān)家、溝通上的障礙、人事組織上的失誤以及藥品注冊(cè)法規(guī)的改變等等，這些因素都有可能導(dǎo)致項(xiàng)目進(jìn)度延期，帶來(lái)進(jìn)度風(fēng)險(xiǎn)。

4 環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)

是指由于新藥研發(fā)項(xiàng)目環(huán)境的制約及變化而造成財(cái)產(chǎn)損失和損害以及人員傷亡的風(fēng)險(xiǎn)，具體可分為地理環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)、法律法規(guī)風(fēng)險(xiǎn)以及政治風(fēng)險(xiǎn)等。藥品是特殊商品，與人類(lèi)的健康息息相關(guān)，因此新藥研發(fā)必須遵循一定的法律法規(guī)，進(jìn)入市場(chǎng)也有相關(guān)的法規(guī)限制，如果不遵循這些規(guī)章條款就會(huì)造成很大的經(jīng)濟(jì)和名譽(yù)損失。另外，隨著中國(guó)的入世，知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)所引起的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)企業(yè)的經(jīng)營(yíng)活動(dòng)尤其是技術(shù)創(chuàng)新活動(dòng)越來(lái)越重要，新藥研發(fā)產(chǎn)權(quán)風(fēng)險(xiǎn)的基本含義就是指由于知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)不當(dāng)或信息不足而導(dǎo)致新藥研發(fā)的成果功虧一簣的可能性。它包括兩方面的問(wèn)題：一是在藥物創(chuàng)新過(guò)程中使用相關(guān)專(zhuān)利技術(shù)時(shí)未經(jīng)他人許可，導(dǎo)致官司纏身，創(chuàng)新成果無(wú)法被合法承認(rèn)；另一個(gè)問(wèn)題是在藥物創(chuàng)新過(guò)程中未注意從知識(shí)產(chǎn)權(quán)的角度保護(hù)創(chuàng)新成果，被他人廉價(jià)使用或侵犯，導(dǎo)致企業(yè)的技術(shù)創(chuàng)新收益下降。

5 生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)

是指在現(xiàn)有的生產(chǎn)條件下能否實(shí)現(xiàn)對(duì)藥品的制造。生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)可以用2個(gè)指標(biāo)來(lái)衡量，一是項(xiàng)目所用的原材料能否順利采購(gòu)到以及采購(gòu)的原材料能否達(dá)到要求的指標(biāo)；二是生產(chǎn)能力能否滿(mǎn)足最終的合同要求。生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)根據(jù)制藥企業(yè)的自身情況具體對(duì)待，這里不作詳細(xì)闡述。

6 市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)

對(duì)于一個(gè)創(chuàng)新的藥物來(lái)說(shuō)，其市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)可能有以下幾個(gè)方面。①市場(chǎng)范圍及消費(fèi)者接受程度所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。許多藥品都有十分寬泛的應(yīng)用領(lǐng)域，因此準(zhǔn)確地分析市場(chǎng)需求，選擇合適的藥品適應(yīng)證范圍至關(guān)重要，范圍過(guò)寬會(huì)增加市場(chǎng)營(yíng)銷(xiāo)策劃、組織、實(shí)施、控制的難度，使?fàn)I銷(xiāo)成本上升，范圍過(guò)窄則不能充分挖掘市場(chǎng)潛力，不合適的適應(yīng)證范圍選擇還會(huì)增大新藥臨床申報(bào)、臨床組織以及新藥證書(shū)審批的難度，增加臨床試驗(yàn)的時(shí)間，給競(jìng)爭(zhēng)者更多的超趕機(jī)會(huì)。另外在市場(chǎng)接受方面，每種新藥進(jìn)入市場(chǎng)后，無(wú)論醫(yī)生、患者、中間商還是企業(yè)營(yíng)銷(xiāo)人員都有一個(gè)從藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥效學(xué)以及臨床應(yīng)用方面的教育培訓(xùn)過(guò)程，這一過(guò)程需要投入大量的人力、財(cái)力和時(shí)間。② 產(chǎn)品定價(jià)風(fēng)險(xiǎn)。新藥的定價(jià)是一項(xiàng)難度很大的工作，一方面是由于新藥的市場(chǎng)需求特點(diǎn)差異很大，沒(méi)有可以照搬的模式；另一方面新藥的市場(chǎng)需求也比較難以確定。③ 產(chǎn)品替代風(fēng)險(xiǎn)。一種新藥在其出現(xiàn)之前一般都存在適應(yīng)癥相同的化學(xué)藥或中藥，它們互為替代品，因此一種新藥進(jìn)人市場(chǎng)后都與已有的產(chǎn)品有競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系。同時(shí)由于醫(yī)藥技術(shù)創(chuàng)新的不斷加速，新藥推陳出新的速度不斷加快，因此還存在與新藥之間的替代風(fēng)險(xiǎn)。另外，由于藥品是一種特殊商品，故在投放市場(chǎng)以后對(duì)藥品的療效、濫用以及不良反應(yīng)問(wèn)題等都應(yīng)給予持續(xù)關(guān)注。如藥品的安全性一直倍受關(guān)注，“龍膽瀉肝丸”“康泰克PPA”等事件都引起了極大的反響，據(jù)衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心報(bào)告，中國(guó)近年來(lái)每年約有19.2萬(wàn)人死于藥物不良反應(yīng)，企業(yè)對(duì)此類(lèi)問(wèn)題應(yīng)該有相應(yīng)的預(yù)防和應(yīng)對(duì)措施。

7 小結(jié)

新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)管理是新藥研發(fā)項(xiàng)目管理的重要部分，它貫穿新藥研發(fā)的整個(gè)生命周期，做好新藥研發(fā)技術(shù)、財(cái)務(wù)、管理、生產(chǎn)、環(huán)境、市場(chǎng)等風(fēng)險(xiǎn)的管理對(duì)于提高新藥研發(fā)的成功率、降低新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有很大的意義。筆者僅對(duì)新藥研發(fā)過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)型作了歸類(lèi)，沒(méi)有提出具體的應(yīng)對(duì)策略，制藥企業(yè)及各科研院所應(yīng)根據(jù)自身的特點(diǎn)和實(shí)力，重視并加強(qiáng)新藥項(xiàng)目過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)管理，盡快提高我國(guó)的新藥研發(fā)水平。

（摘自《中國(guó)新藥雜志》2006年第24期）