朱國棟 介評

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科,陜西西安 710061)

細胞衰老，是細胞應(yīng)對包括癌基因激活或化療所致的DNA損傷等外界打擊時做出的自我故障性修復(fù)，其機制是通過啟動細胞周期停滯狀態(tài)，可清除潛在的有害細胞，避免其進一步擴增，從而維持機體的完整性；此外細胞衰老在器官發(fā)育中也發(fā)揮了重要作用。在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，學(xué)者們認為細胞衰老可抑制癌前病變的出現(xiàn)，并有助于提高腫瘤化療的療效。研究發(fā)現(xiàn)，細胞衰老以及干細胞干性的維持在某種程度上由許多相同的分子信號網(wǎng)絡(luò)調(diào)控，參與細胞衰老調(diào)控的關(guān)鍵效應(yīng)信號分子諸如Bmi-1、p16INK4a、p21CIP1、p53，以及組蛋白H3的三甲基化賴氨酸9(H3K9me3)等，同時也參與了干細胞功能的調(diào)控，即維持干細胞的干性。對癌細胞而言，獲得干細胞的干性，可能意味著癌細胞的侵襲性增強，并導(dǎo)致患者臨床預(yù)后較差。但是，細胞衰老是否可促進癌細胞獲得干細胞的特性仍不得而知。雖然以細胞周期停滯為表現(xiàn)的細胞衰老與細胞自我更新，兩者聽起來似乎前后矛盾，但是本文作者卻通過深入的基礎(chǔ)實驗研究證實，化療誘導(dǎo)的細胞衰老，可使癌細胞脫離細胞周期停滯的束縛，并喚醒癌細胞的內(nèi)在機制，使癌細胞獲得干細胞的干性，以及腫瘤驅(qū)動細胞的潛能(MILANOVIC M，F(xiàn)AN DNY，BELENKI D，et al.Senescence-associated reprogramming promotes cancer stemness.Nature,2018,553(7686):96-100.)。

本文作者對B細胞淋巴瘤患者探索化療誘導(dǎo)的細胞衰老，是否可改變這些癌細胞的干細胞相關(guān)特性，利用Eμ-Myc轉(zhuǎn)基因小鼠衰老或非衰老B細胞淋巴瘤進行基因表達及功能分析研究，作者發(fā)現(xiàn)衰老的B細胞淋巴瘤出現(xiàn)了明顯的干細胞特性，即Wnt信號通路激活、干細胞標志物表達上調(diào)。利用靶向H3K9me3或p53模擬細胞自發(fā)脫離細胞周期停滯狀態(tài)，作者建立了可調(diào)控的癌細胞衰老模型，研究發(fā)現(xiàn)與那些來自相同細胞族群并接受化療但未出現(xiàn)衰老的B細胞淋巴瘤相比，出現(xiàn)衰老的B細胞淋巴瘤可再次進入細胞周期，激活Wnt信號通路，并獲得較強的克隆形成能力。另外，體內(nèi)實驗也證實，這些衰老的癌細胞獲得了較強的成瘤能力。最令人興奮的是，在p53可調(diào)控的急性淋巴細胞性白血病以及急性髓系白血病模型中，暫時誘導(dǎo)癌細胞出現(xiàn)衰老后，可將那些無干性的白血病癌細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榫邆渥晕覐?fù)制能力的白血病驅(qū)動細胞。作者又進一步對多種人白血病細胞株以及人惡性血液病原代標本進行深入研究，認為衰老相關(guān)干細胞干性的獲得，是一種意想不到的，癌細胞自我編程的現(xiàn)象，可使癌細胞脫離細胞周期停滯的束縛，獲得高度的侵襲及增殖活性，這種現(xiàn)象特別多見于復(fù)發(fā)性腫瘤患者的癌細胞中。

點評：本文作者探索并在Nature上報道了一種蘊藏在細胞內(nèi)部的非常意想不到的自然現(xiàn)象，即細胞衰老與細胞自我更新的特性之間存在某種關(guān)聯(lián)，大自然賦予了正常細胞獲得衰老相關(guān)干細胞特性的潛能，以應(yīng)對來自促凋亡及促衰老因素所導(dǎo)致的機體組織消亡的壓力，而這種細胞衰老相關(guān)的干細胞特性，很可能是機體組織自我更新潛在源動力。對于癌細胞而言，癌細胞衰老，對于腫瘤總體生長本身而言是有益的，因為通過細胞衰老可以清除掉那些本身存在缺陷的癌細胞；但是衰老后的癌細胞，很可能獲得干細胞的某些特性，從而表現(xiàn)出較強的惡性潛能，因此當腫瘤復(fù)發(fā)后，往往表現(xiàn)出較強的侵襲性。據(jù)此，在未來的癌癥治療領(lǐng)域，應(yīng)該有針對性的清除那些衰老的癌細胞，以避免這些細胞中的一部分通過細胞衰老獲得的干細胞特性，進而演變?yōu)閻盒远雀叩陌┌Y。