冉茂霞，歐三桃

根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(InternationalDiabetesFederation,IDF)報(bào)道，2015年全世界20歲至79歲的糖尿病患者估計(jì)達(dá)到4.15億人，預(yù)計(jì)到2040年將增至6.42億人[1]。糖尿病腎病(diabeticnephropathy，DN)是糖尿病最常見且危害最大的微血管并發(fā)癥，已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)終末期腎臟病(endstagerenaldisease,ESRD)的首要病因。2016年最新流行病學(xué)研究顯示，中國城市住院患者和普通人群中，糖尿病已經(jīng)超過腎小球腎炎，成為慢性腎臟病的首要病因[2]。糖尿病腎病早期缺乏特異性臨床癥狀及體征，漏診率高，確診時(shí)腎臟損害多不可逆轉(zhuǎn)，且治療困難、預(yù)后差，而早期診治可明顯改善其預(yù)后。

血清炎癥標(biāo)志物PTX3與C反應(yīng)蛋白(Creactiveprotein，CRP)同屬pentraxins家族，前者由巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生。近年來，較多證據(jù)表明慢性炎癥是糖尿病腎病的重要發(fā)病機(jī)制之一，而PTX3可能通過炎癥調(diào)節(jié)等機(jī)制參與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展，并成為糖尿病早期腎損害的一種新的生物學(xué)標(biāo)志物。本文就PTX3與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展、診斷等的關(guān)系作一綜述，以期為糖尿病腎病早期診斷新的生物學(xué)標(biāo)志物及治療靶點(diǎn)提供參考。

1 PTX3概述

1.1PTX3的發(fā)現(xiàn)Pentraxins是一類進(jìn)化上高度保守的多功能蛋白質(zhì)超家族，根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征可分為長正五聚蛋白和短正五聚蛋白，其典型代表分別是PTX3和CRP。PTX3是第一個(gè)被識別的長正五聚蛋白，又名腫瘤壞死因子刺激基因14(TNF-induciblegene14protein，TSG-14)，于20世紀(jì)90年代由Brevi等用白介素1β(IL-1β)刺激人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)。

1.2PTX3的基因定位及結(jié)構(gòu) 人PTX3基因由3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子組成，位于3號染色體q25上。該基因啟動(dòng)子包括一些轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合序列(如Pu1、AP-1、NF-κB、NF-IL6、SP1等)，對PTX3的轉(zhuǎn)錄及合成起調(diào)控作用。人PTX3的分子質(zhì)量約為440KD，其N-末端部分含有178個(gè)氨基酸，由前2個(gè)外顯子編碼，是長五聚蛋白家族的特征序列。C-末端域由第3個(gè)外顯子編碼的203個(gè)氨基酸組成，與正五聚蛋白家族的其他成員高度同源(57%的氨基酸與CRP相同)，并含有正五聚蛋白家族的代表性序列結(jié)構(gòu)His-x-Cys-x-Ser/Thr-Trp-x-Ser(“x”代表任何氨基酸)[3]。

1.3PTX3的合成與來源 在健康人群中，PTX3的血漿濃度很低(<2ng/ml)。據(jù)報(bào)道，血漿PTX3濃度具有性別和種族差異：健康女性中約為2.131.19ng/ml，健康男性中約為2.411.27ng/ml[4]；在黑人中，PTX3濃度與腎功能不全呈負(fù)相關(guān)(β-5.79，P=0.002)，而在白種人(β-0.26,P=0.9)和中國人(β-0.91，P=0.5)中無顯著相關(guān)性[5]。PTX3可在TNF-a、IL-1、IL-10、IL-17、ox-LDL、HDL、Toll樣受體激動(dòng)劑及微生物結(jié)構(gòu)(如脂多糖)等的刺激下由多種細(xì)胞產(chǎn)生，如內(nèi)皮細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、卵丘細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞和滑膜細(xì)胞等。而INF-γ、IL-4、前列腺素E2、維生素D3等可抑制PTX3的釋放。

1.4PTX3的生物學(xué)功能及作用機(jī)制PTX3屬可溶性的多功能模式識別受體，在炎癥調(diào)節(jié)、固有免疫、病原體防御、細(xì)胞凋亡、女性生育能力等方面發(fā)揮重要作用。

1.4.1PTX3參與炎癥調(diào)節(jié)PTX3與CRP同屬急性期反應(yīng)蛋白，在炎癥狀態(tài)下明顯增加。Tong等[6]對347名慢性腎臟病(chronickidneydisease，CKD)患者的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者的血漿PTX3水平、CRP、腫瘤壞死因子α(tumornecrosisfactorα，TNF-α)、纖維蛋白原、IL-6高于健康對照者，且PTX3與這些炎癥因子呈正相關(guān)，表明PTX3可能參與CKD的炎癥過程。此外，在急性胰腺炎、外周動(dòng)脈疾病、膿毒血癥等疾病中，患者血漿PTX3也明顯升高，且其水平可反映疾病的嚴(yán)重程度[7-9]。然而有研究表明，PTX3在炎癥中起雙重調(diào)節(jié)作用。Bonavita等[10]發(fā)現(xiàn)與PTX3+/+小鼠相比，PTX3-/-小鼠在3-甲基膽蒽誘導(dǎo)下更易發(fā)生肉瘤，其肉瘤生長速度也更快。PTX3-/-小鼠肉瘤組織中巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞、TNF-α、IL-1、IL-6、C3、C5a顯著高于PTX3+/+小鼠，且外源性PTX3干預(yù)后兩種基因型小鼠腫瘤組織中巨噬細(xì)胞浸潤減少,表明PTX3通過調(diào)節(jié)腫瘤引發(fā)的相關(guān)炎癥以抑制腫瘤。

1.4.2PTX3參與免疫反應(yīng) 有證據(jù)顯示，PTX3在宿主抗煙曲霉菌[11]、肺炎克雷伯桿菌[3]感染中發(fā)揮調(diào)理素化作用，PTX3還具有抗病毒活性，且流感病毒抗PTX3突變株的毒力明顯增強(qiáng)[12]。He等[13]發(fā)現(xiàn)PTX3與透明質(zhì)酸重鏈形成復(fù)合物，抑制Th1CD4+細(xì)胞活性及巨噬細(xì)胞浸潤，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2極化，減輕角膜移植排斥反應(yīng)中的固有免疫與適應(yīng)性免疫，進(jìn)而增加移植角膜的存活率。此外，PTX3還參與自身免疫性疾病，Sahin等[14]發(fā)現(xiàn)患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemiclupuserythematosus，SLE)兒童的血清PTX3升高，且在伴有活動(dòng)性血管炎、雷諾現(xiàn)象、皮疹的情況下明顯升高，并與SLE疾病活動(dòng)度評分呈正相關(guān)，表明PTX3可能是兒童SLE的重要介質(zhì)，且其血清水平可反映兒童SLE的疾病活動(dòng)性。

Tosi等[15]發(fā)現(xiàn)多囊卵巢綜合征患者較健康女性具有更低的血漿PTX3水平，且PTX3與激素水平(如黃體生成素、卵泡刺激素、雄烯二酮等)及卵巢中卵泡數(shù)量呈負(fù)相關(guān)， 提示PTX3在女性生育中發(fā)揮重要作用。PTX3與膠原凝集素-1(ficolin-1)相互作用，參與凋亡細(xì)胞的清除過程[16]?？傊琍TX3分子結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性及模式識別受體的性質(zhì)導(dǎo)致其多樣的生物學(xué)特性，進(jìn)而參與炎癥及免疫性疾病、女性生育等的發(fā)生發(fā)展。

2 PTX3與糖尿病腎病

2.1PTX3參與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展 目前糖尿病腎病的具體發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，隨著“低活度慢性炎癥”作為糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制之一的學(xué)說被廣泛認(rèn)同，炎癥在糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制中的研究也越來越多。Sun等[17]人建立了鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的小鼠糖尿病腎損害模型，發(fā)現(xiàn)糖尿病腎損害小鼠的尿白蛋白排泄率(urinaryalbuminexcretionrate，UAER)、腎組織中足細(xì)胞損傷標(biāo)志物desmin顯著升高，而血漿PTX3、腎組織中nephrin蛋白、乙?；膎ephrin蛋白的表達(dá)顯著降低，外源性給予PTX3干預(yù)后小鼠尿白蛋白排泄率、desmin明顯降低，而nephrin蛋白、乙酰化的nephrin蛋白、腎母細(xì)胞瘤蛋白1(Wilm’stumor-1protein，WT-1)的表達(dá)顯著升高，且腎組織中浸潤的CD4+T細(xì)胞、Ly6G+中性粒細(xì)胞、M1型巨噬細(xì)胞、IFN-γ、TNF-α顯著減少，M2巨噬細(xì)胞增加，而抗PTX3抗體干預(yù)后則產(chǎn)生相反的效應(yīng)。他們還通過細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，高糖可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向炎癥表型M1分化，而PTX3可逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向抗炎表型M2分化。表明PTX3通過減少炎細(xì)胞浸潤、促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化、保護(hù)足細(xì)胞功能以改善糖尿病腎損害，在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展中起保護(hù)作用。

然而，更多的證據(jù)則顯示PTX3具有促進(jìn)糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的作用。研究表明，糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制還與內(nèi)皮功能障礙(endothelialdysfunction，ED)密切相關(guān)[18]，而PTX3可通過多種信號通路誘導(dǎo)內(nèi)皮損傷及功能障礙，抑制PTX3的表達(dá)則可改善內(nèi)皮功能障礙[19,20]。Suliman等[21]研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病伴蛋白尿患者血漿PTX3和超敏C反應(yīng)蛋白(HypersensitivityCreactiveprotein，hsCRP)明顯升高，血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張(flow-mediateddilation，F(xiàn)MD)、血清白蛋白明顯降低，并通過多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，PTX3水平與蛋白尿及反應(yīng)內(nèi)皮功能的FMD獨(dú)立相關(guān)，且蛋白尿與FMD也顯著相關(guān)。因此推測PTX3將糖尿病腎病的慢性低活度炎癥、內(nèi)皮功能障礙、蛋白尿聯(lián)系起來，增強(qiáng)了炎性細(xì)胞向腎間質(zhì)的滲透作用，擴(kuò)大腎臟炎癥反應(yīng)，造成小管間質(zhì)損傷和纖維化，從而加重腎損害，在糖尿病腎病的病情發(fā)展中可能起重要作用。Yilmaz等[22]也發(fā)現(xiàn)血清PTX3、hsCRP及24小時(shí)尿蛋白與FMD呈負(fù)相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)雷米普利短期干預(yù)后FMD升高，血清PTX3、hsCRP及24小時(shí)尿蛋白水平降低，表明PTX3與糖尿病腎病ED密切相關(guān)，且隨著內(nèi)皮功能的改善，血清PTX3及蛋白尿也明顯減低。隨后他又在纈沙坦與氨氯地平聯(lián)合治療2型糖尿病伴高血壓、蛋白尿患者的研究中證實(shí)了這一結(jié)論[23]。此外，葉茂[24]等發(fā)現(xiàn)在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病腎病大鼠腎組織中PTX3的表達(dá)明顯增加，其水平與尿UAER呈明顯正相關(guān)，且予以貝那普利干預(yù)后，隨著大鼠蛋白尿的改善，其腎組織PTX3的表達(dá)也隨之降低。

既往研究表明，PTX3基因單核苷酸多態(tài)性(singlenucleotidepolymorphisms，SNPs)影響PTX3蛋白的表達(dá)，并與強(qiáng)直性脊柱炎、慢性腎臟病患者高血壓等疾病的易感性相關(guān)[25，26]。Zhu等[27]人利用病例對照對PTX3基因的8個(gè)SNPs研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病組的rs2305619、rs2120243的基因型頻率顯著高于糖尿病組，且在rs2305619中GG變異者的糖尿病腎病易感性比AA變異者高4.078倍，而在rs2120243中AA變異者的糖尿病腎病易感性比CC變異者低，表明PTX3基因SNPs與糖尿病腎病易感性相關(guān)，并推測PTX3基因SNPs可能通過影響PTX3蛋白的表達(dá)參與DN的發(fā)生發(fā)展。

總之，PTX3在糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，但其具體機(jī)制仍不明確，其對腎臟的利弊作用仍具有爭議性，可能與PTX3在炎癥及免疫反應(yīng)中具有雙重調(diào)節(jié)作用有關(guān)，因此未來需要更多的研究來闡明其參與糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的具體機(jī)制，進(jìn)而為糖尿病腎病的治療提供新的突破。

2.2PTX3與糖尿病腎病早期診斷 目前篩查早期糖尿病腎病的常用方法主要是微量白蛋白尿檢測，但其預(yù)測價(jià)值和特異性仍具有一定的局限性。因此近年來眾多研究致力于探索糖尿病腎病早期診斷的生物學(xué)標(biāo)志物。較多數(shù)據(jù)顯示PTX3水平的監(jiān)測有助于早期糖尿病腎病的診斷。研究發(fā)現(xiàn)[6]2型糖尿病腎病患者的血清PTX3水平在腎小球率過濾(Glomerularfiltrationrate，GFR)指標(biāo)尚未變化時(shí)就已升高，且與UAER呈獨(dú)立正相關(guān)，提示血清PTX3的水平可較早反映糖尿病腎臟損傷。段小燕等[28]通過對2 型糖尿病患者PTX3與尿白蛋白的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病伴微量白蛋白尿患者的PTX3水平較正常白蛋白尿患者顯著升高，且隨腎損害的程度加重而升高，表明PTX3水平對早期糖尿病腎病具有診斷價(jià)值。黃景明等[29]聯(lián)合檢測了115例2型糖尿病患者的血清PTX3、hsCRP、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶等，也發(fā)現(xiàn)PTX3與白蛋白尿相關(guān)這一現(xiàn)象，提示PTX3水平升高是2型糖尿病患者的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，對早期糖尿病腎病的診斷具有重要意義。Uzun等[30]也發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者的主要炎癥標(biāo)志物(PTX3、hsCRP、TNF-a、IL-1)中，只有PTX3與白蛋白尿及低蛋白血癥相關(guān)，且PTX3水平隨著糖尿病腎病的分期、蛋白尿及低蛋白血癥的進(jìn)展而增加。

Katakami等[31]檢測了78例1型糖尿病患者血漿PTX3水平、UAER以及頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度，發(fā)現(xiàn)PTX3是微量白蛋白排泄率的獨(dú)立決定因素，其PTX3水平不僅與尿微量蛋白排泄率呈正相關(guān)，也與頸動(dòng)脈最大內(nèi)膜厚度呈正相關(guān)，并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明在1型糖尿病患者中， 血漿PTX3水平與蛋白尿的增加和動(dòng)脈粥樣硬化病變的快速發(fā)展密切相關(guān)，在糖尿病血管病變的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，并可作為糖尿病腎病的預(yù)測指標(biāo)。

然而，SUN等[17]在PTX3通過促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞分化改善糖尿病腎損害的研究中發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎損害小鼠血漿PTX3水平顯著低于正常對照組。此外，Seman[32]等對馬來西亞的多種族人群研究發(fā)現(xiàn)男性糖尿病腎病患者血漿PTX3水平較糖尿病患者、健康對照者低，而各組女性受試者的PTX3水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Wang[33]等對160例2型糖尿病及54例健康對照者的研究也發(fā)現(xiàn)血清PTX3在糖尿病伴微量白蛋白尿組和正常蛋白尿組中無顯著差異，但仍然發(fā)現(xiàn)了PTX3與蛋白尿的正相關(guān)關(guān)系。造成上述結(jié)果不一致可能的原因有PTX3水平具有種族和性別差異、糖尿病腎病進(jìn)展的階段不同及檢測方法學(xué)差異等。因此需要更多的研究來證實(shí)PTX3是否可作為糖尿病腎損害的早期生物學(xué)標(biāo)志物。

3 小結(jié)

盡管國內(nèi)外很多研究對PTX3及PTX3在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展及早期診斷進(jìn)行了探索，但其具體機(jī)制尚未完全闡明。已明確的是PTX3參與了炎癥、固有免疫的調(diào)節(jié)，而炎癥、免疫又是糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制的一部分。因此，有望更多的研究來進(jìn)一步闡明PTX3與糖尿病腎病的關(guān)系，從而為糖尿病腎病早期診斷提供新的生物學(xué)標(biāo)志物，為延緩糖尿病腎病進(jìn)展及預(yù)后評估提供新的策略。

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