王二輝，王 亞，翟德勝，劉曉丹，吳衛(wèi)東

(新鄉(xiāng)醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院，河南 新鄉(xiāng) 453003)

近年來，大氣細顆粒物(fine particulate matters，PM2.5)逐漸成為影響我國空氣質量的主要因素之一。PM2.5指環(huán)境空氣中空氣動力學直徑<2.5 μm的顆粒物[1]，它能較長時間懸浮于空氣中。與直徑>2.5 μm的大氣顆粒物相比，PM2.5粒徑小，面積大，活性強，易附帶有毒、有害物質(如重金屬、微生物等)，且在大氣中的停留時間長、輸送距離遠，因而對人體健康和大氣環(huán)境質量的影響更大[2-3]。大量的人群流行病學證據(jù)提示，大氣PM2.5可以導致暴露人群心腦血管和呼吸系統(tǒng)疾病的病死率明顯增加[4-6]。有研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5可以深入機體肺泡并沉積，對機體的呼吸系統(tǒng)造成損傷；進而進入血液循環(huán)，對機體造成全身性的健康危害[7-8]。人類活動是大氣PM2.5的主要來源，我國能源消耗(包括煤炭、石油) 的持續(xù)增加及機動車保有量的快速上升等多種因素共同作用導致了PM2.5污染，將在我國大部分地區(qū)長期存在。因此，PM2.5的不良健康效應引起了各界的廣泛關注，開展PM2.5健康損害效應及其相關機制研究具有重要意義。隨著研究的不斷深入，近年人群流行病學研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5高污染地區(qū)的居民出現(xiàn)男性生殖功能受損的現(xiàn)象[9-12]。動物實驗也發(fā)現(xiàn)PM2.5與雄性生殖功能下降有關[13-14]。但其具體調控機制卻知之甚少。關于PM2.5健康損害效應的研究，目前國內外主要集中在其對心腦血管和呼吸系統(tǒng)毒性作用和母源性出生缺陷的影響[15-19]，鮮見對雄性生殖毒性機制的研究。本文就PM2.5對雄性生殖功能的影響及其相關機制的研究進展進行綜述。

1 PM2.5對雄性生殖功能的影響

人群流行病學研究和動物實驗結果均顯示PM2.5會對雄性生殖健康產(chǎn)生不良影響，PM2.5低污染地區(qū)男性精子質量好于高污染地區(qū)，如ZHOU等[9]通過對429名重慶城區(qū)和917名重慶農(nóng)村地區(qū)20～40歲健康成年男性的研究發(fā)現(xiàn)，農(nóng)村地區(qū)男性精液質量明顯好于城市地區(qū)；HAMMOUD等[10]研究發(fā)現(xiàn)，男性PM2.5暴露2～3個月后精子活力下降；SELEVAN等[11]研究發(fā)現(xiàn)，空氣顆粒物可致人類精子活力下降和精子畸形率增加；PIRES等[12]研究發(fā)現(xiàn)，出生前后暴露于PM2.5會影響小鼠精子生成；SOMERS等[13]研究發(fā)現(xiàn)，雄性小鼠因空氣中顆粒污染物所造成的基因變異可遺傳給下一代；CAO等[14]研究發(fā)現(xiàn)，雄性大鼠PM2.5暴露7周后使雌鼠受孕能力下降、精子畸形率增高、睪丸生精細胞凋亡增多。

2 PM2.5致雄性生殖功能損傷的機制

雄性生殖毒性主要表現(xiàn)為內在或外在因素對睪丸和精子造成的結構損傷和功能影響。隨著生殖毒理學和生殖流行病學等學科的發(fā)展，近年來，雄性生殖的毒性作用及其作用機制的研究日益受到重視。研究表明，精子質量下降引起的男性生育力降低與氧化應激有關[20]。生精細胞凋亡是機體清除過量及缺陷生精細胞的正常生理機制，病理狀態(tài)下的過度凋亡會導致少、弱精子癥發(fā)生，異常的睪丸生精細胞凋亡是雄性生殖損傷發(fā)生的重要原因[21]。目前的研究結果表明，PM2.5影響雄性生殖功能的機制主要涉及氧化應激和睪丸生精細胞凋亡。

2.1氧化應激活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)是指生物體在有氧代謝條件下產(chǎn)生的含氧自由基。在正常狀態(tài)下，ROS和抗氧化物質在體內處于一個動態(tài)平衡的狀態(tài)。但在病理條件下，機體會產(chǎn)生大量ROS打破這種平衡。當ROS含量超過機體抗氧化防御能力時，會導致機體產(chǎn)生氧化應激[10]。研究表明，PM2.5所致雄性生殖功能低下與氧化應激密切相關[14，22-24]。PM2.5可誘導睪丸組織產(chǎn)生過量ROS，破壞正常的抗氧化防御系統(tǒng)，減少超氧化物歧化酶等的含量，增加脂質過氧化產(chǎn)物丙二醛含量，導致睪丸氧化應激[14，22-25]。精子中過多的ROS產(chǎn)物能夠抑制抗氧化劑對精子和精子膜的保護作用。精子膜上含有大量的多不飽和脂肪酸，這一特殊結構使精子膜對ROS的水平變化極其敏感，極易受到ROS的攻擊而發(fā)生氧化應激損傷，從而損傷精子的結構和功能，成為雄性不育的原因之一[26]。

2.2睪丸生精細胞凋亡異常的睪丸生精細胞凋亡是雄性生殖損傷發(fā)生的重要原因，近年人們從細胞凋亡角度研究雄性生殖功能損傷的分子機制。細胞凋亡的通路主要有死亡受體活化、線粒體損傷途徑和內質網(wǎng)應激(endoplasmic reticulum stress，ERS)啟動的凋亡途徑。其中死亡受體活化、線粒體損傷途徑是經(jīng)典凋亡途徑，ERS途徑是近年才發(fā)現(xiàn)的一種新的凋亡途徑[27]。研究表明，ERS對哺乳動物雄性生殖有重要的調節(jié)作用，包括對精母細胞、睪丸結構及精子發(fā)生的影響[28]。內質網(wǎng)是真核細胞中一類重要的亞細胞器，其主要功能是負責大部分跨膜蛋白和分泌蛋白的合成、折疊、組裝和修飾[29]。多種生理狀態(tài)和環(huán)境刺激如氧化應激均可擾亂內質網(wǎng)穩(wěn)態(tài)，導致未折疊蛋白/錯誤折疊蛋白在內質網(wǎng)積聚，引起ERS。為減輕ERS的有害作用，機體會激活一種自我保護機制即未折疊蛋白反應(unfolded protein response，UPR)，一方面通過對蛋白質翻譯的反饋抑制而減少內質網(wǎng)的蛋白質折疊壓力，另一方面激活內質網(wǎng)分子伴侶基因的表達以增強內質網(wǎng)對蛋白質的折疊能力。在哺乳動物中，UPR由位于內質網(wǎng)上的3個跨膜感應分子蛋白激酶R樣內質網(wǎng)激酶、需肌醇酶1和活化轉錄因子6介導，通過抑制新生蛋白質的翻譯，加速錯誤折疊蛋白質的降解以及增強未折疊蛋白的折疊，旨在恢復內質網(wǎng)穩(wěn)態(tài)平衡并促進細胞存活[28-29]。非應激狀態(tài)下，這3種轉錄蛋白的N-端與免疫球蛋白重鏈結合蛋白(immunoglobulin heavy chain binding protein，Bip)/葡萄糖調節(jié)蛋白-78(immunoglobulin heavy chain binding protein/glucose regulated protein，GRP78)耦合形成不具有活性的二聚體，能沉默UPR信號。當內質網(wǎng)集聚大量未折疊蛋白或者錯誤折疊蛋白時，這3種轉錄因子蛋白與Bip/GRP78解離被活化，啟動UPR信號通路。然而，當ERS持續(xù)時間過長或UPR適應功能不足，嚴重或慢性的UPR活化則可調節(jié)相關分子介導細胞凋亡[30-31]。

血-睪屏障作為哺乳動物睪丸內限制各種內源性和外源性有毒化學物質擴散的物理屏障，其功能障礙被認為是參與化學物質誘導的生殖毒性中的一個重要途徑[32]。PIRES等[12]研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5可進入血-睪屏障破壞正常的生精過程。LIU等[33]進一步研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5誘導雄性生殖毒性的機制是通過上調增強子結合蛋白同源蛋白和半胱胺酸蛋白酶蛋白-12表達水平，激活ERS的UPR信號通路，導致睪丸生精細胞過度凋亡而實現(xiàn)的。至于死亡受體活化和線粒體凋亡途徑在PM2.5誘導的雄性生殖毒性中是否起調控的作用尚未見文獻報道。

3 問題與展望

當前PM2.5對雄性生殖健康影響的研究已經(jīng)引起廣泛關注，相關研究逐漸增多，但大多數(shù)研究主要涉及一般生殖毒性指標的觀察。有研究證實，ERS誘導的睪丸生精細胞過度凋亡是其毒性機制之一[33]，但死亡受體活化和線粒體凋亡途徑是否也參與上述調控過程有待進一步研究。此外，雄性生殖涉及激素分泌和精子生成等一系列復雜的生理過程，其中任何一個環(huán)節(jié)受到影響都有可能導致雄性生殖毒性的發(fā)生。目前，對PM2.5所致雄性生殖毒性調控機制的研究尚不充分，很多方面如PM2.5對下丘腦-垂體-睪丸軸的影響，對Steroli、Leydig細胞功能、生精微環(huán)境的影響及機制，對生精細胞有絲分裂增殖和減數(shù)分裂過程有何影響等，均有待進一步研究。此外，相關的臨床干預保護措施如服用抗氧化劑和ERS抑制劑等對PM2.5所致雄性生殖毒性的保護作用等研究也比較缺乏，這些都是以后研究的方向。