IgG4相關(guān)性疾病實(shí)驗(yàn)室研究進(jìn)展

殳 潔， 盛慧明

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海 200050）

IgG4相關(guān)性疾?。↖gG4-related disease，IgG4-RD）是一種新發(fā)現(xiàn)的與IgG4相關(guān)，累及多器官、多組織的自身免疫性疾病。IgG4-RD疾病譜廣泛，其主要特征為受累器官I(mǎi)gG4+漿細(xì)胞浸潤(rùn)，伴不規(guī)則席紋狀纖維化[1]，可見(jiàn)血清IgG4水平升高。由于我國(guó)目前IgG4-RD相關(guān)研究報(bào)道較少，且其發(fā)病機(jī)制未明，臨床發(fā)現(xiàn)以往病因未明的部分免疫系統(tǒng)疾病部分可歸屬于IgG4-RD范疇。因此，文章就近來(lái)年IgG4-RD的命名、發(fā)病機(jī)制和實(shí)驗(yàn)室診斷進(jìn)行綜述。

1 IgG4-RD的命名

1995年，YOSHIDA等[2]提出的自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）成為人們發(fā)現(xiàn)和研究IgG4-RD的開(kāi)端。但直到2003年，KAMISAWA等[3]首次引入IgG4相關(guān)性疾病概念才使之成為系統(tǒng)性概念。2010年，TAKAHASHI等[4]在The birthday of a new syndrome：IgG4-related diseases constitute a clinical entity 一文中正式宣布了這一病種。IgG4-RD國(guó)際研討會(huì)于2011年在美國(guó)波士頓召開(kāi)，其中命名法是研討會(huì)的一部分。研討會(huì)委員會(huì)由35名專(zhuān)家組成，包括風(fēng)濕、胃腸、過(guò)敏、免疫、肺科、腫瘤、眼科、外科、病理和放射等各領(lǐng)域的臨床醫(yī)生及基礎(chǔ)科學(xué)家。經(jīng)討論，“IgG4相關(guān)性疾病”一詞被組委會(huì)成員接受[5]。

IgG4-RD是一種罕見(jiàn)疾病，與IgG4相關(guān)，是累及多器官、多組織的自身免疫性疾病，發(fā)病率低。日本的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，AIP的發(fā)病率為0.8/10萬(wàn)[6]，但缺乏針對(duì)該病的流行病學(xué)數(shù)據(jù)[7]。IgG4-RD通常影響中老年個(gè)體，90%的患者年齡為50～80歲，好發(fā)年齡為58～67歲[8]。有研究結(jié)果顯示，IgG4-RD，尤其是IgG4相關(guān)的AIP，表現(xiàn)為男性主導(dǎo)，患者男女比為3∶1～4∶1[9-10]，但是IgG4相關(guān)的涎腺炎和淚腺炎可能在女性中發(fā)病率更高[11]。由于有關(guān)該病的研究較少，早期研究局限于日本，一度被誤以為是地域性疾病。由于該病的臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)多樣和非特異性，其病變表現(xiàn)又與腫瘤、感染或免疫介導(dǎo)性疾病類(lèi)似，因此IgG4-RD患者常被誤診為惡性腫瘤[12]。在樣本未經(jīng)病理活檢之前，可能未被懷疑為IgG4-RD。

2 IgG4-RD的臨床表現(xiàn)與治療

不同的IgG4-RD疾病譜可有不同的臨床表現(xiàn)，常見(jiàn)的共同表現(xiàn)為：（1）多見(jiàn)于患有變態(tài)反應(yīng)性疾病的中老年患者，男性多見(jiàn)[13]；（2）可累及多個(gè)組織器官，胰腺、唾液腺、淚腺最常見(jiàn)；（3）多器官受累常不同時(shí)出現(xiàn)；（4）受累器官不同臨床表現(xiàn)不同，常伴器官腫大，較隱匿。IgG4-RD早期無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，幾乎可涉及人體所有器官和組織，包括胰腺、膽道、唾液腺、眶周組織、腎、肺、淋巴結(jié)、腦膜、主動(dòng)脈、乳房、前列腺、甲狀腺、心包和皮膚等，引發(fā)的常見(jiàn)疾病包括特發(fā)性肥厚性硬腦膜炎、嗜酸性血管中心性纖維化、米庫(kù)利次病、庫(kù)特納腫瘤、頸部特發(fā)性纖維化、里德?tīng)柺霞谞钕傺?、肺部炎性假瘤、自身免疫性胰腺炎、硬化性膽管炎、腎臟炎性假瘤、慢性硬化性主動(dòng)脈炎、腹膜后纖維化、炎癥性腹主動(dòng)脈炎；較不常見(jiàn)的疾病包括下垂體炎、特發(fā)性眼眶炎癥、間質(zhì)性肺炎、肺纖維化、硬化性乳腺炎、縮窄性心包炎、硬化性腸系膜炎、間質(zhì)性腎炎、膜性腎病、皮膚假性淋巴瘤等[14]。

IgG4-RD的特點(diǎn)為：（1）單個(gè)或多個(gè)受累組織器官腫大，發(fā)生似腫瘤性改變；（2）病變組織中以IgG4+漿細(xì)胞為主的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)（IgG4 陽(yáng)性淋巴細(xì)胞占淋巴細(xì)胞的50%以上），伴有席紋狀纖維化、阻塞性靜脈炎、嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)；（3）血清IgG4水平通常升高（＞1 350 mg/L）；（4）大多對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好[15]。在AIP的研究中發(fā)現(xiàn)，CD4+和CD8+細(xì)胞可能參與此病的發(fā)生[16]。

IgG4-RD目前的一線(xiàn)治療藥物為糖皮質(zhì)激素，但因其有長(zhǎng)期使用的不良反應(yīng)、部分患者激素不耐受及復(fù)發(fā)率隨時(shí)間升高[17]等缺點(diǎn)，免疫抑制劑和嵌合抗CD20單克隆抗體如利妥昔單抗以及其他生物治療方法應(yīng)運(yùn)而生。常用的免疫抑制劑包括硫唑嘌呤、霉酚酸酯、麥考酚酯、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺/咪唑立賓、硼替佐米等，但免疫抑制劑的療效尚缺乏大樣本隨機(jī)臨床研究。硼替佐米是一種蛋白酶抑制劑，目前已有關(guān)于硼替佐米治療IgG4-RD患者成功的報(bào)道，但其有效性有待研究。拮抗B細(xì)胞的藥物，如利妥昔單抗療效較好。利妥昔單抗是一種嵌合鼠/人的單克隆抗體，目前國(guó)外正在進(jìn)行拮抗B細(xì)胞抗原受體（B-cell receptor，BCR）的臨床試驗(yàn)。一項(xiàng)關(guān)于利妥昔單抗的前瞻性、開(kāi)放性試驗(yàn)表明，在未經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療的情況下，利妥昔單抗對(duì)IgG4-RD顯示出相對(duì)較好的療效[18]。

3 IgG4-RD發(fā)病機(jī)制研究

IgG4-RD的臨床表現(xiàn)因疾病譜不同而復(fù)雜多樣，目前確切的病因和發(fā)病機(jī)制仍不明確，但可能有多因素參與發(fā)病。除IgG4參與發(fā)病外，還包括免疫因素、基因遺傳因素、微生物感染和分子模擬等。另外，其發(fā)病可能與過(guò)敏反應(yīng)也有一定的聯(lián)系。

3.1 IgG4參與發(fā)病的病理生理機(jī)制

免疫球蛋白按重鏈氨基酸的不同分為5種類(lèi)型：IgA、IgM、IgD、IgE和IgG。其中IgG是血清中免疫球蛋白的主要成分，在血液和組織液中約各占50%。正常人血清中的IgG有4種亞型：IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。其中IgG1含量最高（＞50%），IgG4含量最少（＜總IgG的5%）[19]。IgG4分子有以下特征：（1）半抗體交換反應(yīng)，IgG4分子的重鏈間二硫鍵弱于其他IgG亞型，可以與其他IgG4交換其Fab段，從而具有2個(gè)不同的抗原表位；（2）阻斷Fc受體或其他分子的連接，IgG4分子的Fc段可與其他亞型IgG分子的Fc段交聯(lián)；（3）抑制促炎反應(yīng)，IgG4 Fc段與不同F(xiàn)c受體或補(bǔ)體蛋白的結(jié)合不能刺激下游信號(hào)的產(chǎn)生，導(dǎo)致激活補(bǔ)體能力減弱[20]；（4）抑制免疫應(yīng)答，由調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）產(chǎn)生的細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-10能夠促進(jìn)IgG4亞類(lèi)交換，誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體由IgE向IgG4轉(zhuǎn)換，參與受累組織中IgG4+漿細(xì)胞的浸潤(rùn)。然而，浸潤(rùn)的IgG4+漿細(xì)胞是否能夠直接損傷組織或放大免疫效應(yīng)的副作用仍不清楚。

IgG4恒定結(jié)構(gòu)域的氨基酸差異導(dǎo)致其與Fc受體和C1q有較低的親和力。這種低親和力削弱了IgG4誘導(dǎo)吞噬細(xì)胞的激活作用、抗體依賴(lài)細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，具有較弱的激活補(bǔ)體功能，這可能與其鉸鏈區(qū)短且活動(dòng)較差有關(guān)，可導(dǎo)致IgG4的解離和隨機(jī)重組，使各種抗體不能與抗原結(jié)合，從而失去形成免疫復(fù)合物的能力。此外，在生理中性環(huán)境中，IgG4分子帶負(fù)電荷，而IgG的其他亞型帶正電荷。一般認(rèn)為，體內(nèi)IgG4是由抗原在機(jī)體持續(xù)刺激漿細(xì)胞的情況下分泌至血液中，與抗原形成小分子、低親和力的免疫復(fù)合物。這些特性使IgG4與其他IgG亞型競(jìng)爭(zhēng)，從而減弱慢性抗原暴露的炎癥反應(yīng)。IgG4通常被認(rèn)為是非炎癥性免疫球蛋白?？贵w刺激細(xì)胞產(chǎn)生致病的IgG片段，通過(guò)形成免疫復(fù)合物、Fc受體等損傷機(jī)體器官組織。在一些疾病如尋常型天皰瘡和特發(fā)性膜性腎小球腎炎中，IgG4抗體自身可能是致病因素[21]。此外，如IgG4-RD患者并發(fā)其他IgG亞型疾病，相比于IgG4更易形成免疫復(fù)合物，刺激或參與持續(xù)的免疫反應(yīng)。

3.2 免疫因素

3.2.1 細(xì)胞因子 在IgG4-RD的疾病發(fā)生、進(jìn)展中，輔助性T細(xì)胞2（T helper cell 2，Th2）和Treg細(xì)胞分泌細(xì)胞因子介導(dǎo)了IgG4-RD免疫反應(yīng)的增強(qiáng)及纖維化。Foxp3+Treg細(xì)胞產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor，TGF）可促進(jìn)纖維化；IgG由B細(xì)胞合成，Th2細(xì)胞產(chǎn)生的IL-4、IL-5、IL-13使B細(xì)胞向產(chǎn)生IgG4和IgE的類(lèi)型轉(zhuǎn)換；Th2和Treg細(xì)胞產(chǎn)生的IL-10使B細(xì)胞傾向于轉(zhuǎn)換為產(chǎn)生IgG4的類(lèi)型[22]。此外，Th2細(xì)胞還分泌IL-10、IL-21和IL-33。其中，IL-10可促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生IgG4，引起組織大量IgG4+漿細(xì)胞浸潤(rùn)。有研究結(jié)果顯示，IL-21也能誘導(dǎo)IgG4的產(chǎn)生，但是IL-4優(yōu)先誘導(dǎo)IgG4-RD患者外周血單個(gè)核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）產(chǎn)生IgG4[23]。此外，M2型巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的IL-33也可能通過(guò)Th2細(xì)胞免疫應(yīng)答的異常激活而參與IgG4-RD的發(fā)病[24]。干擾IL-33/腫瘤發(fā)生抑制蛋白2（suppression of tumorigenicity 2，ST2）等細(xì)胞因子信號(hào)通路或許可以抑制IgG4-RD的發(fā)生和發(fā)展。因早期沒(méi)有研究對(duì)細(xì)胞表面CD4和細(xì)胞內(nèi)GATA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子-3（GATA binding transcription factor 3，GATA-3）進(jìn)行染色，所以不能對(duì)這些細(xì)胞因子的細(xì)胞內(nèi)基因來(lái)源進(jìn)行定位。CD4+細(xì)胞毒性T細(xì)胞是否在IgG4-RD中表達(dá)并起作用仍待進(jìn)一步研究。

3.2.2 適應(yīng)性免疫 IgG4-RD被Th細(xì)胞浸潤(rùn)，導(dǎo)致器官損傷和進(jìn)展性纖維化。在第3屆國(guó)際IgG4相關(guān)性疾病和纖維化疾病研討會(huì)中，美國(guó)的John H. Stone教授認(rèn)為，濾泡輔助T細(xì)胞（follicular helper T cell，Tfh）在IgG4-RD患者二級(jí)、三級(jí)淋巴器官中高表達(dá)，Th2細(xì)胞能促進(jìn)IgG4的產(chǎn)生和漿細(xì)胞的分化[25]。

3.2.3 固有免疫 有研究結(jié)果顯示，IgG4-RD患者Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）-7陽(yáng)性的M2型巨噬細(xì)胞表達(dá)增高，并且促進(jìn)B細(xì)胞向產(chǎn)生IgG4的漿細(xì)胞分化，據(jù)此設(shè)計(jì)的IgG4-RD動(dòng)物模型尚在研究中[26]。TLR配體的刺激誘導(dǎo)了外周血單個(gè)核細(xì)胞IgG4和IL-10的產(chǎn)生[27]。另外，各種病原菌可引起IgG4的產(chǎn)生，這可能會(huì)阻止固有免疫，從而導(dǎo)致感染的持續(xù)。因此，固有免疫可能參與了IgG4-RD的發(fā)病機(jī)制，交叉獲得適應(yīng)性免疫。此外，Th2和Treg細(xì)胞可以選擇性激活巨噬細(xì)胞。Th1細(xì)胞也可致纖維化，如肺結(jié)核和克羅恩病。因此，MAHAJAN等[14]的研究結(jié)果顯示，IgG4-RD的纖維化可能是由Th1或Th2細(xì)胞誘導(dǎo)的放大、異常的修復(fù)過(guò)程，也可能是由激活的巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)引起的。

3.2.4 自身抗體 IgG4-RD患者的血清中可檢測(cè)到一些自身抗體，如纖溶酶原結(jié)合蛋白、抗乳鐵蛋白抗體、抗碳酸酐酶Ⅱ抗體、抗碳酸酐酶Ⅳ抗體及胰腺分泌的淀粉酶、胰蛋白酶抑制劑、熱休克蛋白等。但這些自身抗體不作為IgG4-RD的標(biāo)志性抗體，暫時(shí)不能特異性地診斷IgG4-RD。上述自身抗體在結(jié)構(gòu)上與受累器官的某種抗體有同源性，主要屬于IgG1亞型，而不是IgG4亞型。YAMAMOTO等[28]采用蛋白組學(xué)分析方法，在IgG4-RD患者血清中檢出相對(duì)分子質(zhì)量為13 100的蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)可作為IgG4-RD一種新的自身抗原。

3.3 基因遺傳

目前，關(guān)于IgG4-RD還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明確的遺傳易感性。日本學(xué)者的研究結(jié)果顯示，人類(lèi)白細(xì)胞抗原HLA-DRB1*0405和HLA-DQB1*0401是IgG4-RD的易感因子[29]。韓國(guó)學(xué)者的研究結(jié)果顯示，HLA-DRB1*0701和HLA-DQB1*0202增加了IgG4-RD的易感性，在韓國(guó)人群中，無(wú)天門(mén)冬氨酸的DQβ1-57與疾病復(fù)發(fā)有關(guān)[30]。于立杰等[31]的研究結(jié)果顯示，IgG4-RD患者攜帶HLA-DRB1*03頻率較高，該基因可能與疾病易感性有關(guān)。不同臟器受累患者HLA-DR、HLA-DQ的基因亞型表達(dá)率不同。以上均為不同國(guó)家的學(xué)者針對(duì)本國(guó)患者進(jìn)行的研究。在明確IgG4-RD的遺傳易感性時(shí)，應(yīng)對(duì)不同種族背景的患者進(jìn)行更廣泛的研究。

3.4 微生物感染和分子模擬

有學(xué)者認(rèn)為未知的細(xì)菌蛋白可能通過(guò)分子模擬誘發(fā)IgG4-RD，也可能是微生物產(chǎn)物刺激抗原呈遞細(xì)胞上的模式識(shí)別受體，產(chǎn)生IL-4，促使T細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化。如幽門(mén)螺桿菌（Helicobacter pylori，HP）感染可能參與IgG4-RD的發(fā)病，通過(guò)分子模擬誘發(fā)異常的自身免疫應(yīng)答，造成炎癥和組織損傷，導(dǎo)致發(fā)病。因?yàn)镠P的α-碳酸酐酶、纖溶酶原結(jié)合蛋白（plasminogen-binding protein，PBP）均具有同源性，其中α-碳酸酐酶與人類(lèi)的碳酸酐酶Ⅱ的同源片段中含有IgG4-RD的易感因子——HLADRB1*0405；而PBP與胰腺腺泡上皮細(xì)胞泛素蛋白連接酶有同源性。但PBP非HP特有，因此HP感染是否通過(guò)分子模擬導(dǎo)致IgG4-RD發(fā)病及其機(jī)制并不清楚。在HP感染的情況下，T細(xì)胞介導(dǎo)的凋亡信號(hào)和粒細(xì)胞募集也可能參與發(fā)病[32]。除HP外，革蘭陰性細(xì)菌[33]和結(jié)核分枝桿菌[34]感染可能也參與了IgG4-RD的發(fā)病。

3.5 與過(guò)敏反應(yīng)的聯(lián)系

有研究結(jié)果顯示，部分IgG4-RD患者的臨床表現(xiàn)癥狀與過(guò)敏癥狀有重疊，部分患者由于存在長(zhǎng)期過(guò)敏史（鼻炎、鼻息肉、哮喘等），在IgG4-RD癥狀表達(dá)之前，出現(xiàn)血液中嗜酸粒細(xì)胞水平升高，組織中有輕度到中度的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，伴或不伴白細(xì)胞增高20%及以上，并可見(jiàn)血清IgE水平升高，部分患者高于正常水平的10倍。因此，有學(xué)者認(rèn)為IgG4-RD是一種慢性過(guò)敏反應(yīng)，但在IgG4-RD發(fā)病機(jī)制中是否存在過(guò)敏原尚不清楚[14]。

4 IgG4-RD的實(shí)驗(yàn)室診斷

IgG4-RD的實(shí)驗(yàn)室診斷目前主要依靠病理學(xué)檢查和血清學(xué)檢測(cè)。血清IgG4＞1 350 mg/L是提示IgG4-RD的1個(gè)重要指標(biāo)，但血清IgG4水平升高也見(jiàn)于一些腫瘤性疾病如胰腺癌等[35]，還包括過(guò)敏性疾病、原發(fā)性硬化性膽管炎和自身免疫性疾病[36]。在2012年的國(guó)際共識(shí)中已闡明，血清IgG4水平與IgG4-RD無(wú)必然聯(lián)系[37]。在美國(guó)和西班牙人群中，IgG4-RD患者的血清IgG4陽(yáng)性率為50%左右[38]。一項(xiàng)關(guān)于非IgG4-RD的前瞻性研究表明，在患惡性腫瘤、自身免疫性疾病的英國(guó)和中國(guó)患者中，1 510例英國(guó)非IgG4-RD患者有16.1%的患者血清IgG4＞1 350 mg/L，2 740例中國(guó)非IgG4-RD患者中有23%的患者血清IgG4＞1 350 mg/L[39]。因此，升高的血清IgG4不能作為IgG4-RD發(fā)病的主要病因，也不能作為該病唯一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。IgG4-RD的具體發(fā)病機(jī)制及IgG4是否能導(dǎo)致病理性結(jié)局亟需進(jìn)一步研究。雖然組織病理檢查是診斷IgG4-RD的重要手段，但由于組織活檢取材難等原因，血清IgG4水平仍是較長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)診斷IgG4-RD的參考標(biāo)準(zhǔn)之一。因此，IgG4-RD的診斷標(biāo)準(zhǔn)、血清IgG4評(píng)分系統(tǒng)需進(jìn)一步完善。

有學(xué)者認(rèn)為血清IgG4水平與總血清IgG水平的比值更具臨床意義。當(dāng)IgG4/總IgG比值＞8%時(shí)，提示IgG4-RD[40]；當(dāng)IgG4/總IgG比值＞40%時(shí)，更利于支持在有大量纖維化的組織中進(jìn)行診斷[37]。在2015年發(fā)布的《IgG4相關(guān)性疾病管理和治療的國(guó)際共識(shí)指南》中，有部分學(xué)者認(rèn)為，無(wú)論是血清IgG4水平還是IgG4/總IgG比值，對(duì)于IgG4-RD的診斷都有一定的局限性，因此亟待發(fā)現(xiàn)新型生物標(biāo)志物來(lái)指示疾病；相比血清學(xué)標(biāo)志物，流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)IgG4+漿細(xì)胞更具指示作用[41]。

英國(guó)、日本和中國(guó)臺(tái)灣最近關(guān)于IgG4-RD的大型人群隊(duì)列研究表明，測(cè)定IgG4水平的總體敏感性分別為82.8%、88.0%和86.0%[11]，血清IgG4水平被認(rèn)為是IgG4-RD的一項(xiàng)可靠的標(biāo)志物。血清IgG4水平診斷IgG4-RD的敏感性和特異性均較低，分別為51%[42]和60%[43]，因此有學(xué)者對(duì)血清IgG作為診斷IgG4-RD的標(biāo)志物提出了質(zhì)疑。目前，血清IgG4檢測(cè)常規(guī)采用比濁法和放射免疫擴(kuò)散法，這2種方法的敏感性和特異性均較低。由于方法學(xué)的限制，可能會(huì)導(dǎo)致血清IgG4測(cè)定值超過(guò)血清總IgG，因此需不斷完善、改進(jìn)檢測(cè)方法，使IgG4的測(cè)定值更符合真實(shí)值。此外，不同的商品化試劑盒也會(huì)導(dǎo)致測(cè)定結(jié)果出現(xiàn)差異。由于缺乏診斷IgG4-RD的金標(biāo)準(zhǔn)，因此測(cè)定血清IgG4的方法可能會(huì)出現(xiàn)“邊緣效應(yīng)”，導(dǎo)致IgG4測(cè)定值偏低。

5 結(jié)語(yǔ)

IgG4-RD是一類(lèi)與IgG4+漿細(xì)胞密切相關(guān)的慢性、進(jìn)行性、系統(tǒng)性、全身性疾病，尚缺乏特異的臨床表現(xiàn)和診斷金標(biāo)準(zhǔn)。盡管我國(guó)目前關(guān)于IgG4-RD的相關(guān)研究報(bào)道較少，但由于我國(guó)人口基數(shù)較大，因此患病人數(shù)可能高于目前少數(shù)研究報(bào)道的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，臨床病因未明的部分免疫系統(tǒng)疾病或許可歸屬于IgG4-RD范疇。因此，完善IgG4-RD的相關(guān)研究將有助于提高對(duì)自身免疫系統(tǒng)疾病的認(rèn)知。