李 珊，黃 慧，徐作軍

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京 100730

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一種病因不明的慢性進(jìn)展性致纖維化性疾病，預(yù)后較差。IPF以中老年男性多見，容易出現(xiàn)多種臨床合并癥，包括肺氣腫、肺癌、心血管疾病等。隨著醫(yī)患雙方對IPF認(rèn)識的逐漸加深，其合并癥已被進(jìn)一步關(guān)注并成為此類患者診療的重要部分。本文詳細(xì)介紹影響特發(fā)性肺纖維化治療和預(yù)后的常見合并癥，以提高臨床對于IPF合并癥的認(rèn)識和診療水平，從而改善IPF患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。

1 呼吸系統(tǒng)主要合并癥

IPF的呼吸系統(tǒng)合并癥主要包括肺癌、肺氣腫、肺動脈高壓及睡眠呼吸暫停綜合征(obstuctive sleep apnea, OSA)。

1.1 特發(fā)性肺纖維化合并肺癌

IPF患者肺癌的發(fā)病率高于普通人群，IPF是肺癌的獨(dú)立危險因素，但不同研究的IPF合并肺癌發(fā)病率差異較大[1]。肺癌和IPF在病因方面存在一些共同點(diǎn)，但具體機(jī)制尚未闡明。Tomassetti等[2]的一項單中心病例對照研究(n=181)發(fā)現(xiàn)，IPF合并肺癌的發(fā)病率為13%，其1年及3年累計發(fā)病率分別為41%和82%，中老年男性、吸煙、肺氣腫為其獨(dú)立危險因素；多數(shù)IPF合并肺癌無特異癥狀，常在IPF隨診過程中被發(fā)現(xiàn)；腫瘤多分布于胸膜下及雙肺下葉；鱗癌是最常見的病理類型。一系列回顧性研究顯示，對IPF合并肺癌患者，治療方式與腫瘤分期相關(guān)，早期肺癌手術(shù)切除可使患者獲益，但術(shù)中及術(shù)后死亡率更高；晚期肺癌或術(shù)后復(fù)發(fā)者，放化療可能會導(dǎo)致IPF急性加重，療效并不確切，目前尚無推薦的治療方案[2- 4]。吡非尼酮和尼達(dá)尼布的出現(xiàn)為IPF的治療打開了新局面，但二者對IPF合并肺癌的療效尚未知。Iwata等[5]的研究顯示，IPF合并肺癌的患者在圍手術(shù)期使用吡非尼酮能夠降低術(shù)后IPF急性加重的發(fā)生率。近期也有學(xué)者證實(shí)，吡非尼酮聯(lián)合順鉑可用于治療非小細(xì)胞肺癌[6]。Reck等[7]發(fā)現(xiàn)尼達(dá)尼布對IPF和非小細(xì)胞肺癌均有明確療效，預(yù)期可用于二者共存的患者，但尚需進(jìn)一步的前瞻性研究證實(shí)?；贗PF合并肺癌的以上特征，臨床醫(yī)生應(yīng)提高警惕，盡早篩查，權(quán)衡利弊后選擇治療方案。

1.2 特發(fā)性肺纖維化合并肺氣腫

IPF合并肺氣腫即肺纖維化合并肺氣腫(combined pulmonary fibrosis and emphysema, CPFE)，是IPF的一種特殊類型。該型好發(fā)于大量吸煙的中老年男性，活動后呼吸困難明顯。與單純IPF不同，其肺容積可保持正常，氣體彌散功能則顯著下降；胸部高分辨CT上以中上肺為主的肺氣腫及中下肺為主的肺纖維化常見[8- 9]。近年來，該病越來越受到臨床重視，來自美國加州大學(xué)舊金山分校和梅奧診所的一項研究，將胸部高分辨CT上肺氣腫達(dá)到10%及以上且合并IPF定義為CPFE(2017年慢性阻塞性肺病全球倡議認(rèn)為該閾值以上的肺氣腫將導(dǎo)致患者出現(xiàn)癥狀和病理生理改變)，該研究發(fā)現(xiàn)8%的IPF合并CPFE，其死亡率與單純IPF無顯著差異[10]。而日本的一項研究卻發(fā)現(xiàn)CPFE較單純IPF中位生存期縮短[11]。這兩項研究結(jié)果不同可能與入組標(biāo)準(zhǔn)不同相關(guān)。此外，CPFE患者肺動脈壓逐年升高，CPFE合并肺動脈高壓者死亡率將明顯增加[12]。治療方面，單中心研究表明CPFE患者可能因呼吸道癥狀而更早就醫(yī)，吸入性激素/長效β2受體興奮劑可改善其肺功能，能夠減少IPF急性加重的發(fā)生率[13]。目前尚無CPFE的診療共識。

1.3 特發(fā)性肺纖維化合并肺動脈高壓

IPF中肺動脈高壓發(fā)病率高，達(dá)30%～50%，且隨著病程進(jìn)展而增加，大多數(shù)終末期IPF患者會合并肺動脈高壓，其可能與低氧導(dǎo)致的血管收縮及纖維化導(dǎo)致的毛細(xì)血管床破壞相關(guān)[14]。IPF合并肺動脈高壓患者死亡率明顯增加，早期診斷和治療十分重要[15]。若患者出現(xiàn)與肺纖維化程度不相符的呼吸困難或明顯的右心功能不全表現(xiàn)，應(yīng)積極進(jìn)行相關(guān)篩查。肺動脈高壓患者心電圖、超聲心動圖、胸部CT等會有相應(yīng)改變，但單獨(dú)或聯(lián)合這些無創(chuàng)檢查仍會漏掉約25%的IPF肺動脈高壓患者，對高度懷疑肺動脈高壓的患者，應(yīng)進(jìn)行右心漂浮導(dǎo)管檢查，后者是其診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[16]。治療方面，目前尚無理想的藥物。內(nèi)皮素受體拮抗劑，如波生坦，已被證實(shí)無效。磷酸二酯酶- 5抑制劑，如西地那非，能夠穩(wěn)定一氧化氮水平，促進(jìn)血管舒張。2010年STEP研究發(fā)現(xiàn)西地那非雖不能減緩IPF患者6分鐘步行試驗(6 minutes walk test,6MWT)進(jìn)展，但可改善其生活質(zhì)量[17]。Han等[18]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，右心功能不全的IPF患者使用西地那非能夠獲益。目前，吡非尼酮聯(lián)合西地那非治療IPF合并肺動脈高壓的臨床試驗(NCT02951429)正在進(jìn)行中，其研究結(jié)果值得期待。

1.4 特發(fā)性肺纖維化合并睡眠呼吸暫停綜合癥

IPF患者OSA的罹患率較高，OSA導(dǎo)致患者夜間缺氧，損傷肺泡上皮細(xì)胞，參與IPF的發(fā)生發(fā)展并影響其預(yù)后。Mermigkis等[19]發(fā)現(xiàn)65%的初診IPF患者符合中至重度OSA，持續(xù)正壓通氣(continuous positive airway pressure, CPAP)可以改善這類患者的睡眠質(zhì)量和生活質(zhì)量。此外，IPF合并OSA的患者發(fā)生急性心肌梗死的風(fēng)險顯著增加，應(yīng)提高警惕[20]。最新的IPF指南指出，OSA增加IPF患者死亡率，推薦對IPF患者進(jìn)行OSA篩查[21]。對OSA明確的患者推薦使用CPAP治療。

2 非呼吸系統(tǒng)合并癥

IPF的非呼吸系統(tǒng)合并癥主要包括胃食管反流病(gastro-esophageal reflux disease, GERD)、血栓栓塞疾病、心血管疾病及糖尿病。

2.1 特發(fā)性肺纖維化合并胃食管反流病

IPF患者GERD發(fā)病率比普通人群高，有研究發(fā)現(xiàn)，近90%的IPF患者食管24h PH監(jiān)測提示異常酸暴露，IPF患者肺泡灌洗液胃蛋白酶含量較普通人群明顯增加，故一些學(xué)者認(rèn)為慢性無癥狀的微量誤吸(酸性誤吸和非酸性誤吸)可損傷肺泡上皮細(xì)胞，參與IPF的發(fā)生發(fā)展[22- 23]。也有學(xué)者認(rèn)為，IPF患者肺纖維化促使GERD的發(fā)生，后者進(jìn)一步加重肺纖維化，形成惡性循環(huán)[24]。此外IPF患者食管裂孔疝發(fā)生率較高，可能是GERD高發(fā)的原因之一。Lee等[25]發(fā)現(xiàn)抑酸藥物能夠減緩IPF患者用力肺活量下降，延長患者生存，并減少IPF急性加重的發(fā)生。Linden等[26]發(fā)現(xiàn)等待肺移植的IPF患者進(jìn)行腹腔鏡胃底折疊術(shù)有助于其肺功能的保留。盡管缺乏大規(guī)模隨機(jī)對照試驗證據(jù)，2011年IPF診療指南已把抑酸治療納入IPF弱推薦治療方案[21]。治療方面，若患者存在典型GERD癥狀，可直接加用抑酸治療，若患者無典型癥狀，建議進(jìn)行24 h食管反流監(jiān)測，對有明確胃酸反流證據(jù)的IPF患者加用抑酸治療，對病情嚴(yán)重或胃酸癥狀不能控制的患者，可考慮腹腔鏡胃底折疊術(shù)[27]。而抗酸治療的具體療效有待大規(guī)模的隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實(shí)。

2.2 特發(fā)性肺纖維化合并血栓栓塞疾病

目前認(rèn)為，凝血過程及纖維化過程相互交織，凝血瀑布直接或間接參與IPF發(fā)生發(fā)展。IPF患者深靜脈血栓(deep venous thrombosis, DVT)和肺栓塞風(fēng)險明顯增高，可能與IPF患者血液中存在的促凝物質(zhì)增多相關(guān)[28- 29]。IPF患者活動受限、腫瘤發(fā)生率高，也可能是DVT高發(fā)的原因。Nathan等[30]發(fā)現(xiàn)IPF患者肺移植術(shù)后肺栓塞發(fā)生率亦明顯高于其他疾病。IPF患者肺栓塞起病隱匿，臨床表現(xiàn)不典型，故臨床疑診時，應(yīng)盡早行肺栓塞篩查。而且IPF急性加重的患者也應(yīng)該進(jìn)行肺栓塞篩查。但2012年ACE研究發(fā)現(xiàn)，華法林會導(dǎo)致不合并靜脈血栓栓塞的IPF患者病死率增加[31]。這亦給臨床醫(yī)生帶來新的問題，即在合并靜脈血栓的IPF患者中抗凝藥物該如何選擇？Rochwerg等[32]認(rèn)為，目前研究尚不足以說明所有IPF患者均不能使用華法林，現(xiàn)階段對有抗凝指征的IPF患者，仍采用與普通人群相同的治療措施。其他抗凝治療的有效性及安全性有待進(jìn)一步證實(shí)。

2.3 特發(fā)性肺纖維化與心血管疾病

高齡、男性、吸煙史是IPF和心血管疾病所共有的危險因素。與普通人群相比，IPF患者冠狀粥樣硬化性心臟病(下文簡稱冠心病)發(fā)病率明顯升高，可能與IPF患者纖維增殖過程中的某些細(xì)胞因子促進(jìn)動脈粥樣硬化相關(guān)[33- 34]。冠心病會增加IPF患者的死亡率[35]，因此疑診冠心病的IPF患者應(yīng)積極進(jìn)行篩查。Nathan等[36]研究發(fā)現(xiàn)，IPF患者胸部CT發(fā)現(xiàn)冠狀動脈鈣化提示冠心病的敏感度為81%，特異度為85%。鑒于IPF患者診療過程中均需定期檢查胸部CT，故可將胸部CT作為冠心病的初步篩查手段。治療方面，對大多數(shù)IPF合并冠心病的患者，均可行規(guī)范的冠心病二級預(yù)防，但放置冠狀動脈支架后需序貫長期抗血小板治療，可能不適用于擬進(jìn)行肺移植的IPF患者。此外，IPF患者尤其是肺移植術(shù)后的患者，心律失常的發(fā)生率亦有升高，其中以房顫及房撲最為常見[37]。

2.4 特發(fā)性肺纖維化合并糖尿病

糖尿病是IPF的獨(dú)立危險因素，可能與細(xì)胞內(nèi)外的高糖環(huán)境可誘導(dǎo)產(chǎn)生大量活性氧自由基和糖基化產(chǎn)物相關(guān)，IPF患者的糖尿病發(fā)病率為10.0%～32.7%，明顯高于普通人群[38- 39]。但目前已有研究均為2012年之前的研究，多數(shù)患者使用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，關(guān)于IPF和糖尿病的關(guān)系有待進(jìn)一步研究證實(shí)。2012年韓國的一項多中心回顧性研究(n=1685)發(fā)現(xiàn)，與單純IPF患者相比，IPF合并糖尿病患者的高血壓、冠心病、惡性腫瘤(肺癌除外)的發(fā)病率較高，需提高警惕[40]。目前關(guān)于IPF合并糖尿病是否增加患者死亡率尚存爭議，仍需進(jìn)一步研究探討。

3 小結(jié)

IPF合并癥的治療與普通人群有所不同，且對部分合并癥(如肺癌、胃食管反流病等)的早期診斷和治療能夠改善IPF預(yù)后，值得臨床醫(yī)生關(guān)注。目前仍缺乏大規(guī)模隨機(jī)對照研究結(jié)果，期待未來有更多研究能夠為IPF合并癥規(guī)范化臨床診療提供更可靠的證據(jù)。

參 考 文 獻(xiàn)

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