矢志創(chuàng)新的踐行者

運(yùn)怡冰+宋振業(yè)

隨著近年來科技革命和產(chǎn)業(yè)發(fā)展的不斷升級，全球科技創(chuàng)新呈現(xiàn)出新的發(fā)展態(tài)勢和特征。新興學(xué)科不斷涌現(xiàn)，前沿領(lǐng)域不斷延伸，信息技術(shù)、生物技術(shù)、新材料技術(shù)、新能源技術(shù)廣泛滲透，帶動(dòng)幾乎所有領(lǐng)域發(fā)生了以綠色、智能、泛在為特征的群體性技術(shù)革命?？萍紕?chuàng)新活動(dòng)不斷突破地域、組織、技術(shù)的界限，演化為創(chuàng)新體系的競爭，創(chuàng)新戰(zhàn)略競爭在綜合國力競爭中的地位日益重要?？萍紕?chuàng)新，總能創(chuàng)造令人意想不到的奇跡。想要搶占未來經(jīng)濟(jì)科技發(fā)展的先機(jī)，就必須最先尋找科技創(chuàng)新的突破口，引領(lǐng)世界科技發(fā)展潮流。

毛有東

男，生于1977年4月，北京大學(xué)物理學(xué)院研究員，中組部青年“千人計(jì)劃”入選者。2005年在北京大學(xué)獲博士學(xué)位，導(dǎo)師為中科院數(shù)理學(xué)部歐陽頎院士。2007—2012年在美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院從事博士后研究；2012年擔(dān)任美國哈佛大學(xué)Dana-Farber癌癥研究所Instructor，2014年在所里創(chuàng)辦Intel并行計(jì)算結(jié)構(gòu)生物學(xué)中心（IPCCSB）并擔(dān)任主任、PI；2015年，入選國家青年“千人計(jì)劃”，被北京大學(xué)物理學(xué)院聘為研究員。先后參與和主持三項(xiàng)美國健康研究院科研項(xiàng)目，一項(xiàng)Intel公司并行計(jì)算研究資助項(xiàng)目，一項(xiàng)國家自然科學(xué)基金重大研究計(jì)劃集成項(xiàng)目以及面上項(xiàng)目，獲得美國專利1項(xiàng)、國際專利2項(xiàng)、國內(nèi)專利4項(xiàng)，主持開發(fā)基于機(jī)器學(xué)習(xí)的高性能冷凍電鏡數(shù)據(jù)處理軟件系統(tǒng)一套。在哈佛大學(xué)工作期間，主持建設(shè)了北美第一套基于200kV場發(fā)射槍的全自動(dòng)化冷凍電鏡數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)。發(fā)表論文40多篇，其中以通訊作者在Science、Nature Struct Mol Biol、PNAS、J Am Chem Soc、ACS Nano等SCI收錄期刊發(fā)表論文數(shù)10篇，以第一作者（非通訊作者）在Nature Nanotechnology、PNAS、Nucleic Acids Res 和Appl Phys Lett等SCI收錄期刊發(fā)表論文7篇；影響因子9以上共15篇，H-index為14，被引用900多次。長期從事冷凍電鏡的方法學(xué)研究及其在軟凝聚態(tài)、分子生物物理和分子醫(yī)學(xué)等重大前沿交叉領(lǐng)域的應(yīng)用探索，在國內(nèi)開展冷凍電鏡和人工智能機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)的交叉研究工作，并系統(tǒng)地應(yīng)用到生物大分子機(jī)器的動(dòng)力學(xué)研究，取得多項(xiàng)創(chuàng)新成果。

教育是一項(xiàng)大事業(yè)，需要?jiǎng)?chuàng)新護(hù)航

百年燕園，曾聚集了多少高知學(xué)者，培養(yǎng)了多少賢能英才，創(chuàng)造了多少震驚世界的科研成果，她不僅文化底蘊(yùn)深厚，更影響和推動(dòng)了中國近現(xiàn)代思想理論、科學(xué)技術(shù)、文化教育和社會(huì)發(fā)展的進(jìn)程，是中國高校歷史上最為壯麗的一筆。而正是在這里，毛有東度過了人生中最重要的六年博士階段的學(xué)習(xí)時(shí)光，這期間，導(dǎo)師歐陽頎一直是他人生的燈塔，指引著他行走在科研報(bào)國、創(chuàng)新強(qiáng)國的道路上，矢志不渝，砥礪前行。

而今，毛有東作為一位師者站在北京大學(xué)的講臺上，但他始終銘記導(dǎo)師的教誨，力求在傳道授業(yè)解惑中將自己的真知灼見在更廣闊的領(lǐng)域中傳播。因此，他不僅講課條理清晰、循循善誘，始終保持著“科研上嚴(yán)謹(jǐn)，教學(xué)中嚴(yán)格，生活上周到”的一貫作風(fēng)，更不斷以一名海歸教師的國際視野、卓越理念，將自己在海外求學(xué)期間積累的嚴(yán)謹(jǐn)治學(xué)、砥礪勤勉的科研態(tài)度毫無保留地教授給學(xué)生，將精神的浩瀚、想象的活躍、心靈的勤奮融匯在科研治學(xué)的每一個(gè)細(xì)節(jié)，將海外自由靈動(dòng)的授課方式與國內(nèi)傳統(tǒng)高校教育相互融合，緊跟信息時(shí)代步伐，勇于探索、求真務(wù)實(shí)，不斷推動(dòng)學(xué)科建設(shè)和科研創(chuàng)新協(xié)同發(fā)展。

作為科研型教師，毛有東非常注重學(xué)生想象力和動(dòng)手能力的提升。他常常對自己的學(xué)生說：“對于一個(gè)科研人員來說，最關(guān)鍵的就是科學(xué)想象力，這是一個(gè)很抽象的概念。所謂的科學(xué)想象力，一部分是你們的科研興趣，沒有科研興趣也就無從談起科研想象力，而缺乏想象力，就會(huì)缺乏探索能力。通俗來講就是當(dāng)你看到一些現(xiàn)象，本來開始可以做一些假想，然后可以去設(shè)計(jì)試驗(yàn)去測試這個(gè)假想。但如果看到一些現(xiàn)象而不去想象，也就沒有后面的探索和實(shí)驗(yàn)，也就是說科學(xué)的想象是進(jìn)一步進(jìn)行探索的動(dòng)力，所以說，科學(xué)想象力是頭等重要的事情?！?/p>

另外，毛有東在教學(xué)中積極培養(yǎng)學(xué)生的動(dòng)手能力，尤其是對于交叉和生物醫(yī)學(xué)結(jié)合的物理實(shí)驗(yàn)來說，實(shí)驗(yàn)技能非常重要?！拔覀兯鶑氖碌姆较蚣扔袑?shí)驗(yàn)又有理論，跨學(xué)科綜合性非常強(qiáng)，所以我對他們的基本要求是，既要‘專，又要有‘面?！泵袞|表示。

也就是說，一個(gè)創(chuàng)新型人才不僅要有豐富的想象能力，還要有實(shí)際的動(dòng)手能力，這樣才更有機(jī)會(huì)真正成為一個(gè)比較高層次的創(chuàng)新型人才。毛有東雖然在教學(xué)上對學(xué)生要求非常嚴(yán)格，但在平時(shí)也非常包容他們。他的學(xué)生評價(jià)他說：做毛老師的學(xué)生會(huì)吃點(diǎn)兒苦頭，但是吃這些苦頭非常值得。因?yàn)樗偸悄軌蛞龑?dǎo)學(xué)生明確學(xué)習(xí)目的，端正專業(yè)思想和學(xué)習(xí)態(tài)度。其實(shí)毛有東在科研上已經(jīng)取得不斐的成績，但如果你問他什么是第一事業(yè)，他必定會(huì)回答教學(xué)是第一事業(yè)，因?yàn)槌巳〉每蒲谐晒?，他更希望為國家培養(yǎng)更多的有用人才，從而共同推動(dòng)祖國的建設(shè)事業(yè)蓬勃發(fā)展。

科研的進(jìn)步離不開一次次的創(chuàng)新突破

眾所周知，2017年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予了三位冷凍電鏡領(lǐng)域的學(xué)者。那么，何為冷凍電鏡技術(shù)？其對科技的推動(dòng)作用到底表現(xiàn)在哪些方面呢？在做好一位師者的同時(shí)，毛有東對世界最前沿的科研創(chuàng)新技術(shù)—冷凍電鏡技術(shù)也注入了極大的精力。他表示，該技術(shù)作為近年來飛速發(fā)展的革命性技術(shù)，可以快速、簡易、高效、高分辨率解析高度復(fù)雜的超大生物分子結(jié)構(gòu)（主要是蛋白質(zhì)和核酸），在很大程度上取代并且大大超越了傳統(tǒng)的X射線晶體學(xué)方法，對生物科學(xué)的發(fā)展具有深遠(yuǎn)的意義。他甚至預(yù)言，未來的分子生物學(xué)領(lǐng)域?qū)⑹抢鋬鲭婄R的天下。

在研究冷凍電鏡技術(shù)的過程中，毛有東了解到，將該技術(shù)應(yīng)用到炎癥復(fù)合體的結(jié)構(gòu)和生化機(jī)理研究中，所得結(jié)果對于認(rèn)識先天免疫的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程、免疫調(diào)控以及病原誘導(dǎo)活化等免疫響應(yīng)機(jī)理具有重要作用。于是，結(jié)合多年來在冷凍電鏡技術(shù)領(lǐng)域的研究經(jīng)驗(yàn)，他將該技術(shù)應(yīng)用于分析先天性免疫響應(yīng)過程中，并對炎癥復(fù)合體（inflammasome）的近原子分辨三維結(jié)構(gòu)進(jìn)行了深入研究，希望真正探究炎癥復(fù)合體的結(jié)構(gòu)和生化機(jī)理，為人體健康分析貢獻(xiàn)一份力量。

值得一提的是，在毛有東和團(tuán)隊(duì)成員的努力下，他們發(fā)現(xiàn)炎癥復(fù)合體在病原體誘導(dǎo)激活以后，在細(xì)胞漿內(nèi)自發(fā)組裝成多重準(zhǔn)對稱結(jié)構(gòu)和不完整結(jié)構(gòu)；由于蛋白單體具有一定的動(dòng)態(tài)性，炎癥復(fù)合體可以組裝成準(zhǔn)C10，C11和C12對稱性。由于這些結(jié)構(gòu)和分子量差異極其細(xì)微，現(xiàn)有的蛋白純化技術(shù)無法將這些不同構(gòu)象的炎癥復(fù)合體分離開來?；诖耍麄儼l(fā)展了冷凍電鏡技術(shù)的新算法，并通過使用計(jì)算機(jī)將這些細(xì)微動(dòng)態(tài)構(gòu)象進(jìn)行深度分離，從而提取出高度純化的單顆粒圖像的數(shù)據(jù)集，使得高分辨三維重建成為可能。最終，揭示了炎癥復(fù)合體在免疫信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的單向多聚活化成核的新機(jī)理，達(dá)到了世界先進(jìn)水平。

另外，在生物科學(xué)領(lǐng)域，蛋白酶是人體中不可缺少的一種物質(zhì)，然而蛋白的降解一直是困擾生物學(xué)界的一大難題。毛有東表示，蛋白酶體作為一個(gè)復(fù)雜的分子機(jī)器，其降解蛋白的過程是一個(gè)高度動(dòng)態(tài)的復(fù)雜過程，而且天然的蛋白酶體的構(gòu)象并不穩(wěn)定，傳統(tǒng)技術(shù)并沒有辦法完全認(rèn)識蛋白結(jié)構(gòu)的功能之間的關(guān)系，因?yàn)樗麄冎g還存在一層動(dòng)力學(xué)和動(dòng)態(tài)過程這樣一個(gè)橋梁。而冷凍電鏡可以直接從生物結(jié)構(gòu)到其動(dòng)力學(xué)再到其亞穩(wěn)態(tài)，將其整個(gè)還原出來，也就是將整個(gè)生化經(jīng)濟(jì)分子生物學(xué)和生物物理相互作用的過程更加全面地呈現(xiàn)出來。

毛有東還說：“冷凍電鏡最大的貢獻(xiàn)就是在單顆?；蛘邌畏肿?、單個(gè)復(fù)合體的條件下，去分析每一個(gè)氨基酸中單個(gè)原子在三維空間的分布行為，這相當(dāng)于把一個(gè)蛋白拿出來對其進(jìn)行三維測序。如果從分子層次上來看整個(gè)生命過程，實(shí)際上都是由蛋白質(zhì)的三級結(jié)構(gòu)和四級結(jié)構(gòu)來決定的，所以，冷凍電鏡被譽(yù)為一場具有劃時(shí)代意義的新科技革命。”

為此，毛有東帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開展了人源蛋白酶體大型復(fù)合分子機(jī)器的冷凍電鏡活性動(dòng)態(tài)三維結(jié)構(gòu)研究，并應(yīng)用冷凍電鏡數(shù)據(jù)分析的深度聚類算法，通過并行統(tǒng)計(jì)機(jī)器學(xué)習(xí)，實(shí)現(xiàn)了在超級計(jì)算機(jī)中對這些細(xì)微動(dòng)態(tài)構(gòu)象的深度分類，最終得到了人源蛋白酶體3.6-4埃的基態(tài)高分辨結(jié)構(gòu)和其他三個(gè)亞穩(wěn)態(tài)結(jié)構(gòu)。同時(shí)，觀察到20S的底物通道自發(fā)從關(guān)閉到打開這一動(dòng)態(tài)過程的結(jié)構(gòu)變化，詳細(xì)分析了蛋白酶體的功能活化的結(jié)構(gòu)機(jī)理，為蛋白酶體功能的動(dòng)力學(xué)調(diào)控提供了重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，也為研究人體先天性免疫機(jī)理提供了可靠的數(shù)據(jù)。

利用冷凍電鏡技術(shù)研究“新材料之王”石墨烯的埃米折皺現(xiàn)象也是毛有東的一大創(chuàng)新突破，他帶領(lǐng)科研團(tuán)隊(duì)運(yùn)用冷凍電鏡技術(shù)中的球面像差矯正、單色儀矯正的亞埃分辨率電子顯微鏡技術(shù)，首次發(fā)現(xiàn)了石墨烯的超微3.6埃和6.4埃波長的二維原子晶體折皺行為，這也是當(dāng)前世界上已觀測到的最小的二維有序折皺。另外，他們利用歐拉折皺不穩(wěn)定性經(jīng)典理論和密度函數(shù)理論，計(jì)算分析了該實(shí)驗(yàn)觀察的物理起源機(jī)理及其對石墨烯的電子結(jié)構(gòu)各向異性的影響。有效提升了人們對石墨烯的深度認(rèn)識。

更值得一提的是，毛有東還創(chuàng)造性地針對冷凍電鏡數(shù)據(jù)處理流程中不同階段存在的瓶頸問題展開了積極的研究。他表示，傳統(tǒng)冷凍電鏡軟件主要實(shí)現(xiàn)的是基于模版相關(guān)匹配的自動(dòng)單顆粒識別算法，但在高噪聲的條件下，極容易形成大量的假陽性。為此，他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法開發(fā)了用于自動(dòng)識別單顆粒的方法，該方法無須做任何基于模版相關(guān)匹配的計(jì)算，就能大幅度提升對高噪聲的容忍度，避免了假陽性的產(chǎn)生，提高了單顆粒識別的精度和效率。同時(shí)，他們還發(fā)現(xiàn)，目前常用的非監(jiān)督類冷凍電鏡數(shù)據(jù)分類算法通常產(chǎn)生大量的空類，或成員嚴(yán)重失衡的類，這使得有效類的數(shù)量遠(yuǎn)小于預(yù)期目標(biāo)。于是，針對這一重要缺陷，在傳統(tǒng)的K-means算法的目標(biāo)函數(shù)后面追加了一個(gè)適應(yīng)性限制修正項(xiàng)，提出了一種適應(yīng)性限制修正的K-means算法（ACK-means）。經(jīng)過測試證明，新算法不僅完全消除了分類失衡的現(xiàn)象，還有效提高了分類精度，為我國進(jìn)一步研究冷凍電鏡技術(shù)提供了可靠的數(shù)據(jù)處理支撐。

實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新首先要改變觀念

不斷取得創(chuàng)新突破，離不開對科技發(fā)展的獨(dú)特見解。毛有東說自己天生就是要做科研的，為了自己鐘愛的科學(xué)事業(yè)更好地發(fā)展，從數(shù)學(xué)到醫(yī)學(xué)，從理論到軟件、計(jì)算，他涉獵廣泛。他常常陶醉在科研之中，除了教學(xué)，幾乎所有時(shí)間都在做科研。

回到國內(nèi)后，毛有東發(fā)現(xiàn)，雖然國家非常重視科研創(chuàng)新，但是當(dāng)前的創(chuàng)新觀念還極為落后，很多人認(rèn)為科技創(chuàng)新只要大力培養(yǎng)創(chuàng)新人才，建設(shè)一支高精尖的人才隊(duì)伍即可。毛有東則不這樣認(rèn)為，他認(rèn)為創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化更重要，而這一目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)，最重要的是要有國家科研經(jīng)費(fèi)的支持和機(jī)制上的保障，也就是說，要想跟國際創(chuàng)新的潮流匹配起來，必須人、財(cái)兼?zhèn)洹?/p>

另外，科研成果的轉(zhuǎn)化最關(guān)鍵的還有應(yīng)用切入點(diǎn)的尋找，因?yàn)橥瑫r(shí)有足夠大的市場，有專門做成果轉(zhuǎn)化的人才和資金的支持，并且投資方能夠有足夠長的時(shí)間支持盈利平衡點(diǎn)的突破，成果的轉(zhuǎn)化便是順?biāo)浦鄣氖虑椤?/p>

當(dāng)然，在多年的努力下，我國目前的科技水平整體得到大幅提升，一些重要領(lǐng)域躋身世界先進(jìn)行列，某些領(lǐng)域正由“跟跑者”向“并行者”“領(lǐng)跑者”轉(zhuǎn)變。我國進(jìn)入了新型工業(yè)化、信息化、城鎮(zhèn)化、農(nóng)業(yè)現(xiàn)代化同步發(fā)展、并聯(lián)發(fā)展、疊加發(fā)展的關(guān)鍵時(shí)期，給自主創(chuàng)新帶來了廣闊發(fā)展空間，提供了前所未有的強(qiáng)勁動(dòng)力。毛有東作為祖國新一代的科研工作者，深知?dú)v史的機(jī)遇往往稍縱即逝，而我們正面臨著推進(jìn)科技創(chuàng)新的重要?dú)v史機(jī)遇，機(jī)不可失，時(shí)不再來，為此，他必須帶領(lǐng)更多的人轉(zhuǎn)變觀念，牢牢抓住歷史契機(jī)，在創(chuàng)新強(qiáng)國夢的驅(qū)使下開創(chuàng)更加美好的明天！