黃珊華 許鈺枚 謝石坤 林 艷 張慶云

早產(chǎn)兒生后因各種合并癥、并發(fā)癥需接受多種侵入性診斷及治療，廣譜抗生素的廣泛應用常造成菌群失調(diào)，自身免疫功能低下且需要長期住院，使院內(nèi)真菌性敗血癥發(fā)病率明顯升高。真菌性敗血癥的臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性，若不能及時診斷及治療，可使前期治療功虧一簣，本文將11例早產(chǎn)兒假絲酵母菌敗血癥的臨床資料總結(jié)如下，為預防、早期診治早產(chǎn)兒假絲酵母菌敗血癥提供臨床借鑒。

1 資料與方法

1.1 資料來源

2014年7月—2017年7月本院真菌血培養(yǎng)陽性,同時具有感染臨床癥狀及體征的11例真菌性敗血癥早產(chǎn)兒。

1.2 研究方法

采用回顧性分析方法，記錄11例患兒的一般資料，如性別、胎齡、出生體重、發(fā)病時間、高危因素、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查特點、診治經(jīng)過和轉(zhuǎn)歸等，對相關數(shù)據(jù)經(jīng)行數(shù)據(jù)分析。

1.3 治愈標準

臨床癥狀消失并且連續(xù)2次復查血培養(yǎng)結(jié)果陰性。

2 結(jié) 果

2．1 一般資料

11例患兒中男9例，女2例，胎齡26～34周，出生體重1 000～1 740 g，<1 500 g患兒9例(81.8%)，發(fā)生時間生后(24.50±10.00)天。發(fā)病率占同期住院早產(chǎn)兒1.18%。發(fā)病月份為3～9月，春季(3～5月)為高發(fā)期，共有6例(54.5%)感染病例，其中3例白色假絲酵母菌敗血癥在3月份1周內(nèi)集中爆發(fā)。

2.2 高危因素

11例患兒均為生后第1天因早產(chǎn)入院，4例存在出生窒息史，6例合并肺透明膜病及早發(fā)感染。11例患兒均非母乳喂養(yǎng)，不同程度出現(xiàn)開奶延遲，均經(jīng)外周中心靜脈置管并長期使用靜脈營養(yǎng)，8例患兒曾行氣管插管術，其中7例曾使用常頻機械通氣。 5例患兒曾使用H2受體阻滯劑、1例暴露于激素，9例患兒使用過廣譜抗生素(美洛西林舒巴坦鈉、頭孢塞肟、頭孢哌酮舒巴坦鈉、美羅培南)，5例使用過2種以上抗生素。

2.3 臨床表現(xiàn)

患兒臨床表現(xiàn)為反應差、呼吸暫停7例(其中因嚴重呼吸暫停需氣管插管者1例，需CPAP支持治療者2例)，發(fā)紺、心率增快、血糖異常5例，腹脹4例，低熱3例，氣促2例。

2.4 實驗室檢查

患兒出現(xiàn)臨床癥狀當天血常規(guī)示白細胞>20×109/L 2例，<5×109/L 6例；血小板<100×109/L 7例，其中<20×109/L 2例，最嚴重1例血小板降至13×109/L，合并血小板減少的病例中均無發(fā)生全身出血傾向，在抗真菌治療后3～4天PLT>50×109/L；11例患兒均出現(xiàn)不同程度C反應蛋白升高，最高42.96 mg/L。PCT僅1例輕度升高。血培養(yǎng)中病原體均為假絲酵母菌，其中白色假絲酵母菌7例，近平滑假絲酵母菌3例，無名假絲酵母菌1例；真菌藥敏結(jié)果中對兩性霉素B和氟康唑敏感性均為100%，而伊曲康唑、氟胞嘧啶敏感性僅18%。3例PICC導管培養(yǎng)陽性，與血培養(yǎng)菌種一致。其中4例患兒行腦脊液檢查，1例蛋白輕度升高，糖降低，腦脊液培養(yǎng)均陰性。11例患兒出院前均行MRI檢查，結(jié)果2例腦白質(zhì)軟化，2例腦室內(nèi)出血。

2.5 治療經(jīng)過

11例真菌性敗血癥患兒均于出現(xiàn)臨床癥狀當天給予氟康唑6 mg/kg·d靜滴，首劑加倍，持續(xù)使用2～3周。血培養(yǎng)結(jié)果明確真菌感染后停用抗生素，拔除外周靜脈置管，根據(jù)病情需要給予輸注丙種球蛋白、紅細胞、血漿、血小板等血液制品，靜脈營養(yǎng)進行對癥支持治療，使用氟康唑治療期間未見肝腎損害等不良反應。

2.6 轉(zhuǎn)歸

11例患兒中2例合并支氣管肺發(fā)育不良，1例合并壞死性小腸結(jié)腸炎，1例合并早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變，2例腦白質(zhì)軟化，2例腦室內(nèi)出血。經(jīng)抗真菌治療治愈7例(63.6%)，好轉(zhuǎn)自動出院2例，2例因并發(fā)癥需手術干預轉(zhuǎn)院治療。

3 討論

早產(chǎn)兒真菌性敗血癥多為院內(nèi)感染，先天性感染少見。近年來報道的早產(chǎn)兒真菌感染率呈上升趨勢，其中極低/超低出生體重早產(chǎn)兒是真菌性敗血癥發(fā)病的高危人群，且真菌性敗血癥的發(fā)生率、病死率與出生體重、胎齡成反比， 2011年國外學者報道極低出生體重早產(chǎn)兒侵襲性真菌感染發(fā)生率為1.6%～3.0%，超低出生體重早產(chǎn)兒發(fā)生率上升到為15%～20%，病死率25%～55%[1]。本院發(fā)生真菌性敗血癥的早產(chǎn)兒胎齡均小于34周，主要為極低出生體重兒，其發(fā)病率與國內(nèi)研究報道的發(fā)病率1.1%～1.2%[2-3]相近。本次研究中檢出的病原均為假絲酵母菌，以白色假絲酵母菌為主要菌種，其次為近平滑假絲酵母菌。其中3例超早產(chǎn)兒白色假絲酵母菌敗血癥在1周內(nèi)集中爆發(fā)，可能與白色假絲酵母菌具有較強侵襲力有關[4]。

早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量、中心靜脈置管、機械通氣、廣譜抗生素及類固醇激素應用、全腸道靜脈營養(yǎng)、多部位真菌定植、外科手術等多種因素與早產(chǎn)兒院內(nèi)侵襲性真菌感染相關。其中真菌在導管表面定植，特別是PICC留置≥14天明顯增加真菌感染的危險性[5]。本組中11例患兒均留置中心靜脈置管并長期使用靜脈營養(yǎng)，72.7%患兒有機械通氣史，81.2%患兒曾經(jīng)使用廣譜抗生素符合上述危險因素。盡量減少有創(chuàng)操作，縮短靜脈置管使用時間，加強置管后護理從而降低真菌定植概率有助于減少院內(nèi)真菌感染。早期腸內(nèi)母乳喂養(yǎng)，有助于建立腸道正常菌群，維持腸道功能，縮短腸外靜脈營養(yǎng)使用時間?；A疾病中以肺透明膜病及早發(fā)感染為主，合并嚴重RDS早產(chǎn)兒接受氣管插管、有創(chuàng)機械通氣等有創(chuàng)操作可能性更大，抗生素使用率更高。早發(fā)感染患兒生后即使用廣譜抗生素，特別是長時間使用頭孢三代菌素及碳青霉烯類藥物會使某些條件致病菌生長,增加真菌感染機會[6]。季節(jié)因素的影響存在地域差異，有長春地區(qū)報道秋冬季節(jié)易感染非白色假絲酵母菌，而春夏季節(jié)易感染白色假絲酵母菌[7]。對本院感染病例統(tǒng)計可發(fā)現(xiàn)春季是真菌感染高發(fā)季節(jié)，可能與本地區(qū)春季天氣潮濕悶熱，有利于假絲酵母菌生長。

真菌性敗血癥臨床表現(xiàn)不典型，常表現(xiàn)為反應差、呼吸暫停、發(fā)紺、腹脹，發(fā)熱少見，有些患兒可表現(xiàn)為不明原因心率增快或以高血糖為特征的糖耐量異常。在實驗室檢查方面，血培養(yǎng)仍然作為真菌性敗血癥的診斷金標準,但培養(yǎng)時間長，且易出現(xiàn)假陰性結(jié)果，可能使患兒錯過最佳治療時機，血常規(guī)和CRP檢查在基層醫(yī)院早期診斷真菌性敗血癥上有一定價值。李秋平等[8]曾報道真菌性敗血癥時CRP呈中、重度升高，本組患兒早期亦出現(xiàn)不同程度C反應蛋白升高，可作為早期診斷參數(shù)。在本次報道的11例患兒72.7%出現(xiàn)外周血白細胞變化，以白細胞減少多見，高達81.8%患兒出現(xiàn)血小板計數(shù)進行性下降，國內(nèi)有研究比較細菌性和真菌性敗血癥的血常規(guī)指標,結(jié)果兩者白細胞變化差異無統(tǒng)計學意義，但血小板計數(shù)及血小板比容在真菌性敗血癥感染早期顯著降低，平均血小板體積顯著增大[2]。臨床觀察顯示血小板在治療中恢復較白細胞、CRP快，可作為抗真菌治療早期判斷療效的重要指標[9]。

目前治療新生兒真菌性敗血癥的抗真菌藥物主要有氟康唑和兩性霉素B脂質(zhì)體，以氟康唑在臨床應用最廣。有報道預防性應用氟康唑可能增加病原菌對藥物的耐藥性，使白色假絲酵母菌對氟康唑的耐藥率從20%上升至50%[10]。本組真菌藥敏結(jié)果氟康唑敏感性為100%，可能與本院未使用氟康唑作為防治早產(chǎn)極低出生體重兒真菌感染的常規(guī)手段有關。真菌性敗血癥預后與治療開始時間密切相關，在對于高度懷疑真菌感染的早產(chǎn)兒經(jīng)驗性使用抗真菌藥物能改善其預后[11]。真菌性感染病死率高，且神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率亦高，而本組資料治愈率63.6%，其余4例好轉(zhuǎn)，無死亡病例，與早期及時使用抗真菌藥物，并予積極支持治療有關，除此之外，也與本組中小胎齡超低出生體重兒、重癥感染比例不高有關，對遠期神經(jīng)發(fā)育情況仍需繼續(xù)跟蹤觀察。