吳開杰 介評

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061)

對于轉(zhuǎn)移性去勢抵抗型前列腺癌患者(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)，之前有無應(yīng)用多西他賽化療，新型內(nèi)分泌治療均能延長生存期，但多數(shù)患者最終會對這種治療產(chǎn)生耐藥，且這種耐藥性多發(fā)生于應(yīng)答患者。有研究指出，雄激素受體(androgen receptor，AR)具有調(diào)節(jié)DNA修復(fù)途徑的功能，同時，DNA修復(fù)過程中的酶可調(diào)節(jié)AR的活性。例如，多聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)在堿基切除修復(fù)過程中識別和修復(fù)單鏈DNA，參與烷烴的DNA修復(fù)反應(yīng)、BRCA缺陷細(xì)胞的存活以及AR介導(dǎo)的PCa細(xì)胞增殖。臨床前研究也證實(shí)，PARP-1活化需要最大化AR功能，PARP-1抑制劑與去勢效果一樣，可阻止腫瘤細(xì)胞生長，且聯(lián)合治療效果更佳。此外，超過50%的前列腺癌患者中存在ETS基因融合，ERG是ETS融合基因的主要產(chǎn)物，其可與PARP-1相互作用，PARP-1的活化需要ERG活性及其下游致癌因子的表達(dá)，ERG陽性異種移植瘤對PARP-1抑制劑尤為敏感?；谏鲜隼碚摚诎l(fā)表于Journal of Clinical Oncology雜志上的題為“Targeting androgen receptor and DNA repair in metastatic castration-resistant prostate cancer：results from NCI 9012”[HUSSAIN M，DAIGNAULTNEWTON S，TWARDOWSKI PW，et al.2018，36(10):991-999.DOI:10.1200/JCO.2017.75.7310]的文章就醋酸阿比特龍聯(lián)合PARP-1抑制劑veliparib治療mCRPC患者是否PSA應(yīng)答率會更高以及在ETS融合基因陽性患者中效果是否更佳，進(jìn)行了II期、生物標(biāo)志物分層、隨機(jī)多中心臨床試驗(yàn)。

1 試驗(yàn)方法

1.1入組條件已確診mCRPC，美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)評分為0～2，睪酮<50 ng/dL，正常組織器官功能，之前未使用醋酸阿比特龍，之前最多2種化療方案。

1.2試驗(yàn)設(shè)計、方案以及終點(diǎn)除已有可用的轉(zhuǎn)移灶組織外，其余所有入組的患者均接受轉(zhuǎn)移灶穿刺活檢，通過免疫組化(IHC)檢測ERG以及基于原位雜交(ISH)技術(shù)檢測ETV1融合基因，以此評判ETS融合狀態(tài)。該研究將符合條件的患者按酮康唑和ETS融合基因狀態(tài)(陽性或陰性)分層，隨機(jī)分為A組單一應(yīng)用醋酸阿比特龍和B組應(yīng)用醋酸阿比特龍+veliparib，療程為1～28 d。B組患者在第1周期中接受醋酸阿比特龍誘導(dǎo)治療，第8天起開始應(yīng)用veliparib治療，直到影像學(xué)/臨床疾病進(jìn)展、并發(fā)疾病、不可接受的不良事件發(fā)生、退組或死亡為止。主要試驗(yàn)終點(diǎn)為：通過前列腺特異抗原(prostate-specific antigen，PSA)應(yīng)答率(下降≥50%)比較醋酸阿比特龍聯(lián)合veliparib是否優(yōu)于單一應(yīng)用阿比特龍以及ETS融合基因是否具有預(yù)測性；其他終點(diǎn)：可測量疾病反應(yīng)率(disease response rate，MRR)、無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)、毒副作用和探索性腫瘤細(xì)胞分子分析。

1.3評估所有入組患者均接受基礎(chǔ)疾病評估，試驗(yàn)第1年每12周進(jìn)行一次骨掃描、腹部、骨盆的CT或MRI，以及胸部X線或CT。第2年，每4個月進(jìn)行一次評估，第3年每6個月進(jìn)行一次評估。分別于實(shí)驗(yàn)開始初以及每周期第1天測量PSA，根據(jù)不良事件共同術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(4.0版本)將患者的不良事件進(jìn)行分級。

1.4腫瘤細(xì)胞測序87例患者進(jìn)行額外腫瘤細(xì)胞測序，最終80例參與療效評估，對冰凍組織切片進(jìn)行基因組DNA和總RNA提取，然后進(jìn)行目標(biāo)外顯子測序和捕獲轉(zhuǎn)錄組分析。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析采用生物標(biāo)志物分層設(shè)計法評估A、B兩組之間以及根據(jù)ETS融合狀態(tài)分組間的PSA 應(yīng)答率的差異，接受至少兩個治療周期或因藥物毒副作用退組的參與者進(jìn)行最后反應(yīng)評估，ETS融合狀態(tài)分組的PSA應(yīng)答率差異的顯著性閾值為0.15，A、B兩組之間PSA應(yīng)答率差異的顯著性閾值為0.05。

2 結(jié) 果

2.1患者的基線特征自2012年5月至2015年12月，來自12個中心的190例mCRPC患者納入該項(xiàng)研究，其中185例接受轉(zhuǎn)移灶穿刺活檢(軟組織穿刺89例，骨穿刺96例)，只有159例最終獲取充足的組織進(jìn)行分析并按1∶1比例隨機(jī)入組，組織分析提示56例ETS融合基因陽性，剔除無入選資格因素、退組、保險問題等6例患者后，最終僅153例入組，其中A組單一應(yīng)用阿比特龍為74人，B組阿比特龍聯(lián)合veliparib為79例，平均年齡為68歲，平均PSA為35.4 ng/dL。

2.2安全性因低級別副作用事件，在第1周期內(nèi)veliparib可減量至200 mg、每日2次，如可耐受，在接下來周期內(nèi)可加至300 mg、 每日2次。兩組中大于3級的副作用事件分布大致相同，治療方案總體來講是可耐受的。

2.3有效性在153例隨機(jī)分配和治療的患者中，其中4例選擇在一個周期內(nèi)停止治療，1例治療延遲4周，最終148例患者可評估：A組72例接受最終評估，B組76例接受最終評估。PSA應(yīng)答率(63.9%vs. 72.4%，P=0.27)、可測量疾病反應(yīng)率(45.0%vs.52.2%，P=0.51)、無進(jìn)展生存期(10.1月vs.11月，P=0.99)兩組之間并無明顯差異，并ETS融合基因沒有預(yù)測作用。

2.4DNA損傷修復(fù)基因缺陷(DRD)以及附加預(yù)后生物標(biāo)志物通過測序分析ETS融合狀態(tài)，80例患者中72例(90%)與IHC/ISH方法一致，41例患者通過測序提示ETS陽性。DRD患者中BRCA1、BRCA2、ATM、FANCA、PALB2、RAD51B或RAD51C等位基因均有改變，其中最常見的是BRCA2，這些患者具有較高的PSA 應(yīng)答率(90%vs.56.7%，P=0.007)、PSA下降超過90%(75%vs.25%，P=0.007)、可測量疾病反應(yīng)率(87.5%vs.38.6%，P=0.001)和中位數(shù)無進(jìn)展生存期(14.5vs.8.1月，P=0.025)。探索性生物標(biāo)志物分析表明正常PTEN、TP53、未激活的PIK3CA通路的患者無進(jìn)展生存期更長，包括臨床和生物標(biāo)記變量在內(nèi)的多變量分析表明，在控制臨床相關(guān)變量后，DRD和TP53與PFS相關(guān)，另外PTEN的突變或缺失與DRD相互排斥。特殊應(yīng)答者是指對治療有特殊和持久的反應(yīng)，具體表現(xiàn)為無進(jìn)展生存期大于24個月，PSA下降超過90%，依據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)最終確定了19例特殊應(yīng)答者(A組8例；B組11例)。其中9例患者接受最終腫瘤組織測序：4例為雙等位基因DRD，1例為單等位基因DRD，4例為野生型。

因此，本試驗(yàn)表明相較單一應(yīng)用阿比特龍，聯(lián)合應(yīng)用veliparib不會影響PSA應(yīng)答率，ETS融合基因也不具有預(yù)測性。探索性分析意外發(fā)現(xiàn)，在同源重組缺陷的情況下，DRD患者阿比特龍治療效果更佳。DRD也與正常PTEN基因表達(dá)呈正相關(guān)，正常PTEN、TP53和非激活PIK3CA通路與總體預(yù)后改善呈正相關(guān)。

點(diǎn)評：阿比特龍聯(lián)合PARP-1抑制劑veliparib并不能給mCRPC患者帶來更好的PSA應(yīng)答率，ETS融合基因也不具有預(yù)測性，但基因測序結(jié)果提示DNA損傷修復(fù)基因缺陷可預(yù)測阿比特龍治療效果更佳。由此可見，本試驗(yàn)結(jié)果喜憂參半，對于mCRPC治療，我們的挑戰(zhàn)與機(jī)遇共存，新的探索非常重要。