于婧妍 綜述，李靜 審校

(錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，遼寧 錦州 121000)

非甾體抗炎藥(Non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)因其化學(xué)結(jié)構(gòu)中缺少激素類藥物所具有的甾環(huán)而得名。在1860年德國人工合成水楊酸后，各種新型的NSAIDs不斷涌出。該藥物具有強烈的消炎、鎮(zhèn)痛作用，被廣泛使用于臨床[1-3]。據(jù)估計世界上每天約有 3～4 千萬人使用 NSAIDs[4]，而在我國，其銷售量僅次于抗生素[5]。NSAIDs在發(fā)揮作用同時，亦產(chǎn)生一些與療效無關(guān)的副作用[6]，其中消化道的反應(yīng)尤為突出。對于NSAIDs相關(guān)性胃病定義包括了很多的消化道的不適癥狀，例如上腹不適、燒灼感、泛酸、噯氣、惡心、嘔吐等，更嚴(yán)重者為消化性潰瘍以及并發(fā)癥，如消化道出血、穿孔及幽門梗阻，可危及生命[7-9]。

1 流行病學(xué)現(xiàn)狀

據(jù)統(tǒng)計，15%～40%患者應(yīng)用NSAIDs治療6～12個月后可出現(xiàn)消化不良反應(yīng)，其臨床表現(xiàn)多樣化，10%患者因此停止治療[10]，長期服用NSAIDs的病例大約有10%～15%會發(fā)生急性胃粘膜病變[11]，據(jù)相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查，在使用NSAIDs藥物的患者當(dāng)中，發(fā)生消化道潰瘍的幾率為15%～30%，而發(fā)生潰瘍出血、穿孔等并發(fā)癥的危險增加了4～6倍，并且在老年人患者中消化性潰瘍的發(fā)生率及病死率約有25%是與服用NSAIDs有關(guān)系[12]，因此，重視NSAIDs相關(guān)性胃病的預(yù)防及治療，對臨床醫(yī)生至關(guān)重要。

2 發(fā)病機制

自1971年，Vane第1次發(fā)現(xiàn)了乙酰水楊酸及其它的NSAIDs主要是通過抑制了環(huán)氧化酶(cycloxygenase，COX)合成前列腺素(prostaglandin，PG)，發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用，從而才開啟了解NSAIDs的作用機制。亦發(fā)現(xiàn)了NSAIDs引起相關(guān)副作用的發(fā)病機制[13]。

2.1 H+破壞粘膜屏障 NSAIDs在酸性條件下彌漫分布在粘膜表面，并電離形成大量氫離子，大量H+促使胃粘膜的表皮上皮細(xì)胞及胞內(nèi)溶酶體破裂，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，破壞了胃粘膜上皮細(xì)胞的完整性。從而降低了粘膜表面上皮細(xì)胞的屏障作用。其二，大量的H+與粘膜表面的碳酸氫鹽發(fā)生反應(yīng)，而產(chǎn)生CO2，減少粘膜表面碳酸氫鹽的屏障作用。以上情況的發(fā)生，為胃酸及胃蛋白酶對胃粘膜的侵害創(chuàng)造了有利條件[14]。有研究表明，NSAIDs所引起胃粘膜屏障的破壞，亦有利于HP的侵入[15]，導(dǎo)致胃內(nèi)粘膜局部進一步損傷。

2.2 對胃腸道粘膜保護因素的影響 隨著NSAIDs被吸收后，限制了內(nèi)源性PG合成，胃內(nèi)部的PG減少[16]，而 PG具有減少胃酸分泌、細(xì)胞保護及適應(yīng)性細(xì)胞保護的作用，進而降低了其對胃粘膜的保護，削弱了粘膜對外來侵襲力的防御。同時對COX-2特異選擇性差的NSAIDs更具有削弱胃腸道細(xì)胞屏障的作用[17]。長時間應(yīng)用 NSAIDs后，胃腸粘膜潰瘍糜爛、出血甚至穿孔的機會也就增加。此外，NSAIDs使得白三烯明顯增多，而白三烯是一類重要的炎癥介質(zhì)，其在發(fā)揮抗炎作用同時導(dǎo)致消化道粘膜血管收縮，使得局部血流減少，進一步減弱粘膜屏障保護及修復(fù)功能[18]。

2.3 氧自由基作用 NSAIDs具有減慢消化道粘膜血流的作用,形成白色血栓，隨之出現(xiàn)的是粘膜出血[19]。中性粒細(xì)胞是白色血栓的主要成分。此時其粘附分子CD18在白色血栓局部的濃度明顯增高。同時CD18的增多又導(dǎo)致中性粒細(xì)胞被吸附在白色血栓附近。由于COX受到抑制,GP合成受阻,使得花生四烯酸衍變?yōu)榘兹?LTB4),LTB4促進中性粒細(xì)胞產(chǎn)生CD18，導(dǎo)致CD18增多。并且還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)NSAIDs會引起多種細(xì)胞因子蛋白產(chǎn)物的增多，既而使內(nèi)皮細(xì)胞的粘附分子表達增多，并可激活中性粒細(xì)胞。粘附在白色血栓附近的中性粒細(xì)胞被激活釋放出氧自由基，氧自由基可直接導(dǎo)致細(xì)胞的破裂及凋亡。而高濃度的氧自由基亦可以直接破壞消化道局部的血管內(nèi)皮細(xì)胞，此時內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)缺損加之中性粒細(xì)胞的粘附,促使局部形成血栓,導(dǎo)致粘膜血流灌注不足，因此削弱了粘膜的防御功能。

2.4 有的NSAIDs具有抗血小板凝聚功能，如阿司匹林[20]，其直接誘發(fā)消化道出血方面，目前的報道不多，有學(xué)者認(rèn)為NSAIDs抗凝作用對消化系統(tǒng)潰瘍的發(fā)生不起主要作用，但對于已經(jīng)形成潰瘍的患者，其出血的并發(fā)癥作用明顯。

3 NSAIDs相關(guān)性胃病的臨床癥狀

3.1 臨床表現(xiàn)不典型，無痛性潰瘍較為多見，多以消化道出血為首發(fā)表現(xiàn)，應(yīng)與 NSAIDs的藥理性有關(guān)，其鎮(zhèn)痛作用掩蓋消化性潰瘍的疼痛刺激[21]。

3.2 潰瘍面積大小、形態(tài)與服藥時間有一定關(guān)系

NSAIDs潰瘍有如下特點：以胃部多見，分布在近幽門、胃竇和胃底部，潰瘍形態(tài)多樣，大小為0.2～3.0 cm不等，呈多發(fā)、淺表性潰瘍[11]75-76。NSAIDs相關(guān)性潰瘍以胃潰瘍?yōu)橹?，其發(fā)病機制不僅于胃酸有關(guān)，還與其削弱胃粘膜保護機制有關(guān)。所以在治療中除了抑制胃酸的分泌外，合理地加用保護胃粘膜的藥物也是非常必要的[22]。

4 胃鏡下表現(xiàn)

NSAIDs引起的胃粘膜損傷在胃鏡下可表現(xiàn)為粘膜的小瘀點及紅斑，也可表現(xiàn)為淺表的小潰瘍或者粘膜出血點等。其相關(guān)的消化道潰瘍 則主要表現(xiàn)為胃潰瘍，以幽門、胃大彎側(cè)和胃底部多見，潰瘍可表現(xiàn)出多種形態(tài)，但多以淺表潰瘍常見，且多發(fā)，這些潰瘍的周圍大多無水腫發(fā)生。但其潰瘍面積及表面形態(tài)與用藥的時間有關(guān)。短期內(nèi)發(fā)病者以多發(fā)片狀糜爛出血、淺潰瘍?yōu)橹鳎車衬o明顯充血水腫，可能與NSAIDs抑制炎癥反應(yīng)過程、干擾生長因子合成[23]，影響潰瘍邊緣內(nèi)皮細(xì)胞增生、減少潰瘍?nèi)庋拷M織的生長等作用相關(guān)；慢性期損害，可見于服用各種NSAIDs藥物4 w以上，多有典型的潰瘍癥狀，易并發(fā)出血、穿孔，常伴有大潰瘍，潰瘍邊界不清，可能與組織反復(fù)損傷及修復(fù)有關(guān)[24]。內(nèi)鏡下主要表現(xiàn)為粘膜糜爛、潰瘍形成，常有疤痕。

5 病理特點

口服阿司匹林<1 h胃鏡下就會出現(xiàn)有胃粘膜的損傷，可見口服NSAIDs短時間內(nèi)就可以引起胃粘膜損傷，其病理特點為粘膜及粘膜下出現(xiàn)的出血、水腫，數(shù)小時內(nèi)出現(xiàn)粘膜糜爛。胃粘膜的損傷程度與使用藥物劑量、是否合用其他類NSAIDs藥物、胃內(nèi)的酸堿度及服用藥物的時間有著密切關(guān)系。對粘膜組織進行病理活檢可見病變部位的粘膜下有大量纖維組織增生及炎性細(xì)胞的浸潤[25]。

6 診 斷

首先患者有服用NSAIDs藥物病史，對于長時間、較大劑量，或同時服用兩類及以上NSAIDs的患者，其出現(xiàn)了泛酸、噯氣，上腹部不適，惡心，燒灼感等消化道癥狀,如內(nèi)鏡可見粘膜損傷,同時排除了其他原因，如酒精、創(chuàng)傷、應(yīng)激狀態(tài)、十二指腸-胃反流等病因，后可診斷為NSAIDs相關(guān)性胃病。其高危因素有高齡、嗜煙酒、既往胃腸潰瘍病史、合并感染幽門螺旋桿菌、高劑量、長期服用NSAIDs藥物病史，這些都是非常有意義的病史特點[26-27]。

7 防 治

很多患者在服用NSAIDs后出現(xiàn)消化不良癥狀，遂停用NDAIDs。 但也有很多患者首發(fā)癥狀為潰瘍甚至是出血，搶救不及時可危及生命，因此，NSAIDs相關(guān)性胃病的預(yù)防就顯的尤其重要。

7.1 嚴(yán)格控制NSAIDs的應(yīng)用指征 對于需要長期服用NSAIDs患者，要再次對其評估必要性，嚴(yán)格控制NSAIDs的應(yīng)用指征[28]，對于具有高危因素的患者，如年齡較大，有消化性潰瘍病史、心血管疾病、糖尿病等應(yīng)嚴(yán)格限制使用，用藥應(yīng)從小劑量開始，盡量避免長期大劑量應(yīng)用，避免與糖皮質(zhì)激素[29-30]或其他抗血小板制劑同時使用，避免加重胃腸道損害，增加出血傾向，并且應(yīng)避免同時使用2種及以上的NSAIDs[31]。COX-2 抑制劑相對于傳統(tǒng)的NSAIDs藥物來說，具有更高的選擇性，在治療炎癥的同時，對胃腸道刺激較小[32-33]。COX-2抑制劑可以明顯減低消化道潰瘍出血的風(fēng)險已被研究證實。

7.2 合理應(yīng)用PPI制劑 PPI類藥物用于治療及預(yù)防 NSAIDs潰瘍性再出血其療效已為醫(yī)學(xué)界所公認(rèn)[34]，瑞典的一項研究顯示，引入PPI的1988年為界，對比了前后消化性潰瘍的發(fā)病率，并與NSAIDs和阿司匹林的銷售量進行了對比，發(fā)現(xiàn)引入PPI之后，消化性潰瘍的發(fā)病率較前明顯降低，從而提示PPI具有良好的防治作用[35]。

8 展 望

隨著NSAIDs使用的增多，這類藥物的安全使用問題也越來越得到臨床醫(yī)師、藥師、患者、社會和政府的關(guān)注。特別是默沙東公司于2004年10月宣布主動從全球撤回萬絡(luò)(羅非昔布)，這使NSAIDs的安全用藥成為目前全球醫(yī)藥界的熱點問題。而NSAIDs相關(guān)性胃病的防治，也日益成為臨床醫(yī)師所關(guān)注的重點，掌握NSAIDs適應(yīng)癥，不濫用NSAIDs。近年來PPI作為有效防治的首選藥物已被國內(nèi)外專家認(rèn)可，有研究表明[36]，對于應(yīng)用NSAIDs類藥物同時服用PPI類藥物且長療程應(yīng)用PPI(至少>1 年)，才能顯著降低NSAIDs潰瘍性再出血發(fā)生。但對于所服用的劑量．頻率以及是否同時需服用胃粘膜保護藥物等問題，目前國內(nèi)外相關(guān)研究報道結(jié)果尚不盡一致。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念不停地被認(rèn)識，針對不同患者其預(yù)防措施不盡相同，為了制定預(yù)防NSAIDs 相關(guān)性胃腸損害的策略，仍需要進行更多的臨床研究。

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