非酒精性脂肪肝的研究現狀

劉燦雪 綜述，李靜 審校

(錦州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，遼寧 錦州 121000)

非酒精性脂肪肝(Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指排除由酒精和其他對肝臟有明確損害致病因素所引起的以脂肪在肝細胞內過度沉積為主要病變特征的臨床病理綜合征，包括單純性脂肪肝及與其相關的肝炎、肝硬化。隨著我國經濟的迅速發(fā)展，國民生活水平的提高，非酒精性脂肪肝的患病率越來越高，最近有研究發(fā)現NAFLD的死亡率升高，而基于醫(yī)療水平發(fā)展限制及科普知識的缺乏，群眾對于NAFLD的重視不足，NAFLD患者的診斷及治療水平亟待提高。

1 NAFLD的流行病學

NAFLD的發(fā)病率由于研究人群，樣本量、地區(qū)以及診療方法的不同會出現較大差異，2016年一項22個國家的86項研究的薈萃分析結果顯示，全球NAFLD的患病率為25.24%,其中北美洲24.1%、歐洲23.7%、亞洲27.4%、中東31.8%、非洲13.5%、南美洲30.5%。我國人口眾多，且各地居民的生活方式、飲食習慣、職業(yè)及民族有較大差異，因此NAFLD的發(fā)病率也不盡相同。2014年一項對我國已發(fā)表的48項臨床流行病研究的薈萃分析結果發(fā)現，我國NAFLD的患病率為20.09%。上述薈萃分析包括了一些早期的研究，目前NAFLD的患病率很可能高于上述結果。2016年發(fā)表的一項上海等七省市的研究顯示，NAFLD 的患病率為43.3%。肥胖和2型糖尿病是NAFLD發(fā)生的主要危險因素，肥胖人群NAFLD 的患病率為70%～80%，2型糖尿病患者NAFLD的患病率為50%～70%，隨著肥胖及糖尿病患者的不斷增加，NAFLD 患病率將會繼續(xù)增加[1]。對北京一所大學某年度2848名教職工進行體檢之后，共檢出脂肪肝946例，占總體檢人數33.2%，其中男性526例，占36.6%;女性420例占29.8%[2]。男性NAFLD的發(fā)病率之所以高于女性，可能與吸煙、缺乏運動等不良生活習慣及男女體內激素水平的差異、男女對脂類物質的代謝能力不同有關。與普通人群相比，NAFLD 患者有較高的總死亡率，風險比(hazard ratios)為1.038。最近一項薈萃分析結果表明，NAFLD 患者與普通人群總死亡率發(fā)生危險比 (incidence risk ratios)為1.05。引起 NAFLD 患者死亡的原因主要包括心血管疾病、惡性腫瘤、肝病相關死亡和各種感染，分別占總死亡原因的25%～43%、19%～28%、9%～15%和5%～11%。NAFLD患者的肝組織病理學特征是其死亡率增加的重要因素。

2 NAFLD的發(fā)病機制

肝脂肪變性是NAFLD的標志特征,即脂肪滴積累在肝細胞中。NAFLD組織學診斷標準為脂滴積累的肝細胞數>5%。脂肪變性的程度根據脂肪變性肝細胞的百分比進行分級(輕度：0%～33%；中度:33%～66%；重度：>66%)。在嚴重的情況下,脂肪變性可以占領整個腺泡[3]。

NAFLD組織學上更進一步分為NAFL(肝細胞脂肪變性但并沒有脂肪損傷)和NASH(脂肪肝、肝炎合并氣球樣變，伴或不伴有纖維化)[4-5]。NAFL被認為是疾病的開始，是由于肝細胞中甘油三酯過度聚集引起的，是可逆轉的狀態(tài)[6]，NASH是疾病發(fā)展更嚴重的一個階段，可進一步發(fā)展為肝硬化、肝癌，引起心血管疾病的風險[7]。一個新的研究發(fā)現NASH每年發(fā)展為肝硬化的概率為9%，每年病死率約每1 000人中有25.6人死亡[8]。

目前有很多關于NASH發(fā)病機制的研究，但機制尚未完全明確，肝細胞損傷是引發(fā)NAFLD的一個重要因素，在最初階段，肝細胞損傷引起損傷相關分子模式分子(DAMPs)進入微環(huán)境，刺激巨噬細胞活化，肝臟代謝(過度氧化應激及其他組織如脂肪組織釋放炎癥介質的非直接作用)和免疫活動影響此過程。由于這些復雜的過程，出現了許多NASH致病機制的學說，如“二次打擊”“三次打擊”“多重打擊”學說。目前比較認可的“二次打擊學說”，一次打擊以胰島素抵抗引起肝脂質沉積為主，二次打擊主要包括氧化應激、線粒體功能障礙、脂質過氧化、內質網應激、肝細胞大量炎癥壞死及肝纖維化。正常肝臟中死亡的肝細胞通常被現有的成熟肝細胞復制所取代，從而維持正常的肝功能。在NASH中成熟肝細胞的復制功能被抑制，并伴有祖細胞的大量增殖[9]。這些組細胞可以分化為肝細胞樣細胞和膽管上皮細胞，有助于肝功能恢復正常。然而祖細胞的異常增殖也產生了不利影響，如肝星型細胞的活化和纖維化[10]，因此第三次打擊(由于脂質異常堆積和過度氧化應激引起的胰島素抵抗導致肝細胞增生充分)也會導致NASH發(fā)病.最近有研究表明，脂肪組織和肝/腸軸釋放的某些炎癥介質與NASH的發(fā)生有關，因此涉及器官與器官相互作用的多次打擊學說也被認可[11]。

3 NAFLD與其他相關疾病

3.1 NAFLD與2型糖尿病 糖尿病是一個強大且獨立的NAFLD的危險因素，在2型糖尿病患者中識別NAFLD的高危因素是很重要的，二者互為條件加速惡化，有致死的風險[12]。Young Eun Chon等人通過研究發(fā)現，2型糖尿病患者中NAFLD的患病率高于正常糖耐量人群，肝脂肪變性的發(fā)展與2型糖尿病顯著相關，可能與胰島素抵抗引起的脂肪肝相關機制有關[13]。Sung Keun Park等人通過前瞻性群組設計對25 323名韓國男性2型糖尿病患者病例進行研究發(fā)現2型糖尿病的發(fā)生與NAFLD的嚴重程度相關，NAFLD是2型糖尿病的一個獨立危險因素[14]。Ji Cheol Bae等人通過相關對照研究，4年期間發(fā)現所觀察的7 849名空腹血糖受損參與者中有435人發(fā)展為糖尿病，其中NAFLD患者組群中2型糖尿病發(fā)病率約9.9%，NAFLD對照組中2型糖尿病發(fā)病率為3.7%。這個研究進一步表明NAFLD是2型糖尿病的獨立危險因素，這種獨立危險因素在空腹血糖受損患者中更為明顯，提示NAFLD在胰島素分泌受損的條件下是2型糖尿病發(fā)生的獨立附加危險因素[15]。最近wenjie Dai等人進行了一項涉及35 599名糖尿病患者(其中20 264例患者合并NAFLD)的分析，發(fā)現2型糖尿病患者合并NAFLD的患病率為59.67%(95%可信區(qū)間：54.31%～64.92%)。男性和女性2型糖尿病患者合并NAFLD患病率分別為60.11%(95%可信區(qū)間：53.63%～66.41%)和59.35%(95%可信區(qū)間：53.28%～65.28%)。2型糖尿病患者在性別、肥胖、高血壓、血脂異常、冠心病、CKD等因素不同的情況下并發(fā)NAFLD的患病率也不相同。這項研究的發(fā)現顯著地強調了早期評估NAFLD的必要性以及加強對2型糖尿病患者NAFLD的治療的重要性[16]。目前的研究主要集中在NAFLD與2型糖尿病(T2DM)的風險之間的關系。最近Yoshiharu Tokita等人以調查在日本中年健康體檢人群中，超聲診斷的NAFLD是否能預測未來2型糖尿病的風險為目的,發(fā)現脂肪肝組糖尿病發(fā)生率：男性患病率為12.5%(29/232)，女性為26.3%(10/38)，而非脂肪肝組糖尿病發(fā)生率為：男性為2.5%(34/1312)，女性為1.8%(15/826)。糖尿病合并脂肪肝的相對風險男性為4.8 [95%置信區(qū)間(CI)3～7.8，P<0.000 1]和女性為14.5(95%CI7.0～30.1，P<0.000 1)，因此NAFLD是日本中年人群(特別是女性)在未來合并糖尿病疾病的重要預測因子[17]。

3.2 NAFLD與心血管疾病 過去很多研究試圖證實NAFLD是否會促進其他疾病的產生，如心腦血管疾病，目前有很多研究已經證明了它們之間的相關性，但是因果關系尚未被證實。肝臟疾病和動脈粥樣硬化可能是內臟脂肪組織的炎癥所介導的，在這種情況下肝臟在對全身異常情況的做出反應及產生引起動脈粥樣硬化的相關因素等方面都發(fā)揮著作用，非酒精性肝炎可能通過兩種方式促進心腦血管疾病的發(fā)生：(1)通過釋放炎癥介質、血栓形成物及促氧化物質；(2)通過NAFLD對胰島素抵抗及動脈粥樣硬化的促進作用[18]。越來越多的證據表明,NAFLD的臨床負擔并不局限于肝臟相關疾病的發(fā)病率和死亡率,大多數非酒精性肝硬化患者死于心血管疾病和癌癥，而并非肝臟疾病的進展、加重致死[19]。Stepanova 等人通過對大量人群的調查發(fā)現NAFLD的首要死亡原因是心血管疾病[20]。

動脈彈性的喪失會導致一系列有關的病理生理變化包括脈壓增大,左心室肥大,血管內皮功能障礙和心臟纖維化。最近的一些研究報告證明NAFLD和動脈彈性受損之間存在著密切聯系。Salvi 等人通過相關研究發(fā)現NAFLD在動脈硬化中發(fā)揮著獨立的作用[21]，Vlachopoulos等人在脂肪肝活檢病例中得出了相同的結論[22]。在NAFLD中很容易發(fā)現導致動脈硬化的血脂異常，以高甘油三酯和低密度脂蛋白為主，這些因素與胰島素抵抗及內臟肥胖聯合共同在動脈粥樣硬化的形成中起作用[23-25]。NAFLD患者中很容易發(fā)現高水平的低密度脂蛋白，特別是比A型低密度脂蛋白更容易引起動脈粥樣硬化的小而密度低的脂蛋白以及氧化低密度脂蛋白。最近一次大型的、多民族、性格平衡的隊列研究結果提示NAFLD與血脂異常存在獨立相關性[26]。

4 NAFLD的診斷

4.1 影像學 超聲檢查(US)：超聲是目前臨床診斷NAFLD最常用的方法，可用于脂肪肝的初篩及臨床診斷，對嚴重脂肪肝的檢出率為95%,診斷標準：(1)肝臟近場彌漫性回聲增強，高于周邊臟器(脾臟、腎臟);(2)肝臟內管道結構顯示較模糊；(3)遠場回聲顯著減弱；(4)肝臟出現輕至中度腫大，邊緣不清。(1)+(2)/(3)/(4)即可診斷為脂肪肝。超聲具有價格低、無創(chuàng)、易操作等優(yōu)點，因不同操作醫(yī)師的經驗、水平不同，所以超聲在診斷上存在一定的主觀性，且無定量指標，目前聲速匹配(SSC)作為超聲定量診斷的新技術日益受到重視，作為定量診斷NAFLD的新方法，SSC能反應非酒精性單純性脂肪肝肝組織病理學變化特點及腫大脂肪變肝臟的彈性，可壓性等生物力學特點,運用此技術精確量化非酒精性單純性脂肪肝程度及非酒精性單純性脂肪肝合并慢性乙型肝炎患者的肝纖維化程度的研究值得深入開展[27]。

瞬時彈性成像(fibroscan)：FibroScan 機器是基于瞬時彈性成像技術(TE)，通過超 聲波或磁共振的瞬時彈性來改變評估肝臟硬度(LSM)所制造的 一種檢測儀器，其可以無創(chuàng)評估肝纖維化程度的新技術。其一經應用就引起了各國的高度重視，相繼被包括我國在內的眾多國家應用于臨床，其已經成為無創(chuàng)定量評估各種類型慢性肝 病患者肝纖維化程度的重要方法。2010年來，在LSM診斷平臺基礎上法國的Echosens公司又利用超聲會在介質中傳播時產生顯著衰減的這一原理定義出新參數 CAP值。當超聲頻率固定時,以dB/m來表示。將 Fibroscan 頻率控制3.5 MHz，相對于肝組織的CAP值140～245 dB/m及軟組織CAP105～280 dB/m脂肪組織的衰減系數達到175～630 dB/m利用這一原理，可以通過捕獲其反向射頻信號的超聲特性來評估肝脂肪變，此后世界各地進行的多項試驗也以證明CAP值與肝脂肪變程度具有良好的相關性。目前，新機型Fibroscan-502(法國 Echosens公司)可以在完成肝臟硬度值測定的同時對CAP值也進行測定，這樣既可以評價肝纖維化，又可以評價非酒精性肝病的脂肪變程度[28]。目前許多研究已經證實了CAP在評估脂肪變程度中的臨床應用價值，它的測定值與肝組織的脂肪變程度(S0～S3)均有高度的相關性。但是，CAP值的測定結果也會受到肝臟脂肪變以外的其他因素的影響。彈性波不能穿過液體，伴有腹水的患者不宜使用Fibroscan 來測定脂肪變程度。CAP測定的基礎是假定肝臟是一均質有彈性的物質，并且需具備均一的聲速傳導，然而，實際臨床中彌漫性肝纖維變可能會增加肝臟的黏滯度，從而影響剪切波測量數據的準確性。Fibroscan盡管有其觀測的局限性，但其相較于傳統(tǒng)的臨床檢查NAFLD的方法，具有無創(chuàng)、安全、快速、操作簡單等優(yōu)點，較CT及MRI操作簡單、費用低廉，更適合在社區(qū)進行大規(guī)模的篩查，對肝脂肪變診斷的準確性較高，能夠定量NAFLD的程度，敏感性也較高能檢測到 10%以上的脂肪變，對早期發(fā)現NAFLD意義非凡。

4.2 實驗室檢查指標 一般實驗室檢查指標的變化在臨床上主要用于肝硬化早期診斷，可通過患者肝功能和血脂水平進一步判斷其是否為脂肪肝患者在脂肪肝的評估、診治方面有著良好的基礎作用。研究發(fā)現脂肪肝患者的AST水平和AST水平升高的例數較正常體檢者明顯增多 (P<0.05)。脂肪肝患者的血清ALT、AST及GGT水平均較健康體檢者高;且活動度積分≥3分，患者血清水平均高于活動度積分≤2分，說明ALT、AST及GGT在 NAFLD的診治中具有重要的指導作用。研究分析發(fā)現脂肪肝患者血清TG及TC水平明顯高于健康體檢者(P<0.01);HDL-C與LDL-C水平比較差異無統(tǒng)計學意義 (P>0.05)?？梢姡R床上血脂水平檢測，特別是TG、TC水平對NAFLD的診斷有一定意義[29]。近期王瑞峰研究發(fā)現脂肪肝患者血清 TNF-α、IL-6 水平均高于健康患者(P<0.05)，差異有統(tǒng)計學意義說明TNF-α、IL-6可能參與了NAFLD疾病的合成及發(fā)展，在臨床診斷中具有較重要的參考價值，有助于該病的早診斷及早治療[30]。

4.3 肝活檢 侵入性肝活檢是NAFLD診斷金標準，肝臟穿刺活檢有助于對疾病預后的判斷和治療策略的選擇，但存在出血和感染的風險，且存在一定的取樣偏差。因而在肝臟穿刺活檢前，需充分權衡患者可能的獲益和潛在的風險。單純性脂肪肝預后良好，患者一般只要合理的尋找并去除脂肪堆積相關因素即可。NASH則可進一步向肝纖維化和脂肪肝等終末期肝病進展，需要早期準確診斷并積極干預治療。因而對于較高NASH和肝纖維化可能性的NAFLD患者，適時接受肝臟穿活檢以評估疾病嚴重程度是需要的。

5 NAFLD的治療

5.1 生活方式干預 主要的是通過改變飲食,減肥,運動,或減肥手術來減輕或防止NAFLD的癥狀。

5.2 藥物治療 氧化應激是NAFLD進展中的關鍵因素，維生素E是一種抗氧化劑,可以防止氧化應激與JNK的激活。2010年,NIDDK通過對247名非酒精性肝炎不合并糖尿病的患者進行的PIVENS試驗(PPARγ激動劑吡格列酮γ，維生素E或安慰劑治療非酒精性肝炎)，發(fā)現維生素E效果優(yōu)于安慰劑[31]。用于其他疾病的藥物(如用于治療2型糖尿病的吡格列酮和利拉魯肽，用于治療原發(fā)膽道疾病的奧貝膽酸)在NASH患者隨機對照試驗中被證實是有效且安全的[32]。目前臨床上對于NAFLD的發(fā)病機制仍不十分明確，西藥治療存在藥物潛在肝功能損傷因素，有研究在西醫(yī)治療的基礎上，給予患者祛濕化痰方治療(組方中的蒼術能燥濕健脾，祛風散寒；丹參有化痰祛瘀、健 脾利濕和活血軟堅的功能；小柴胡則有疏肝和胃功效；厚樸具有燥濕消痰、下氣除滿的作用；紅花能活血通經、散瘀止痛;川芎有行氣活血化瘀之功;黃連能清熱燥濕、瀉火解毒；姜半夏能溫中化痰;當歸有 補血、活血之功能，諸藥合用，共奏祛濕化痰、活血祛 瘀之功效)。結果顯示，采用中西醫(yī)結合治療 NAFLD 患者臨床療效明顯高于對照組，患者肝纖維化各項 指標均優(yōu)于對照組。這證實相比較單純西醫(yī)治療，中西醫(yī)結合的治療方法效果更佳，能明顯降低肝纖 維化趨勢，值得臨床推廣應用[33]。

6 展 望

目前我們對NAFLD的發(fā)病機制，診斷和治療的認識有了很大的進展。但是尚未完全了解本病的發(fā)病機制，對疾病的診斷、治療等也存在局限性，隨著科學技術及醫(yī)療水平的發(fā)展，以及人們對NAFLD的重視會有越來越多新的診斷技術及治療藥物誕生。

[1] 展玉濤，李貝，張川.NAFLD病的流行病學與自然史[J].現代醫(yī)藥衛(wèi)生,2017,33(5):645-646.

[2] 劉紅軍，王偉，許白樺. 某高校教職工體質指數與脂肪肝的現況分析[J]. 中華全科醫(yī)學，2013，11(6)：850-851.

[3] Lau JK，Zhang X，Yu J .Animal models of non-alcoholic fatty liver disease:current perspectives and recent advances[J].J Pathol,2017，241(1)：36-44.

[4] Ludwig J，Viggiano TR，McGill DB，et al.Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease[J]. Mayo Clinic Proceedings,1980,55(7):434-438.

[5] Chalasani N，Younossi Z，Lavine JE，et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease：practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases，American College of Gastroenterology，and the American Gastroenterological Association[J]. Hepatology，2012,55(6):2005-2023.

[6] Wobser H，Dorn C，Weiss TS，et al. Lipid accumulation in hepatocytes induces fibrogenic activation of hepatic stellate cells[J]. Cell Research,2009,19(8):996-1005.

[7] renner C，Galluzzi L，Kepp O，et al.Decoding cell death signals in liver inflammation[J]. Journal of Hepatology,2013,59(3):583-594.

[8] Younossi ZM，Koenig AB，Abdelatif D，et al.Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease—meta-analytic assessment of prevalence，incidence，and outcomes[J]．Hepatology，2016，64(1):73-84.

[9] Peverill W，Powell LW，Skoien R. Evolving concepts in the pathogenesis of NASH：beyond steatosis and inflammation[J]. International Journal of Molecular Sciences,2014,15(5):8591-8638.

[10] Friedman SL. Liver fibrosis in 2012：convergent pathways that cause hepatic fibrosis in NASH[J]. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology,2013,10(2):71-72.

[11] Magee N，Zou A，Zhang Y.Pathogenesis of Nonalcoholic Steatohepatitis：Interactions between Liver Parenchymal and Nonparenchymal Cells[J].Biomed Res Int，2016,2016：56-62.

[12] Bouchi R，Takeuchi T，Akihisa M，et al.Increased visceral adiposity with normal weight is associated with the prevalence of non‐alcoholic fatty liver disease in Japanese patients with type 2 diabetes[J]．Journal of diabetes investigation，2016，7(4)：607-614.

[13] Chon YE，Kim KJ，Jung KS，et al.The Relationship between Type 2 Diabetes Mellitus and Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Measured by Controlled Attenuation Parameter[J].Yonsei Med J,2016，57(4)：885-892.

[14] Park SK，Seo MH，Shin HC,et al.Clinical availability of nonalcoholic fatty liver disease as an early predictor of type 2 diabetes mellitus in korean men：5-year prospective cohort study[J].Hepatology,2013，57 (4)：1378-1383.

[15] Bae JC，Rhee EJ，Lee WY，et al.Combined Effect of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Impaired Fasting Glucose on the Development of Type 2 Diabetes[J].Diabetes Care，2011，34(3)：727-729.

[16] Dai W，Ye L，Liu A,et al.Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes mellitus:A meta-analysis[J].Medicine (Baltimore)，2017，96(39)：e8179.

[17] Tokita Y，Maejima Y，Shimomura K，et al. Non-alcoholic Fatty Liver Disease Is a Risk Factor for Type 2 Diabetes in Middle-aged Japanese Men and Women[J].Intern Med,2017,56(7)：763-771.

[18] Cristiane A，Nathalie C，Claudia RL，et al.NAFLD and Increased Aortic Stiffness：Parallel or Common Physiopathological Mechanisms[J].Int J Mol Sci,2016，17(4)：460.

[19] Fargion S，Porzio M，Fracanzani AL.Nonalcoholic fatty liver disease and vascular disease：State-of-the-art[J].World J Gastroenterol，2014，20(37)：13306-13324.

[20] Stepanova M，Rafiq N，Makhlouf H，et al. Predictors of all-cause mortality and liver-related mortality in patients with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)[J]. Dig Dis Sci,2013,58:3017-3023.

[21] Salvi P，Ruffini R，Agnoletti D，et al. Increased arterial stiffness in nonalcoholic fatty liver disease：the Cardio-GOOSE study[J]. J Hypertens，2010,28:1699-1707.

[22] Vlachopoulos C，Manesis E，Baou K,et al. Increased arterial stiffness and impaired endothelial function in nonalcoholic Fatty liver disease：a pilot study[J]. Am J Hypertens，2010,23:1183-1189.

[23] Nobili V，Alkhouri N，Bartuli A，et al. Severity of liver injury and atherogenic lipid profile in children with nonalcoholic fatty liver disease[J]. Pediatr Res,2010,67:665-670.

[24] Alkhouri N，Carter-Kent C，Elias M，et al. Atherogenic dyslipidemia and cardiovascular risk in children with nonalcoholic fatty liver disease[J].Clin Lipidol,2011,6:305-314.

[25] Da Luz PL，Favarato D，Faria-Neto JR，et al. High ratio of triglycerides to HDL-cholesterol predicts extensive coronary disease[J]. Clinics (Sao Paulo)，2008,63:427-432.

[26] De Filippis AP，Blaha MJ，Martin SS，et al. Nonalcoholic fatty liver disease and serum lipoproteins：the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis[J]. Atherosclerosis,2013,227:429-436.

[27] 董常峰，劉映霞，李漢英，等.聲速匹配技術定量診斷非酒精性單純性脂肪肝[J].中國肝臟病雜志,2017,9(1):32-33.

[28] 周錦紋.瞬時彈性成像在評估NAFLD中的應用[J].檢驗醫(yī)學與臨床,2017，14 (1):146-148.

[29] 秦靜，惠起源，黨永林.實驗室指標及影像學檢查在診斷NAFLD中的應用價值[J].Chinese Hepatology,2017，22(7):642-643.

[30] 王瑞峰，王小兵.血清 TNF-α與 IL-6 檢測在NAFLD診斷中的意義 [J].川北醫(yī)學院學報，2017,32(5):698-700.

[31] Sanyal AJ，Chalasani N，Kowdley KV，et al. Pioglitazone，vitamin E，or placebo for nonalcoholic steatohepatitis[J]. The New England Journal of Medicine，2010,362(18):1675-1685.

[32] Bril F，Cusi K .Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Patients With Type 2 Diabetes：A Call to Action[J].Diabetes Care，2017，40(3)：419-430.

[33] 李靜，李治國.中西醫(yī)結合治療NAFLD的臨床效果及對患者肝纖維化的影響[J].白求恩醫(yī)學雜志，2017，15(1)：116-117.