王國旗，唐佩福

解放軍總醫(yī)院 骨科，北京 100853

皮膚軟組織創(chuàng)面的愈合是人體免疫屏障修復(fù)的過程，這個過程非常復(fù)雜，有多種因子的參與。這個過程一旦受到內(nèi)在或者外在因素的干擾，創(chuàng)面即可能遷延難愈，形成慢性創(chuàng)面。內(nèi)在因素主要包括糖尿病、血管功能障礙等，外在因素主要是細(xì)菌感染[1]。慢性創(chuàng)面給患者帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)。僅美國就有650萬患者受到慢性創(chuàng)面的困擾，每年的治療費(fèi)用高達(dá)25億美元[2]。盡管我國沒有總體的流行病學(xué)統(tǒng)計數(shù)字，但是我國人口基數(shù)大，由慢性創(chuàng)面導(dǎo)致的醫(yī)療費(fèi)用可能要遠(yuǎn)高于歐美等國家。本文對慢性創(chuàng)面的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床醫(yī)生治療慢性創(chuàng)面提供系統(tǒng)、全面的參考。

1 清創(chuàng)術(shù)

清創(chuàng)術(shù)是治療慢性創(chuàng)面的最基本方式。清創(chuàng)術(shù)可以清除被污染、失去血供及壞死的組織。清創(chuàng)術(shù)通常分為選擇性清創(chuàng)和非選擇性清創(chuàng)，選擇性清創(chuàng)是指有選擇地清除壞死組織而完整保留有活性的組織，非選擇性清創(chuàng)是指徹底清除壞死組織以及有活性的組織[3]。有些慢性創(chuàng)面常需要切開，徹底清除內(nèi)部壞死組織以及阻礙創(chuàng)面愈合的不良組織，為創(chuàng)面愈合提供良好的環(huán)境。通常只有在完成徹底清創(chuàng)之后才進(jìn)行其他輔助治療措施[4]。因此，清創(chuàng)術(shù)是臨床醫(yī)生治療慢性創(chuàng)面必備的技能。創(chuàng)面灌洗是清創(chuàng)術(shù)的一種，又被稱為水動力清創(chuàng)，其可以機(jī)械清除創(chuàng)面顆粒物質(zhì)、細(xì)菌、滲出液以及毒素，有報道稱適度的水動力沖洗可以清除創(chuàng)面殘留物和細(xì)菌而不會將細(xì)菌沖向創(chuàng)面的深部[5]。灌洗常用的液體有磷酸鹽緩沖液、乳酸林格氏溶液，如果選擇水等低滲性溶液會導(dǎo)致創(chuàng)面細(xì)胞的裂解[4]。清創(chuàng)后紗布覆蓋是臨床最為經(jīng)典方法，但該種方法并不能促進(jìn)創(chuàng)面肉芽組織生長的功能。此外，與凝膠、海藻酸鹽、海綿輔料等相比，使用紗布覆蓋相對麻煩，更加耗費(fèi)醫(yī)生的工作時間[6-7]。

2 抗生素

有報道顯示慢性創(chuàng)面合并感染的概率高達(dá)94.4%[8]。因此，在明確創(chuàng)面感染細(xì)菌種類、細(xì)菌耐藥性以及敏感性藥物的情況下，醫(yī)生通常采用系統(tǒng)性抗生素治療。當(dāng)慢性創(chuàng)面的形成原因主要是細(xì)菌感染時，系統(tǒng)性應(yīng)用抗生素可以發(fā)揮相當(dāng)大的作用。此外，抗生素軟膏局部涂抹也是醫(yī)生可選方案之一。此種方法也可避免全身用藥帶來的不良反應(yīng)。然而，無論是系統(tǒng)性應(yīng)用抗生素還是局部用藥，臨床醫(yī)生都無法回避耐藥性產(chǎn)生的問題。有研究報道創(chuàng)面培養(yǎng)出的細(xì)菌中55.74%具有超廣譜β-內(nèi)酰胺酶活性[9]，這說明多重耐藥細(xì)菌目前已經(jīng)非常常見。更嚴(yán)重的是世界范圍內(nèi)已經(jīng)有多起超級耐藥細(xì)菌的報道，并且很多研究已經(jīng)開始致力于超級耐藥細(xì)菌的預(yù)防和治療[10-11]。因此，臨床醫(yī)生在選取治療方案時，在抗生素的應(yīng)用上應(yīng)該更加謹(jǐn)慎。

3 抗菌劑

由于抗生素的過度應(yīng)用會引起耐藥性，近些年抗菌劑越來越受到臨床醫(yī)生的青睞，因為抗菌劑較抗生素更具廣譜抗菌特性[12]。此外，與抗生素相比，抗菌劑的抗菌機(jī)制是多渠道、復(fù)雜的，這也意味著抗菌劑的應(yīng)用不易導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性[13]。最近一份WHO指南建議在圍術(shù)期應(yīng)該盡量應(yīng)用好的抗菌劑，同時盡量減少系統(tǒng)性應(yīng)用抗生素[14-15]。而一個好的抗菌劑應(yīng)該具備以下特點：1)具有廣譜的抗菌活性； 2)能夠滲透進(jìn)入細(xì)菌生物膜、壞死組織等；3)產(chǎn)生獲得性耐藥的可能性較低； 4)對創(chuàng)面愈合起到促進(jìn)作用。

聚維酮碘又稱碘伏，在創(chuàng)面上的應(yīng)用已經(jīng)有幾十年的歷史，碘伏中的碘與聚乙烯吡啶酮結(jié)合成聚合物，這個聚合物本身并沒有抗菌活性[16]。然而，游離的碘具有抗菌活性，在液體環(huán)境中會有游離的碘從聚合物中釋放出來，當(dāng)?shù)獾尼尫帕窟_(dá)到一定濃度時，抗菌活性就會得到加強(qiáng)[17-18]。正是由于該聚合物釋放游離碘受到聚合物本身結(jié)構(gòu)、濃度以及溫度的影響，在釋放游離碘時始終會有一個相對的平衡濃度，這也保證了聚維酮碘最大程度地降低對皮膚的刺激和對創(chuàng)面愈合的影響[16,19]。因此，碘伏是臨床醫(yī)生處理慢性創(chuàng)面的重要可選方案之一。

1979年Good等首先將聚六亞甲基雙胍(polihexanide，PHMB)與聚乙二醇4000結(jié)合用于創(chuàng)面，以此來改善創(chuàng)面的濕潤度[20]。PHMB的抗菌活性主要依賴于胍基。它能通過電荷吸附細(xì)菌從而將其殺死。不同廠家生產(chǎn)的PHMB濃度不同，沖洗液類有0.02%、0.04%以及0.1%三種濃度，創(chuàng)面凝膠類中的濃度一般為0.1%，創(chuàng)面敷料中的濃度為0.1%或0.2%。對于預(yù)防外科切口感染有研究建議采用沖洗液沖洗3 min[21]。而對于感染性創(chuàng)面，有報道提出PHMB對耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌和耐萬古霉素的腸球菌尤為有效[22-23]。此外，有臨床研究發(fā)現(xiàn)含有0.2% PHMB的創(chuàng)面敷料可以在24 h內(nèi)將表皮葡萄球菌全部殺滅[24]，類似的結(jié)果也有在銅綠假單胞菌感染創(chuàng)面中報道[25]。對于凝膠類一般建議至少讓創(chuàng)面貼敷凝膠超過3 h[26]。除此之外抗菌劑類還包含雙氯苯雙胍己烷(洗必泰)、奧替尼啶、70%乙醇等。

4 負(fù)壓創(chuàng)面療法

負(fù)壓創(chuàng)面療法是一種物理治療方法，應(yīng)用于慢性創(chuàng)面、開放性外傷已有幾十年的歷史。其減輕感染的機(jī)制是抑制細(xì)菌增殖[27-28]，其吸引作用將創(chuàng)面滲出液、膿性物質(zhì)吸走。其促進(jìn)愈合的機(jī)制是海綿孔內(nèi)負(fù)壓使敷料機(jī)械牽拉創(chuàng)面的軟組織，進(jìn)而促進(jìn)新鮮的肉芽組織形成。此外，對于糖尿病足患者，負(fù)壓創(chuàng)面療法可以有效抑制創(chuàng)面炎癥反應(yīng)，上調(diào)活化的轉(zhuǎn)錄因子3并下調(diào)核因子-κB[29]。一項高質(zhì)量臨床隨機(jī)對照試驗納入162例糖尿病足患者，結(jié)果顯示與標(biāo)準(zhǔn)治療方案相比負(fù)壓創(chuàng)面療法是安全可靠的，可以加快愈合速度，并且可以降低截肢率[30]。目前，將負(fù)壓創(chuàng)面療法應(yīng)用于嚴(yán)重軟組織感染創(chuàng)面還存在一定爭議。由于創(chuàng)面封閉處于相對缺氧環(huán)境中，對于厭氧菌感染創(chuàng)面此種方法不建議使用。目前很多研究在探索負(fù)壓創(chuàng)面療法結(jié)合沖洗液/載銀海綿敷料用于治療感染性軟組織創(chuàng)面，已經(jīng)獲得了較好的效果[31-33]。前文中介紹的聚六亞甲基雙胍就是負(fù)壓創(chuàng)面療法結(jié)合沖洗液治療慢性創(chuàng)面的一種方法。最近文獻(xiàn)報道對比負(fù)壓創(chuàng)面療法結(jié)合0.125%次氯酸鈉溶液沖洗與不沖洗治療慢性創(chuàng)面進(jìn)行，結(jié)果發(fā)現(xiàn)沖洗可有效降低創(chuàng)面細(xì)菌負(fù)荷[34]。此外，近年來將負(fù)壓創(chuàng)面療法結(jié)合沖洗的方法用于處理下肢急性復(fù)雜開放性損傷、骨科術(shù)后創(chuàng)面等也獲得了廣泛的認(rèn)可[35-36]。

5 生長因子

生長因子及其在慢性創(chuàng)面中的作用成為了近年來新的研究方向，其作用最早被發(fā)現(xiàn)是源于它可以刺激無血清培養(yǎng)的細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂。而其具體作用機(jī)制則是在細(xì)胞分裂、遷移、分化、蛋白質(zhì)表達(dá)和酶產(chǎn)生中發(fā)揮重要作用[37]。生長因子是通過刺激血管增生、細(xì)胞增殖、趨化炎癥細(xì)胞和成纖維細(xì)胞促進(jìn)創(chuàng)面愈合。一項雙盲隨機(jī)對照試驗證實血小板來源的生長因子可以促進(jìn)創(chuàng)面愈合[38]。在急性損傷創(chuàng)面中創(chuàng)面本身含有大量生長因子，并且可以發(fā)揮重要作用，尤其是血小板來源的生長因子，但慢性創(chuàng)面由于創(chuàng)面環(huán)境遭到破壞，本身缺少生長因子或者生長因子無法發(fā)揮作用[4]，尤其是表皮生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子、血管內(nèi)皮生長因子等表達(dá)水平均會下降。因此，生長因子治療慢性創(chuàng)面其實是對創(chuàng)面生長因子的一個補(bǔ)充過程，以實現(xiàn)創(chuàng)面的再愈合。

6 富血小板血漿

富血小板血漿(platelet-rich plasma，PRP)顧名思義富含大量血小板的血漿，其主要取自患者自體，通過儀器離心加工而獲得。PRP可以釋放大量的生長因子，包括血小板衍生因子、血管內(nèi)皮生長因子、堿性成纖維細(xì)胞生長因子等。它們的主要功能為產(chǎn)生膠原蛋白、蛋白聚糖和纖維蛋白基質(zhì)，以及刺激血管生成、趨化作用和上皮形成[4]。2014年的一項隨機(jī)對照動物實驗發(fā)現(xiàn)，在狗的雙側(cè)褥瘡創(chuàng)面模型中PRP治療組創(chuàng)面縮小速度明顯快于紗布治療組[39]。而與慢性創(chuàng)面相比，急性創(chuàng)面采用PRP治療無法獲得良好效果[40]。最新的臨床研究也發(fā)現(xiàn)PRP可以應(yīng)用于糖尿病足潰瘍、下肢靜脈潰瘍等慢性創(chuàng)面，安全性高并且獲得了良好的臨床效果[41-42]。由于PRP主要取自患者自體，因此與其他外源性治療方法相比具備一定優(yōu)勢，尤其自體PRP很少引起不良反應(yīng)。

7 高壓氧

高壓氧應(yīng)用于創(chuàng)面主要基于其可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖、增強(qiáng)免疫功能、刺激新生血管生成[43]。然而上述功能并沒能在臨床中獲得較好的驗證，因此對于高壓氧的應(yīng)用在學(xué)術(shù)界還存在一定爭議。更重要的是該方法必須將患者置于高壓氧密室中，而不是將創(chuàng)面置于高壓氧環(huán)境中(因為被證實無效)，將患者至于密室中會存在很多不良反應(yīng)，如近視、由大腦氧中毒所致的癲癇、氣胸等[44]。有文獻(xiàn)報道高壓氧可以增加糖尿病足潰瘍1年時的愈合率，但以上結(jié)論是基于小樣本數(shù)據(jù)[45]。高壓氧可能更適用于由缺血所致的慢性創(chuàng)面。而在高壓氧全面應(yīng)用于慢性創(chuàng)面治療前還需要高質(zhì)量、多中心的臨床隨機(jī)對照試驗進(jìn)行全面驗證。

8 結(jié)語

盡管治療慢性創(chuàng)面有很多方法可用，但是每一種方法都有其相應(yīng)的針對性。在正確運(yùn)用上述治療方案前，臨床醫(yī)生首先應(yīng)該清楚慢性創(chuàng)面形成的原因，在此基礎(chǔ)上結(jié)合上述治療方案做到個性化治療，不然極容易造成抗生素濫用、耐藥菌產(chǎn)生、創(chuàng)面遷延難愈等不良后果。

1 Rahim K， Saleha S， Zhu X， et al. Bacterial Contribution in Chronicity of Wounds［J］. Microb Ecol， 2017， 73（3）： 710-721.

2 Budovsky A， Yarmolinsky L， Ben-Shabat S. Effect of medicinal plants on wound healing［J］. Wound Repair Regen， 2015， 23（2）：171-183.

3 Waldron DR， Trevor P. Management of superficial skin wounds［M］//Slatter DH. Textbook of small animal surgery. 2nd ed. Philadelphia：WB Saunders， 1993 ： 269.

4 Thompson E. Debridement Techniques and Non-Negative Pressure Wound Therapy Wound Management［J］. Vet Clin North Am Small Anim Pract， 2017， 47（6）： 1181-1202.

5 Liptak JM. An overview of the topical management of wounds［J］.Aust Vet J， 1997， 75（6）： 408-413.

6 Kaushik D， Joshi N， Kumar R， et al. Negative pressure wound therapy versus gauze dressings for the treatment of contaminated traumatic wounds［J］. J Wound Care， 2017， 26（10）： 600-606.

7 Fleck CA. Why "wet to dry"［J］. J Am Col Certif Wound Spec，2009， 1（4）： 109-113.

8 Gj?dsb?l K， Christensen JJ， Karlsmark T， et al. Multiple bacterial species reside in chronic wounds： a longitudinal study［J］. Int Wound J， 2006， 3（3）： 225-231.

9 Oli AN， Eze DE， Gugu TH， et al. Multi-antibiotic resistant extended-spectrum beta-lactamase producing bacteria pose a challenge to the effective treatment of wound and skin infections［J］.Pan Afr Med J， 2017， 27 ： 66.

10 Rappuoli R， Bloom DE， Black S. Deploy vaccines to fight superbugs［J］. Nature， 2017， 552（7684）： 165-167.

11 Ganewatta MS， Rahman MA， Tang C. Emerging Antimicrobial Research against Superbugs： Perspectives from a Polymer Laboratory［J］. J S C Acad Sci， 2017 ： 15（1）： pii： 3.

12 Lachapelle JM， Castel O， Casado AF， et al. Antiseptics in the era of bacterial resistance ： A focus on povidone iodine［J］. Clin Pract，2013， 10（5）： 579-592.

13 Edwards R， Harding KG. Bacteria and wound healing［J］. Curr Opin Infect Dis， 2004， 17（2）： 91-96.

14 Allegranzi B， Bischoff P， Kubilay Z， et al. Global Guidelines for the Prevention of Surgical Site Infection［C］. Geneva： World Health Organization， 2016.

15 Allegranzi B， Bischoff P， De Jonge S， et al. New WHO recommendations on preoperative measures for surgical site infection prevention ： an evidence-based global perspective［J］. Lancet Infect Dis， 2016， 16（12）： e276-e287.

16 Leaper DJ， Schultz G， Carville K， et al. Extending the TIME concept： what have we learned in the past 10 years?（*）［J］. Int Wound J， 2012， 9（Suppl 2）： 1-19.

17 Rackur H. New aspects of mechanism of action of povidone-iodine［J］.J Hosp Infect， 1985， 6（Suppl A）： 13-23.

18 Fleischer W， Reimer K. Povidone-iodine in antisepsis--state of the art［J］. Dermatology （Basel）， 1997， 195（Suppl 2）： 3-9.

19 Leaper DJ， Durani P. Topical antimicrobial therapy of chronic wounds healing by secondary intention using iodine products［J］. Int Wound J，2008， 5（2）： 361-368.

20 Kramer A， Dissemond J， Kim S， et al. Consensus on Wound Antisepsis： Update 2018［J］. Skin Pharmacol Physiol， 2018， 31（1）：28-58.

21 Roth B， Neuenschwander R， Brill F， et al. Effect of antiseptic irrigation on infection rates of traumatic soft tissue wounds： a longitudinal cohort study［J］. J Wound Care， 2017， 26（3）： 79-87.

22 Shah C. Polyhexamethylene biguanide （PHMB） treated wound dressings and Vancomycin-resistant Enterococci （VRE）［J］.Managing Infect Control， 2007， 7 ： 26-34.

23 Jahn B， Wassenaar TM， Stroh A. Integrated MRSA-Management（IMM） with prolonged decolonization treatment after hospital discharge is effective： a single centre， non-randomised open-label trial［J］. Antimicrob Resist Infect Control， 2016， 5 ： 25.

24 Reitsma AM， Rodeheaver GT. Effectiveness of a New Antimicrobial Gauze Dressing as a Bacterial Barrier［C］. Mansfield ： Tyco Healthcare Group LP， 2001.

25 Cazzaniga A， Serralta V， Davis S， et al. The effect of an antimicrobial gauze dressing impregnated with 0.2-percent polyhexamethylene biguanide as a barrier to prevent Pseudomonas aeruginosa wound invasion［J/OL］. https：//www.researchgate.net/publication/288727724_The_effect_of_an_antimicrobial_gauze_dressing_impregnated_with_02-percent_polyhexamethylene_biguanide_as_a_barrier_to_prevent_Pseudomonas_aeruginosa_wound_invasion.

26 Schedler K， Assadian O， Brautferger U， et al. Proposed phase 2/step 2 in-vitro test on basis of EN 14561 for standardised testing of the wound antiseptics PVP-iodine， chlorhexidine digluconate，polihexanide and octenidine dihydrochloride［J］. BMC Infect Dis，2017， 17（1）： 143.

27 Wang GQ， Li TT， Li ZR， et al. Effect of Negative Pressure on Proliferation， Virulence Factor Secretion， Biofilm Formation，and Virulence-Regulated Gene Expression of Pseudomonas aeruginosa In Vitro［J/OL］. https：//www.hindawi.com/journals/bmri/2016/7986234.

28 王國旗， 唐佩福. 細(xì)菌生物膜特征及治療的研究進(jìn)展［J］. 解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報， 2018， 39（2）： 168-171.

29 Wang T， He R， Zhao J， et al. Negative pressure wound therapy inhibits inflammation and upregulates activating transcription factor-3 and downregulates nuclear factor-κB in diabetic patients with foot ulcerations［J/OL］. https：//onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/dmrr.2871.

30 Armstrong DG， Lavery LA ； Diabetic Foot Study Consortium.Negative pressure wound therapy after partial diabetic foot amputation ： a multicentre， randomised controlled trial［J］.Lancet， 2005， 366（9498）： 1704-1710.

31 Singh DP， Gowda AU， Chopra K， et al. The Effect of Negative Pressure Wound Therapy With Antiseptic Instillation on Biofilm Formation in a Porcine Model of Infected Spinal Instrumentation［J］.Wounds， 2017， 28（6）： 175-180.

32 Bukovcan P， Koller J， Hajská M， et al. Clinical Experience With the Use of Negative Pressure Wound Therapy Combined With a Silver-impregnated Dressing in Mixed Wounds： A Retrospective Study of 50 Cases［J］. Wounds， 2016， 28（8）： 255-263.

33 李志銳， 劉道宏， 唐佩福. 負(fù)壓創(chuàng)面療法在骨科的臨床應(yīng)用［J］.解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報， 2016， 37（4）： 405-406.

34 Yang C， Goss SG， Alcantara S， et al. Effect of Negative Pressure Wound Therapy With Instillation on Bioburden in Chronically Infected Wounds［J］. Wounds， 2017， 29（8）： 240-246.

35 Bollero D， Degano K， Gangemi EN， et al. Long-term follow-up of negative pressure wound therapy with instillation： a limb salvage procedure［J］. Int Wound J， 2016， 13（5）： 768-773.

36 Robert N. Negative pressure wound therapy in orthopaedic surgery［J］.Orthop Traumatol Surg Res， 2017， 103（1S）： S99-S103.

37 Bennett NT， Schultz GS. Growth factors and wound healing ：biochemical properties of growth factors and their receptors［J］. Am J Surg， 1993， 165（6）： 728-737.

38 Smiell JM， Wieman TJ， Steed DL， et al. Efficacy and safety of becaplermin （recombinant human platelet-derived growth factor-BB） in patients with nonhealing， lower extremity diabetic ulcers： a combined analysis of four randomized studies［J］. Wound Repair Regen， 1999， 7（5）： 335-346.

39 Tambella AM， Attili AR， Dini F， et al. Autologous platelet gel to treat chronic decubital ulcers： a randomized， blind controlled clinical trial in dogs［J］. Vet Surg， 2014， 43（6）： 726-733.

40 Karayannopoulou M， Psalla D， Kazakos G， et al. Effect of locally injected autologous platelet-rich plasma on second intention wound healing of acute full-thickness skin defects in dogs［J］. Vet Comp Orthop Traumatol， 2015， 28（3）： 172-178.

41 Babaei V， Afradi H， Gohardani HZ， et al. Management of chronic diabetic foot ulcers using platelet-rich plasma［J］. J Wound Care，2017， 26（12）： 784-787.

42 Moneib HA， Youssef SS， Aly DG， et al. Autologous platelet-rich plasma versus conventional therapy for the treatment of chronic venous leg ulcers： A comparative study［J/OL］. https：//onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/jocd.12401.

43 Han G， Ceilley R. Chronic Wound Healing： A Review of Current Management and Treatments［J］. Adv Ther， 2017， 34（3）： 599-610.

44 Wu SC， Marston W， Armstrong DG. Wound care： the role of advanced wound-healing technologies［J］. J Am Podiatr Med Assoc， 2010， 100（5）： 385-394.

45 Kranke P， Bennett MH， Martyn-St James M， et al. Hyperbaric oxygen therapy for chronic wounds［J/CD］. Cochrane Database Syst Rev， 2012， （4）： CD004123.