盧志怡 阿米娜·馬合木提 綜述 潘小宏 審校

(1.新疆阿克蘇地區(qū)第一人民醫(yī)院心內(nèi)三科，新疆 阿克蘇 843000；2.新疆阿克蘇地區(qū)第二人民醫(yī)院心內(nèi)科，新疆 阿克蘇 843000；3.浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，浙江 杭州 310009)

高血壓是腦卒中、冠心病、心力衰竭和腎病的重要危險因素，已成為全球性的健康問題[1]。氫氯噻嗪通過減少血容量和舒張血管平滑肌細胞降低血壓，是高血壓的主要治療藥物之一，為各種指南所推薦，尤其適合老年、鹽敏感性、難治性和合并心力衰竭的高血壓患者。氫氯噻嗪降壓效果存在明顯的個體差異，和藥物基因組學相關(guān)[2]。

與氫氯噻嗪療效相關(guān)的藥物遺傳學差異涉及影響藥物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和機體對藥物的反應(yīng)。既往發(fā)現(xiàn)與之相關(guān)的基因有OAT1、TSC、WNK家族、ACE、AT1R、AGT、ADRB3、內(nèi)收蛋白、GNB3和NPPA基因[3]?，F(xiàn)綜述近年來新發(fā)現(xiàn)的與氫氯噻嗪降壓療效相關(guān)的基因。

1 蛋白激酶C-α基因

2 神經(jīng)前體細胞表達的發(fā)育性下調(diào)4樣蛋白基因

神經(jīng)前體細胞表達的發(fā)育性下調(diào)4樣蛋白(neural precursor cell expressed,developmentally down-regulated 4-like，NEDD4L)基因位于人類染色體18q21，編碼蛋白在腎小管上皮細胞鈉離子通道(epithelial sodium channel，ENaC)-NEDD4L-血清糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶1(serum glucocorticoid regulated kinase1，SGK1)系統(tǒng)中起關(guān)鍵作用[10]。ENaC是鈉離子重吸收的限速步驟，而NEDD4L蛋白是ENaC的主要泛化素酶，其WW功能域作用于ENaC亞基的PY功能域，導致泛素化，介導ENaC經(jīng)細胞膜內(nèi)吞降解。NEDD4L基因敲除小鼠模型所有ENaC亞型均高表達，更容易發(fā)生鹽敏感性高血壓[11]。

rs4149601 G>A是NEDD4L基因較為常見的SNP，有研究發(fā)現(xiàn)rs4149601不僅是高血壓和鹽敏感性的重要預(yù)測因子，也和高血壓患者服用氫氯噻嗪的降壓效果相關(guān)[10]。rs4149601 AA基因型的ENaC表達水平低于GG基因型，GG基因型患者服用氫氯噻嗪后降壓效果更好。NORDIL研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)氫氯噻嗪治療6個月后，GG基因型歐裔白種人患者較AA基因型收縮壓和舒張壓下降均更顯著，心血管事件發(fā)生率顯著減少[12]。INVEST研究也發(fā)現(xiàn)未接受氫氯噻嗪治療的 GG基因型高血壓白人患者，比非G-等位基因攜帶者心血管預(yù)后明顯更差[13]。羅芳等[14]在中國人群中發(fā)現(xiàn)rs4149601基因多態(tài)性是高血壓人群服用氫氯噻嗪后血鉀減低的危險因素。這些研究結(jié)果均提示NEDD4L是氫氯噻嗪降壓療效和心血管預(yù)后的重要預(yù)測因子，NEDD4L蛋白很有可能成為新型降壓藥物的靶點。

3 含有 4的YEATS域基因

含有 4的YEATS域(YEATS domain containing 4,YEATS4)基因定位于12q13-15，編碼YEATS4蛋白含有227個氨基酸，相對分子質(zhì)量2.67×104，是高度保守的核蛋白，參與染色質(zhì)修飾和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)[15]。利用GWAS法，Turner等[16]在GERA研究的黑人患者中發(fā)現(xiàn)該區(qū)域rs317689、rs315135和rs7297610構(gòu)建的3個SNP與氫氯噻嗪舒張壓反應(yīng)有關(guān)。療效較好的黑人患者多見ATC型，而療效不佳的黑人患者中ACT 型和ATT型更常見。在PEAR研究中，接受氫氯噻嗪單藥治療的黑人患者也得到相似結(jié)論[17]。單個SNP分析發(fā)現(xiàn)可能與rs7297610更相關(guān)，rs7297610會影響YEATS4基因表達水平，CC基因型患者較TT基因型患者rs7297610 表達水平更高，對氫氯噻嗪療效更好[17]。

4 G-蛋白a亞單位-內(nèi)皮素-3基因

G-蛋白a亞單位-內(nèi)皮素-3(G-protein alpha subunit-endothelian-3,GNAS-EDN3)位于染色體20q13.32，GWAS薈萃分析發(fā)現(xiàn)與血壓水平和高血壓相關(guān)。該區(qū)的SNP rs2273359與PEAR、GERA和NORDIL研究中的白種人患者服用氫氯噻嗪降收縮壓療效顯著相關(guān)。GNAS-EDN3的下游為TH1L，能激活腺苷酸環(huán)化酶，介導不同細胞反應(yīng)，其中包括鈣信號傳導和血管平滑肌細胞收縮，從而影響血壓[18]。

5 縫隙連接蛋白α1基因

縫隙連接蛋白α1(gap junction protein α1，GJA1)編碼聯(lián)結(jié)蛋白43(Cx43)[19]。Cx43是心肌和主動脈平滑肌細胞主要的縫隙連接蛋白，調(diào)節(jié)細胞間信號傳導，影響血管壁的彈性和收縮性。高血壓大鼠主動脈壁Cx43蛋白表達增加，聯(lián)合應(yīng)用肼苯噠嗪、氫氯噻嗪和坎地沙坦后Cx43表達明顯減少[20]。GERA-1黑人隊列研究發(fā)現(xiàn)GJA1基因3’側(cè)翼區(qū)的SNP rs10499113和氫氯噻嗪降低收縮壓療效相關(guān)。相比較GG基因型，CC基因型患者服用氫氯噻嗪后收縮壓下降更明顯。該區(qū)域另一個SNP rs2104334也可能會造成高血壓患者服用氫氯噻嗪后降收縮壓療效的差異[21]。

6 叉頭樣A1基因

1 739例氫氯噻嗪降壓療效相關(guān)基因組研究白人高血壓患者薈萃分析，發(fā)現(xiàn)叉頭樣A1(forkhead box A1，F(xiàn)OXA1)基因5’側(cè)翼區(qū)的SNP rs177852基因多態(tài)性與氫氯噻嗪降舒張壓療效相關(guān)，并在PEAR-1研究中的黑人患者隊列中得到印證[21]。FOXA1在大腦皮質(zhì)和腎臟集合管均有表達，并能和腎盂上皮某些基因的啟動子結(jié)合，這些基因編碼血管加壓素受體、鈉/鉀ATP酶和E-鈣黏著蛋白。FOXA1基因缺陷小鼠腎臟水重吸收障礙，進展成尿崩癥[22]。rs177852和FOXA1的表達相關(guān)，可能因此影響患者對氫氯噻嗪的降壓反應(yīng)。

7 種族差異

不同種族高血壓患者對氫氯噻嗪的藥物反應(yīng)不同，其中以黑人使用氫氯噻嗪降壓效果最佳。除了與低腎素水平、YEATS4、GJA1和FOXA1基因可能有關(guān)外，黑人獨特的MYH9和載脂蛋白L1基因多態(tài)性可能通過對腎臟的影響調(diào)節(jié)氫氯噻嗪的降壓作用[23]。

8 結(jié)論

氫氯噻嗪是目前全世界最廣泛應(yīng)用的降壓藥物之一，現(xiàn)介紹了近來發(fā)現(xiàn)影響其降壓療效的藥物基因組研究進展，以及表達蛋白的功能和生物學效應(yīng)，有助于進一步闡明氫氯噻嗪的作用機制，開發(fā)降壓藥物的新靶點，并實施精準醫(yī)療。

[1] GBD 2015 Risk Factors Collaborators.Global,regional,and national comparative risk assessment of 79 behavioural,environmental and occupational,and metabolic risks or clusters of risks,1990-2015:a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015[J].Lancet,2016,388(10053):1659-1724.

[2] Roush GC,Sica DA.Diuretics for Hypertension:A Review and Update[J].Am J Hypertens,2016,29(10):1130-1137.

[3] 韓運峰,李玉青,惠汝太.氫氯噻嗪藥物基因組學研究進展[J].中華心血管病雜志,2009,37(4):374-377.

[4] Kanehisa M,Goto S,Sato Y,et al.KEGG for integration and interpretation of large-scale molecular data sets[J].Nucleic Acids Res,2012,40(Database issue):D109-D114.

[5] Hiltunen TP,Donner KM,Sarin AP,et al.Pharmacogenomics of hypertension:a genome-wide,placebo-controlled cross-over study,using four classes of antihypertensive drugs[J].J Am Heart Assoc,2015,4(1):e001521.

[6] Chapman AB,Schwartz GL,Boerwinkle E,et al.Predictors of antihypertensive response to a standard dose of hydrochlorothiazide for essential hypertension[J].Kidney Int,2002,61(3):1047-1055.

[7] Svensson-Frbom P,Wahlstrand B,Almgren P,et al.A functional variant of the NEDD4L gene is associated with beneficial treatment response with β-blockers and diuretics in hypertensive patients[J].J Hypertens,2011,29(2):388-395.

[8] Johnson JA,Boerwinkle E,Zineh I,et al.Pharmacogenomics of antihypertensive drugs:rationale and design of the Pharmacogenomic Evaluation of Antihypertensive Responses(PEAR)study[J].Am Heart J,2009,157(3):442-449.

[9] Turner ST,Boerwinkle E,O’Connell JR,et al.Genomic association analysis of common variants influencing antihypertensive response to hydrochlorothiazide[J].Hypertension,2013,62(2):391-397.

[10] Dahlberg J,Sjogren M,Hedblad B,et al.Genetic variation in NEDD4L,an epithelial sodium channel regulator,is associated with cardiovascular disease and cardiovascular death[J].J Hypertens,2014,32(2):294-299.

[11] Rizzo F,Staub O.NEDD4-2 and salt-sensitive hypertension[J].Curr Opin Nephrol Hypertens,2015,24(2):111-116.

[12] Svensson-Farbom P,Wahlstrand B,Almgren P,et al.A functional variant of the NEDD4L gene is associated with beneficial treatment response with beta-blockers and diuretics in hypertensive patients[J].J Hypertens,2011,29(2):388-395.

[13] McDonough CW,Burbage SE,Duarte JD,et al.Association of variants in NEDD4L with blood pressure response and adverse cardiovascular outcomes in hypertensive patients treated with hydrochlorothiazide[J].J Hypertens,2013,31(4):698-704.

[14] 羅芳,孫凱,張禪那,等.NEDD4L基因變異與氫氯噻嗪藥物副作用相關(guān)性研究[J].中國分子心臟病學雜志,2015(5):1454-1457.

[15] Kim YR,Park MS,Eum KH,et al.Transcriptome analysis indicates TFEB1 and YEATS4 as regulatory transcription factors for drug resistance of ovarian cancer[J].Oncotarget,2015,6(31):31030-31038.

[16] Turner ST,Boerwinkle E,O’Connell JR,et al.Genomic association analysis of common variants influencing antihypertensive response to hydrochlorothiazide[J].Hypertension,2013,62(2):391-397.

[17] Duarte JD,Turner ST,Tran B,et al.Association of chromosome 12 locus with antihypertensive response to hydrochlorothiazide may involve differential YEATS4 expression[J].Pharmacogenomics J,2013,13(3):257-263.

[18] Kanehisa M,Goto S,Sato Y,et al.KEGG for integration and interpretation of large-scale molecular data sets[J].Nucleic Acids Res,2012,40(Database issue):D109-D114.

[19] Moorer MC,Hebert C,Tomlinson RE,et al.Defective signaling,osteoblastogenesis,and bone remodeling in a mouse model of connexin43 C-terminal truncation[J].J Cell Sci,2017,130(3):531-540.

[20] Kansui Y,Fujii K,Nakamura K,et al.Angiotensin II receptor blockade corrects altered expression of gap junctions in vascular endothelial cells from hypertensive rats[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2004,287(1):H216-H224.

[21] Salvi E,Wang Z,Rizzi F,et al.Genome-wide and gene-based meta-analyses identify novel loci influencing blood pressure response to hydrochlorothiazide[J].Hypertension,2017,69(1):51-59.

[22] Behr R,Brestelli J,Fulmer JT,et al.Mild nephrogenic diabetes insipidus caused by Foxa1 deficiency[J].J Biol Chem,2004,279(40):41936-41941.

[23] Bennett A,Parto P,Krim SR.Hypertension and ethnicity[J].Curr Opin Cardiol,2016,31(4):381-386.