抗腫瘤治療相關(guān)心功能不全的防治進(jìn)展

張艷麗 綜述 劉瑩 審校

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管病醫(yī)院心內(nèi)科，遼寧 大連 116021)

近年來，隨著醫(yī)學(xué)診療水平的不斷提高，惡性腫瘤患者的生存期不斷延長。同時(shí)，腫瘤治療相關(guān)心血管疾病日益凸顯。其中，腫瘤治療相關(guān)心功能不全是放療、化療、靶向治療最常見的不良反應(yīng)之一，可嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量及預(yù)后。有研究報(bào)道，接受過蒽環(huán)類藥物化療和/或縱膈放療的兒童癌癥幸存者，發(fā)生心功能不全的風(fēng)險(xiǎn)增加15倍[1]。不同種類的化療藥物引起心功能不全的發(fā)生率不盡相同(見表1)。因此，應(yīng)多學(xué)科協(xié)作，對接受抗腫瘤治療患者進(jìn)行綜合管理，監(jiān)測、防治心血管并發(fā)癥?，F(xiàn)對腫瘤治療相關(guān)心功能不全防治進(jìn)展做一綜述。

1 抗腫瘤治療前的基線心血管疾病評估

在抗腫瘤治療開始之前進(jìn)行的基線心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評估至關(guān)重要，可早期識別可能出現(xiàn)心臟毒性的高?；颊??；熛嚓P(guān)心功能不全危險(xiǎn)因素見表2，放療相關(guān)心功能不全常見危險(xiǎn)因素包括前或上胸部放療部位、放射劑量累積>30 Gy、年輕患者(<50歲)、高放射分?jǐn)?shù)(>2 Gy/d)、腫瘤在心臟內(nèi)或毗鄰心臟、缺少防護(hù)、伴隨化療、同時(shí)并存心血管危險(xiǎn)因素(如糖尿病、吸煙、肥胖、高血壓、高膽固醇)、既往存在心血管疾病。在整個(gè)治療過程中及治療后，應(yīng)建立詳細(xì)的心血管管理計(jì)劃，盡可能早期發(fā)現(xiàn)無癥狀心臟疾病，進(jìn)而調(diào)整化療方案，適時(shí)加用心臟保護(hù)藥或者增加隨訪頻率。通常應(yīng)由腫瘤科醫(yī)師對患者進(jìn)行基線危險(xiǎn)因素評估，將高危患者轉(zhuǎn)診至心臟科醫(yī)師進(jìn)行進(jìn)一步評估，可根據(jù)危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)和嚴(yán)重程度判斷是否為高?；颊?，由心血管醫(yī)師對患者進(jìn)行評估檢查，必要時(shí)可由心臟-腫瘤專家組共同評估病情，建議借鑒國內(nèi)外一些中心經(jīng)驗(yàn)，推薦建立腫瘤心臟病單元，以規(guī)范抗腫瘤治療中對心血管疾病進(jìn)行全程管理。

表1 化療相關(guān)的左室功能不全發(fā)生率[2]

2 抗腫瘤治療相關(guān)心功能不全的監(jiān)測

2.1 心臟超聲心動圖

心臟超聲心動圖在評價(jià)心臟結(jié)構(gòu)和功能中占有中心位置，在多數(shù)病例中為首選影像學(xué)檢查方法，也是腫瘤患者治療前、中、后監(jiān)測心功能最常用的影像學(xué)技術(shù)。左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)是評估心功能最常用的參數(shù)。目前腫瘤相關(guān)性心功能不全定義為：LVEF下降幅度>10%，且低于正常值下限。臨床上常用二維雙平面法(雙平面辛普森法)測量LVEF，但因其測量依賴圖像質(zhì)量，不同測量者之間存在差異，故重復(fù)率低。對于二維成像欠佳的患者，可考慮應(yīng)用心肌超聲造影。三維超聲在數(shù)學(xué)模型、幾何假設(shè)、心室透視性等方面可彌補(bǔ)二維超聲心動圖的不足，在計(jì)算左室容積時(shí)準(zhǔn)確性、重復(fù)性更高，在幸存的癌癥患者中應(yīng)用三維超聲測得的LVEF與心臟磁共振(CMR)測得的LVEF存在較好的相關(guān)性[3]，被認(rèn)為是癌癥患者監(jiān)測心功能和心臟毒性的首選技術(shù)。

盡管目前LVEF仍是衡量左室收縮功能的最佳指標(biāo)，但它是心臟毒性的晚期監(jiān)測指標(biāo)，同時(shí)受心臟前后負(fù)荷的影響。因此，臨床需監(jiān)測心肌損傷的早期指標(biāo)。應(yīng)用二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)，進(jìn)行超聲應(yīng)變分析，已在監(jiān)測早期心肌損傷方面展現(xiàn)優(yōu)勢。整體縱向應(yīng)變(GLS)可早期預(yù)測LVEF下降[4]，目前認(rèn)為GLS較基線水平下降15%提示早期亞臨床左室功能不全；但目前并無證據(jù)表明僅因GLS降低而中斷抗腫瘤治療或化療藥物減量。此外，該技術(shù)目前也存在一定局限性，如耗時(shí)、操作技術(shù)要求高、不同的超聲機(jī)器和軟件可產(chǎn)生不同的結(jié)果，導(dǎo)致不同設(shè)備測得的GLS難以相互比較。目前，對于早期亞臨床左室功能不全的超聲心動圖評價(jià)仍是研究的熱點(diǎn)。

2.2 CMR

CMR無輻射、組織分辨率高，能清楚地顯示心臟解剖結(jié)構(gòu)，可用于檢測癌癥治療前、治療期間以及治療后的心臟功能變化。CMR能在幾周到數(shù)月內(nèi)檢測出蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗導(dǎo)致的心臟毒性損傷，包括心肌水腫和可能無癥狀的左心收縮功能降低，是測量左室容積、射血分?jǐn)?shù)及左室質(zhì)量的金標(biāo)準(zhǔn)。此外，CMR能檢測出心肌是否已發(fā)生纖維化，纖維化的程度、范圍。一項(xiàng)研究納入65例使用蒽環(huán)類藥物化療的患者，隨訪3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，心肌T2值并無顯著變化，但其增強(qiáng)后T1值升高，并發(fā)現(xiàn)既往使用過化療藥物的患者T1值高于未使用過化療藥物的患者，且在心肌17節(jié)段中均無顯著差異性，這提示化療藥物對于心肌纖維化的影響可能是不可逆的，且是彌漫性的[5]。

CMR心肌應(yīng)變技術(shù)目前認(rèn)為可能是一個(gè)早期心臟損害的檢測指標(biāo)。一項(xiàng)研究對于使用曲妥珠單抗(TZB)的乳腺癌患者，18.9%的患者出現(xiàn)了化療誘導(dǎo)心臟毒性，61.4%的患者GLS出現(xiàn)了異常，前壁及間隔壁心肌收縮受損較為多見，并在發(fā)生心臟毒性的患者中更為顯著。心肌變形的患者發(fā)展為心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)提高了4.9倍[6]。

表2 化療基線心臟毒性危險(xiǎn)因素[2]

注：a腦鈉肽>100 pg/mL或N-末端腦鈉肽前體>400 pg/mL，且不能用其他原因解釋。

在目前多元化、多模態(tài)成像的時(shí)代，CMR具有獨(dú)特的優(yōu)勢，CMR可精確地測量心臟體積和射血分?jǐn)?shù)變化，用于監(jiān)測放化療前、后患者的心臟損傷。CMR還可評估患者心肌是否發(fā)生炎癥、水腫和纖維化，這使得臨床醫(yī)生能及時(shí)發(fā)現(xiàn)放療或化療對患者心臟造成的早期或晚期的損傷。與此同時(shí)，T1值和心肌細(xì)胞外容積分?jǐn)?shù)測量、心肌應(yīng)變、擴(kuò)散加權(quán)成像與體素內(nèi)組織運(yùn)動不相干成像等新技術(shù)使得在早期就檢測出心臟損傷成為可能。CMR由于其成像信息的精確性將成為腫瘤心臟病學(xué)中重要甚至首選的成像方式。

2.3 心電圖

放療、化療等導(dǎo)致的心肌損傷，可繼發(fā)心肌缺血、各種心律失常，如竇性心動過速、竇性心動過緩、心房顫動、房性期前收縮、室性期前收縮、房室傳導(dǎo)阻滯、QT間期延長等。心電圖是發(fā)現(xiàn)心律失常最常用的檢查方法。2016年ESC指南建議所有接受抗腫瘤治療的患者，在治療前、治療中、治療后都應(yīng)定期復(fù)查心電圖。

2.4 心臟生物標(biāo)志物

盡管目前臨床中不常規(guī)應(yīng)用，但心臟生物標(biāo)志物是早期篩查和監(jiān)測心臟毒性的可靠指標(biāo)。

2.4.1 肌鈣蛋白

肌鈣蛋白是參與肌肉收縮的重要調(diào)節(jié)蛋白，包括肌鈣蛋白C(cTnC)、肌鈣蛋白T(cTnT)、肌鈣蛋白I(cTnI)。在心肌細(xì)胞發(fā)生變形壞死、細(xì)胞膜破損時(shí)，cTnT、cTnI釋放入血。心肌損傷后2～3 h，血肌鈣蛋白即可升高。多項(xiàng)研究表明，肌鈣蛋白升高可預(yù)測LVEF降低[7-8]。一項(xiàng)研究納入703例接受化療的乳腺癌患者，分別于化療前、化療后3 d內(nèi)(早期)、化療后1個(gè)月(晚期)檢測cTnI，21%的患者cTnI早期升高，9%的患者cTnI早期、晚期均升高，隨訪發(fā)現(xiàn)cTnI未升高的患者LVEF無明顯降低，1%的患者發(fā)生心臟不良事件。而化療后1個(gè)月cTnI仍持續(xù)升高的患者，LVEF明顯降低，且84%發(fā)生心臟不良事件[9]。

2.4.2 腦鈉肽

腦鈉肽(BNP)和N-末端腦鈉肽前體是目前公認(rèn)的心力衰竭患者常用的檢測指標(biāo)，血濃度與心力衰竭程度相關(guān)，是判斷心力衰竭及其嚴(yán)重程度的客觀指標(biāo)。BNP升高可見于成人及兒童人群化療導(dǎo)致的左室功能不全，但目前研究尚未證實(shí)BNP和心功能不全之間的關(guān)系[10]，這可能與化療期間心臟僅發(fā)生容量改變但LVEF無變化有關(guān)。目前，對于腫瘤治療過程中可能出現(xiàn)心肌損傷的高?；颊撸欠裥璩Ｒ?guī)檢測BNP尚需進(jìn)一步研究。

2.4.3 其他生物標(biāo)志物

一些研究已發(fā)現(xiàn)一些其他潛在的心臟損傷標(biāo)志物，如反映心肌纖維化的指標(biāo)生長刺激表達(dá)基因2蛋白(ST2)，氧化應(yīng)激和炎癥指標(biāo)(C反應(yīng)蛋白、白介素等)?？鼓[瘤治療期間及之后這些標(biāo)記物可能會發(fā)生有意義的改變，但這些改變對心功能改變的預(yù)測意義尚需進(jìn)一步研究。

目前建議為了便于對比評價(jià)病情變化，在整個(gè)治療過程中應(yīng)采用相同的影像學(xué)和/或生物標(biāo)志物作為監(jiān)測指標(biāo)，不建議更換監(jiān)測指標(biāo)；推薦將重復(fù)性穩(wěn)定的影像學(xué)檢查和化驗(yàn)指標(biāo)作為監(jiān)測指標(biāo)。盡管抗腫瘤治療導(dǎo)致心功能不全的檢測方法很多，但至今仍無研究證實(shí)哪一種檢測方法可推薦為“金標(biāo)準(zhǔn)”。探索更敏感、更特異的檢測方法是目前的研究熱點(diǎn)。

3 抗腫瘤治療相關(guān)心功能不全的治療

美國心臟病學(xué)會(ACC)/美國心臟協(xié)會(AHA)將心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展過程分為4個(gè)階段。A階段為存在高危因素，但心臟并未發(fā)生結(jié)構(gòu)性改變；B階段為心臟發(fā)生結(jié)構(gòu)性改變，但無心力衰竭癥狀；C階段為患者出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性改變，并存在心力衰竭癥狀；D階段為晚期心力衰竭患者。

基于上述分類，每個(gè)接受心臟毒性腫瘤治療的患者都應(yīng)被認(rèn)為處于一個(gè)心力衰竭的A階段。因此，一級預(yù)防的重要方法是如果存在替代治療藥物，應(yīng)避免應(yīng)用心血管毒性藥物。行放療的患者，應(yīng)用現(xiàn)代放療計(jì)劃以及應(yīng)用新技術(shù)減少心臟輻射損傷，降低心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)。

3.1 藥物治療

以往有小規(guī)模臨床觀察研究提示預(yù)防性應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑、右丙亞胺等藥物，對抗腫瘤治療所致心肌損害有保護(hù)作用，可預(yù)防化療結(jié)束后心功能受損或心力衰竭的發(fā)生[11-14]。在剛剛舉行的第67屆美國心臟病學(xué)會年會(ACC 2018)上，公布了兩項(xiàng)關(guān)于乳腺癌化療相關(guān)心臟毒性一級預(yù)防的藥物臨床試驗(yàn)結(jié)果。Ceccy研究(Carvedilol for PrEvention of Chemotherapy-Induced CardiotoxicitY)為前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，旨在探討卡維地洛對蒽環(huán)類藥物相關(guān)心肌毒性的一級預(yù)防作用。該研究納入200例HER2陰性乳腺癌接受化療的成年患者?；煼桨笧椋涵h(huán)磷酰胺、阿霉素；序貫以紫杉醇。患者隨機(jī)分為預(yù)防性應(yīng)用卡維地洛組及安慰劑對照組，隨訪6個(gè)月，監(jiān)測超聲心動圖、cTnI及BNP。結(jié)果顯示卡維地洛組與安慰劑組在LVEF下降方面并無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但卡維地洛組cTnI升高及心室舒張功能障礙的發(fā)生率較安慰劑組明顯減少(cTnI：26.0% vs 41.6%，P=0.003；左室舒張功能障礙：15.2% vs 21.8%，P=0.039)。賴諾普利、卡維地洛對TZB誘發(fā)心肌毒性的預(yù)防研究(Lisinopril or Carvedilol for Prevention of Trastuzumab Induced Cardiotoxicity)為前瞻性、多中心、隨機(jī)安慰劑對照臨床試驗(yàn)，旨在探討ACEI或β受體阻滯劑可否預(yù)防TZB導(dǎo)致的LVEF降低。該項(xiàng)研究共納入468例HER2陽性接受TZB治療的成人乳腺癌患者(曾接受蒽環(huán)類藥物化療189例，未接受蒽環(huán)類化療279例)?；颊弑浑S機(jī)分為預(yù)防性應(yīng)用賴那普利組、卡維地洛組及安慰劑對照組，隨訪2年(第1年為TZB治療期，第2年為隨訪期)。主要終點(diǎn)事件為LVEF較基線下降≥10%；次要終點(diǎn)包括TZB停藥發(fā)生率、接受蒽環(huán)類藥物治療組和非蒽環(huán)類治療組治療效果是否一致。隨訪結(jié)果顯示，與安慰劑對照組相比，賴那普利和卡維地洛均未有效預(yù)防TZB所致LVEF降低，TZB停藥發(fā)生率在三組患者中無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；但在曾接受過蒽環(huán)類藥物化療的亞組分析中發(fā)現(xiàn)，賴那普利和卡維地洛組發(fā)生LVEF降低的風(fēng)險(xiǎn)降低。通過上述研究可見，目前對于化療相關(guān)心肌毒性的一級預(yù)防尚存在爭議。雖然上述兩項(xiàng)研究并未得到期待的臨床結(jié)果，但也給了很多的提示：CECCY研究隨訪6個(gè)月發(fā)現(xiàn)卡維地洛未能有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物所致LVEF降低，但蒽環(huán)類所致心功能不全是一個(gè)進(jìn)行性加重的過程，研究中cTnI 作為急性心肌損傷標(biāo)志，卡維地洛組可有效預(yù)防cTnI升高，說明卡維地洛可有效減輕化療后早期心肌損傷，進(jìn)一步的長期隨訪或可提供更多的臨床結(jié)果。未來對于抗腫瘤治療心肌毒性的一級預(yù)防研究或可考慮納入心臟毒性的多因素風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)體系，通過建立不同危險(xiǎn)分層，對于化療相關(guān)心肌毒性的高危患者，進(jìn)行一級預(yù)防的藥物干預(yù)可能會取得更好的臨床結(jié)果。

對于化療后監(jiān)測到心功能受損(B階段心力衰竭)患者，一些研究提示心臟保護(hù)藥的應(yīng)用可逆轉(zhuǎn)下降的LVEF。近期的一項(xiàng)meta分析表明，右丙亞胺可使左心功能不全和/或心力衰竭相對風(fēng)險(xiǎn)下降55%～73%(n=1 163)，β受體阻滯劑可使風(fēng)險(xiǎn)下降37%～84%(n=458)，ACEI為71%～96%(n=244)[15]。2016年ESC指南推薦，對LVEF明顯下降(>10%)至低于正常值下限(<50%)水平者，若無禁忌，應(yīng)用ACEI(或ARB)聯(lián)合β受體阻滯劑，以延緩心功能不全進(jìn)展或心力衰竭癥狀出現(xiàn)；若無禁忌，推薦所有心功能不全患者(無論是否存臨床癥狀)應(yīng)用ACEI(或ARB)聯(lián)合β受體阻滯劑[2]。

如果出現(xiàn)癥狀性心力衰竭(C階段和D階段)，可根據(jù)已有的心力衰竭指南進(jìn)行治療，ACEI/ARB、β受體阻滯劑是治療癥狀性心力衰竭的關(guān)鍵藥物?？筛鶕?jù)患者情況應(yīng)用利尿劑、醛固酮受體拮抗劑和地高辛等藥物。

3.2 植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器和心臟再同步化治療

植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)可顯著降低部分收縮性心力衰竭患者死亡率，如具備指征，無論心力衰竭病因?yàn)楹危谥改现芯扑]應(yīng)用[16]；但在注冊研究UNOS中，放療相關(guān)性心肌病患者中，40%接受ICD，INTERMACS研究中66%接受ICD[17]。在近期一個(gè)納入272例患者的回顧性研究中，癌癥伴有心力衰竭同時(shí)具備心臟再同步化治療(CRT)指征的患者58%接受了CRT治療[18]。Ajijola等[19]報(bào)道了4例藥物難治性化療相關(guān)性心肌病患者進(jìn)行CRT治療后，通過NYHA心功能分級、6分鐘步行試驗(yàn)、明尼蘇達(dá)心力衰竭問卷調(diào)查、LVEF和6個(gè)月后左室內(nèi)徑進(jìn)行評估，均提示治療獲益。Rickard等[20]回顧性分析了進(jìn)行CRT的18例化療相關(guān)性心肌病患者和非缺血性心力衰竭患者，隨訪9個(gè)月后發(fā)現(xiàn)化療相關(guān)性心肌病患者獲益更明顯，平均LVEF由19%升至27%，左室舒張末期內(nèi)徑由60 mm縮減到56 mm，二尖瓣反流程度由4.3減輕到3.1，NYHA心功能分級由2.9降至2.4。

目前臨床中腫瘤合并心力衰竭患者ICD和CRT應(yīng)用不足。且CRT在化療相關(guān)性心肌病患者中治療仍存在爭議。因?yàn)榛熛嚓P(guān)性心肌病在大型臨床試驗(yàn)中比較少見，正在進(jìn)行的MADIT-化療相關(guān)性心肌病臨床試驗(yàn)(Clinical Trials 注冊號：NCT02164721)前瞻性地評估了接受CRT治療的化療相關(guān)性心肌病患者的療效，將為CRT在這一人群中的應(yīng)用提供依據(jù)。

3.3 原位心臟移植

雖然近年來藥物治療和器械支持治療不斷進(jìn)步，但原位心臟移植(OHT)仍是終末期心力衰竭的最終治療方法；但5年內(nèi)活躍或近期發(fā)生的實(shí)體器官或血液惡性腫瘤是OHT的絕對禁忌證。且因其供體來源受限及排異反應(yīng)已開展。目前OHT在腫瘤治療相關(guān)心功能不全的治療證據(jù)有限。

4 小結(jié)

總之，對于腫瘤心臟病學(xué)的研究重點(diǎn)在于早期防治，需在抗腫瘤治療前進(jìn)行心臟毒性危險(xiǎn)因素的早期評估、評價(jià)風(fēng)險(xiǎn)與獲益，并積極開展早期預(yù)防，“防”重于“治”。隨著腫瘤精準(zhǔn)治療的不斷推陳出新，越來越多的臨床新興問題亟待多學(xué)科的協(xié)作，共同探討解決。在進(jìn)行抗腫瘤治療前需更好地進(jìn)行個(gè)體化評估，加強(qiáng)早期預(yù)防和嚴(yán)格隨訪，制定系統(tǒng)化的診療規(guī)范，目前仍需大規(guī)模的臨床試驗(yàn)提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。腫瘤治療相關(guān)心臟毒性的防治任重而道遠(yuǎn)！

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