胡 茜，韓 薇

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 心血管內(nèi)科， 黑龍江 哈爾濱 150001)

短篇綜述

Sestrin功能的分子機(jī)制研究進(jìn)展

胡 茜，韓 薇*

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 心血管內(nèi)科， 黑龍江 哈爾濱 150001)

活性氧(ROS)的過(guò)度堆積和雷帕霉素作用靶點(diǎn)復(fù)合物1(mTORC1)的持續(xù)活化是導(dǎo)致相關(guān)疾病發(fā)生的主要原因。Sestrin是一種抗衰老的多功能蛋白，它作為過(guò)氧化物還原酶或者過(guò)氧化物酶減少ROS，Sestrin上調(diào)自嗜及促進(jìn)Nrf2活化抑制ROS。Sestrin結(jié)合GATOR2，一方面釋放GATOR1，抑制RagA/B活性。另一方面啟動(dòng)AMPK，使結(jié)節(jié)硬化復(fù)合物2(TSC2)磷酸化，抑制 Rheb活性。通過(guò)抑制RagA/B和Rheb抑制mTORC1。亮氨酸濃度可改變Sestrin構(gòu)像進(jìn)而改變其調(diào)控mTORC1的功能。

Sestrin；活性氧；雷帕霉素作用靶點(diǎn)復(fù)合物1；亮氨酸

適量的活性氧(reactive oxygen species,ROS)對(duì)于維持生理平衡是必需的，然而，ROS的過(guò)度聚集導(dǎo)致DNA和蛋白質(zhì)的損傷,加快相關(guān)疾病的進(jìn)程。雷帕霉素作用靶點(diǎn)復(fù)合物1(mechanistic target of rapamycin (mTOR) complex 1，mTORC1)是一個(gè)調(diào)控疾病進(jìn)程的重要信號(hào)分子，藥物抑制mTORC1能夠延長(zhǎng)壽命，提示mTORC1在疾病進(jìn)程中有著重要作用。

Sestrin是一種在應(yīng)激狀態(tài)下產(chǎn)生的高度保守的蛋白家族。無(wú)脊椎動(dòng)物只有一種Sestrin，脊椎動(dòng)物有3種Sestrin，即Sestrin1- 3[1]。在結(jié)直腸癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，Sertrin1和Sestrin2能夠減少ROS水平和抑制mTORC1活性，提示Sestrin可能通過(guò)抑制這兩種分子來(lái)減緩相關(guān)疾病的進(jìn)程。近年來(lái)， 測(cè)定Sestrin的3D分子結(jié)構(gòu)，揭示了3種功能位點(diǎn)，分別是抑制ROS的活性位點(diǎn)、調(diào)控mTOR的活性位點(diǎn)以及亮氨酸的結(jié)合位點(diǎn)[2]，本文將從Sestrin的3個(gè)功能活性位點(diǎn)介紹Sestrin作用的生化機(jī)制。

1 Sestrin抑制氧化應(yīng)激

在氧化應(yīng)激損傷下，Sestrin通過(guò)幾種轉(zhuǎn)錄因子包括P53、Nrf2、AP- 1和FoxOs表達(dá)上調(diào)[1, 3]。過(guò)表達(dá)的Sestrin2使細(xì)胞耐受氧化應(yīng)激[3]，然而缺乏Sestrin使細(xì)胞和組織高度易受氧化應(yīng)激損害[4- 5]。因此，Sestrin被認(rèn)為是一種重要的抗氧化防御分子。

1.1 Sestrin作為過(guò)氧化物酶的還原酶發(fā)揮抗氧化功能

Sestrin和烷基氫化過(guò)氧化酶(AhpD)具有相似序列，AphD是一個(gè)結(jié)核分枝桿菌中的抗氧化蛋白[6]，AphD有兩個(gè)已知的氧化還原功能：烷基氫過(guò)氧化物(一種疏水的ROS)的解毒功能[7]；減少烷基氫化過(guò)氧化酶C(AhpC)的半胱氨酸二硫化物的功能[8]。

Sestrin125位點(diǎn)的半胱氨酸發(fā)生突變，使Sestrin喪失抗氧化功能[6]，這與AhpD功能性半胱氨酸突變后的表現(xiàn)相似?；谶@個(gè)功能的相似性，最初認(rèn)為Sestrin是一種過(guò)氧化物酶的還原酶。然而，Sestrin并非像AphD那樣能夠減少AphC的半胱氨酸二硫化物[8]，而是Sestrin作為半胱氨酸亞磺酸(一種過(guò)氧化物酶的過(guò)氧化形式)的還原酶[6]。

雖然Sestrin作為過(guò)氧化物酶的還原酶能夠解釋它的抗氧化功能，但是純化的Sestrin并沒(méi)有有半胱氨酸亞磺酸還原酶活性，而硫氧還蛋白(sulfiredoxin， Srx)具備這種功能。有人提出Sestrin并不是一個(gè)獨(dú)立的過(guò)氧化物酶的還原酶[1, 9]。Sestrin的表達(dá)上調(diào)促進(jìn)過(guò)氧化的過(guò)氧化物酶的還原，減少細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激損傷可能是通過(guò)Sestrin間接上調(diào)Srx的表達(dá)或者直接減少ROS發(fā)揮作用。

1.2 Sestrin調(diào)控自嗜抑制ROS

線粒體自嗜對(duì)于氧化還原反應(yīng)內(nèi)穩(wěn)態(tài)非常關(guān)鍵，因?yàn)閾p傷的線粒體的聚集使ROS過(guò)度產(chǎn)生，最終導(dǎo)致退行性病變[10]。Sestrin可以通過(guò)活化AMPK和抑制mTORC1上調(diào)自嗜。

果蠅研究表明，缺乏Sestrin導(dǎo)致自嗜損害及損傷線粒體的聚集，增加骨骼肌ROS水平[4]。這依賴(lài)于AMPK/mTORC1的錯(cuò)誤調(diào)節(jié)和自嗜性清除。以下證據(jù)支持：1)藥物活化AMPK或者抑制mTORC1恢復(fù)了缺乏Sestrin的蒼蠅的線粒體穩(wěn)態(tài)；2)Sestrin的突變體(無(wú)氧化還原活性的Sestrin)仍然調(diào)控AMPK/mTORC1信號(hào)通路，并且恢復(fù)線粒體穩(wěn)態(tài)[11]；3)AMPK或自嗜相關(guān)蛋白1(autophagy related 1，Atg1)、Unc- 51樣自嗜啟動(dòng)激酶1(unc- 51-like autophagy-activating kinase 1，ULK1)的表達(dá)下調(diào)，最終導(dǎo)致缺乏Sestrin所呈現(xiàn)的線粒體表型[4]。而ULK1是一個(gè)負(fù)責(zé)自嗜起始的蛋白激酶，

1.3 Sestrin調(diào)控核轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2(Nrf2)發(fā)揮抗氧化功能

Nrf2是一種轉(zhuǎn)錄因子，能夠上調(diào)一系列抗氧化基因包括PRX、SRX、GST和TRX的表達(dá)[12]。在正常環(huán)境，胞質(zhì)接頭蛋白(kelch-like ECH-associated protein- 1，Keap1)連接于Nrf2,介導(dǎo)蛋白酶體的降解。應(yīng)激時(shí)，Sestrin連接Keap1、p62[5]和自嗜啟動(dòng)分子ULK1[13]。Sestrin2促進(jìn)ULK1誘導(dǎo)的p62的磷酸化[13]，進(jìn)而促進(jìn)Keap1的降解和Nrf2的活化[14]。這條通路解釋了Sestrin是通過(guò)上調(diào)Nrf2和它的抗氧化靶點(diǎn)來(lái)發(fā)揮抗氧化功能。仍有2個(gè)問(wèn)題：1)Sestrin、Keap1、p62和ULK1結(jié)構(gòu)之間的相互作用尚不明確；2)Sestrin是否能夠連接Keap1，并且以一種氧化還原反應(yīng)敏感的方式調(diào)節(jié)Nrf的活性。構(gòu)建Sestrin的突變體模型(例如過(guò)氧化物酶活性的缺失或者調(diào)控mTORC1功能的缺失)可能將會(huì)為Sestrin在調(diào)控Keap1-Nrf2信號(hào)通路方面提供重要線索。

1.4 Sestrin作為過(guò)氧化物酶發(fā)揮抗氧化活性

Sestrin2實(shí)際上是一個(gè)活化的烷基氫化過(guò)氧化物酶[2]，結(jié)論基于以下研究結(jié)果：1)重組的Sestrin2催化異丙基苯氫過(guò)氧化物的還原，異丙基苯氫過(guò)氧化物是一種烷烴氫化過(guò)氧化物，并且催化效率與AhpD和AhpC相似。2)置換Sesn-A的催化亞基，包括半胱氨酸125位點(diǎn)(Cys125), 酪氨酸127位點(diǎn)(Tyr127), 和組氨酸132位點(diǎn)(His132)，廢除了Sestrin2的烷基氫化過(guò)氧化酶的活性。

雖然Sestrin2具有過(guò)氧化物酶活性，但Sestrin2還原的ROS的底物仍不清楚。氫過(guò)氧化物是在細(xì)胞中最多并且在生物學(xué)上最顯著的活性氧形式，但不能被Sestrin2有效地還原[2]。唯一已知Sestrin2的作用底物是異丙基苯氫過(guò)氧化物[2]，后者不屬于生物細(xì)胞中的ROS形式。由于Sestrin2特異地作用于疏水的烷基氫化過(guò)氧化物，所以脂性的氫過(guò)氧化物可能是Sestrin2的催化底物，而脂質(zhì)過(guò)氧化物參與了年齡與肥胖相關(guān)疾病的發(fā)展，提示脂質(zhì)過(guò)氧化物可能是Sestrin2的作用底物。如果Sestrin2可逆的氧化性能夠影響它在促進(jìn)調(diào)控自嗜和Nrf2方面的功能，那么Sestrin2還有可能作為一個(gè)氧化還原反應(yīng)感應(yīng)分子。

2 Sestrin調(diào)控mTORC1信號(hào)通路

兩種GTP酶：RagA/B和Rheb，對(duì)于mTORC1的活化是必需的。Sestrin結(jié)合GATOR2，一個(gè)抑制GATOR1活性的異五聚體蛋白復(fù)合物，解除了GATOR2對(duì)GATOR1的接觸抑制，GATOR1是一類(lèi)鳥(niǎo)苷三磷酸酶啟動(dòng)蛋白(GTPase-activating protein)，游離GATOR1可以抑制RagA/B的活性，從而抑制mTORC1。另外Sestrin-GATOR2復(fù)合體可以啟動(dòng)腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine 5’-monophosphate (AMP)-activated protein kinase,AMPK)，導(dǎo)致結(jié)節(jié)硬化復(fù)合物2(tuberous sclerosis complex 2，TSC2)磷酸化，磷酸化TSC2能夠抑制Rheb活性，進(jìn)而抑制mTORC1。從下文討論Sestrin調(diào)控mTORC1通路的相關(guān)機(jī)制。

2.1 Sestrin調(diào)控AMPK抑制mTORC1

Sestrin調(diào)控mTORC1依賴(lài)于AMPK[11]。Sestrin增加蘇氨酸172位點(diǎn)(Thr172)AMPK的磷酸化，使AMPK啟動(dòng)，并進(jìn)一步促進(jìn)TSC2的活化。TSC1/2可將Rheb的GTP形式(Rheb-GTP)轉(zhuǎn)變?yōu)镽heb的GDP形式(Rheb-GDP)，從而負(fù)性調(diào)節(jié)mTORC1信號(hào)通路[11]。Raptor是mTORC1的重要亞基，在能量損耗的情況下AMPK也可以直接磷酸化Raptor，抑制mTORC1的活性。

多種環(huán)境中Sestrin均可介導(dǎo)AMPK活化，進(jìn)而調(diào)控mTORC1[15- 16]。果蠅實(shí)驗(yàn)表明，Sestrin可以通過(guò)AMPK-TSC2信號(hào)軸調(diào)控年齡相關(guān)疾病的進(jìn)展[4,17]。在Sestrin缺乏的小鼠模型中，藥物或者腺病毒活化AMPK同樣可以抑制mTORC1活性[15,18]，證明AMPK是Sestrin控制代謝穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

近期發(fā)現(xiàn)在mTORC1通路中，AMPK可能不是Sestrin的唯一靶點(diǎn)，因?yàn)樵贏MPK敲除(AMPK-null)的小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中Sestrin同樣可以抑制mTORC1[19- 20]。由于Sestrin調(diào)控AMPK活化的分子機(jī)制尚不清楚。一些研究提出，Sestrin活化AMPK可能是通過(guò)Sestrin在AMPK和肝激酶B1(liver kinase B1，LKB1)之間發(fā)揮信號(hào)支架功能來(lái)實(shí)現(xiàn)[16]，并且Sestrin上調(diào)AMPK亞基表達(dá)來(lái)獲取AMPK的最大活性[21]。因此，尚需更多實(shí)驗(yàn)證據(jù)來(lái)揭示Sestrin調(diào)控AMPK的生化機(jī)制。

2.2 Sestrin通過(guò)減少Rag抑制mTORC1

Rag復(fù)合物共有4個(gè)亞基，分別是RagA、RagB、RagC和RagD。生理狀態(tài)下，RagA/B和RagC/D分別與GTP和GDP結(jié)合，這是一種Rag二聚體活化的狀態(tài)。RagA/B·GTP-RagC/D·GDP啟動(dòng)復(fù)合體與mTORC1復(fù)合體的Raptor相互作用而成為?？课稽c(diǎn)，將mTORC1定位于溶酶體膜。Sestrin可以作為GDP解離抑制蛋白(GDP dissociation inhibitor，GDI)減少RagA/B的GTP活化形式來(lái)抑制mTORC1。結(jié)論基于以下事實(shí)：1)在RagB活化的情況下，Sestrin不能抑制mTORC1；2) Sestrin與RagA/B·GTP-RagC/D·GDP激活復(fù)合體存在物理作用；3)Sestrin抑制GTP定位于RagA/B蛋白上[20]。

但近期研究反駁了 Sestrin依賴(lài)RagA/B抑制mTORC1的設(shè)想。人類(lèi)Sestrin2的晶體結(jié)構(gòu)顯示Sestrin和GDI沒(méi)有結(jié)構(gòu)上的同源性[2]，Sestrin中預(yù)計(jì)的GDI模體和GDI1在構(gòu)象上有很大不同，同時(shí)Sestrin的假定GDI模體突變并未阻止Sestrin對(duì) mTORC1的抑制[2]。雖然早期免疫組化實(shí)驗(yàn)顯示人類(lèi)Sestrin2和Rag復(fù)合物在溶酶體膜上重疊[20]，但提高熒光分辨率后發(fā)現(xiàn)人類(lèi)Sestrin2在溶酶體膜之外[19]，說(shuō)明人類(lèi)Sestrin2并未在溶酶體膜上控制RagA/B的活性。最后，尚未檢測(cè)到Sestrin和RagA/B存在直接的物理作用[2,19]。提示Sestrin可能通過(guò)未知的信號(hào)組件間接地調(diào)控RagA/B活性。

2.3 Sestrin通過(guò)調(diào)控GATOR抑制mTORC1

GATOR復(fù)合體包括GATOR1和GATOR2。蛋白組學(xué)表明Sestrin和GATOR2(一個(gè)調(diào)控RagA/B的異五聚體蛋白復(fù)合體)存在很強(qiáng)的物理作用[19]，而GATOR2可以通過(guò)接觸抑制的方式抑制GATOR1。因此，假定Sestrin能夠連接GATOR2，從而釋放GATOR復(fù)合體中的GATOR1，游離的GATOR1抑制RagA/B的活性[19]，進(jìn)而抑制mTORC1。沉默或敲除GATOR1組件均可消除Sestrin對(duì)mTORC1的抑制支持了以上假設(shè)[19]。

近期研究發(fā)現(xiàn)SesnC(Sestrin的一個(gè)結(jié)構(gòu)域)上存在DD模體[2]。后者突變幾乎完全阻止了人類(lèi)Sestrin2和GATOR2的結(jié)合[2]，提示DD模體參與構(gòu)成了一個(gè)關(guān)鍵的蛋白結(jié)合位點(diǎn)。更重要的是，DD模體的突變阻止了Sestrin活化AMPK[2]。提示DD模體在Sestrin-GATOR2信號(hào)通路中的重要性。

生理狀態(tài)下， RagA/B·GTP-RagC/D·GDP啟動(dòng)復(fù)合體與mTORC1復(fù)合體的Raptor相互作用將mTORC1定位于溶酶體膜。Rheb-GTP維持mTORC1活性。此時(shí)Sestrin和GATOR復(fù)合物處于低活性狀態(tài)，對(duì)mTORC1無(wú)抑制作用，在應(yīng)激條件下，Sestrin表達(dá)上調(diào)并與GATOR2結(jié)合，將GATOR1自GATOR復(fù)合體中釋放，游離的GATOR1抑制RagA/B活性，進(jìn)而抑制了RagA/B·GTP-RagC/D·GDP啟動(dòng)復(fù)合體對(duì)mTORC1的膜定位功能，使mTORC1彌散至胞質(zhì)，從而抑制了mTORC1的活性。

2.4 Sestrin抑制mTORC1的相關(guān)生理作用

mTORC1通過(guò)整合信號(hào)，與生長(zhǎng)因子刺激、能量狀態(tài)、氨基酸和氧的利用率產(chǎn)生聯(lián)系。mTORC1調(diào)控著許多代謝過(guò)程，包括蛋白、脂質(zhì)及細(xì)胞器的生物合成，這些過(guò)程增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，線粒體代謝和ROS的產(chǎn)生。另外，mTORC1通過(guò)抑制凋亡和自嗜來(lái)抑制分解代謝過(guò)程，這些效應(yīng)通過(guò)損傷線粒體的聚集導(dǎo)致超氧化物產(chǎn)生。動(dòng)物模型顯示持續(xù)活化的mTORC1可以誘導(dǎo)ROS聚集，導(dǎo)致包括脂肪堆積、胰島素抵抗、肌衰退、心功能不全、線粒體疾病以及腫瘤發(fā)生等病理過(guò)程。Sestrin可以抑制mTORC1， 緩解這些病理紊亂[18]。

3 Sestrin活性受亮氨酸調(diào)控

亮氨酸可以影響Sestrin對(duì) mTORC1的調(diào)控作用：1)亮氨酸可以直接與hSesn2(humanSestrin2)進(jìn)行物理性結(jié)合；2)亮氨酸與hSesn2結(jié)合后可以改變hSesn2的熔點(diǎn)并且阻止其與GATOR2結(jié)合；3)亮氨酸可以結(jié)合于hSesn2晶體的結(jié)合袋內(nèi)，并且亮氨酸的濃度變化可以改變hSesn2的晶體結(jié)構(gòu)[22]；4)野生型hSesn2可以恢復(fù)Sestrin敲除(Sestrin-null)的HEK293細(xì)胞中亮氨酸對(duì)mTORC1通路的調(diào)節(jié)作用，而亮氨酸結(jié)合缺陷的hSesn2突變體卻不具備此種功能。根據(jù)以上結(jié)論，設(shè)想當(dāng)亮氨酸存在時(shí)hSesn2不能抑制mTORC1，因?yàn)榱涟彼峤Y(jié)合hSesn2后改變Sestrin的構(gòu)象，進(jìn)而阻止hSesn2與GATOR2之間的相互作用。

近期實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步顯示了氨基酸對(duì)Sestrin的調(diào)控作用。首先，真核翻譯起始因子2激酶α亞單位(general control nonderepressible 2，GCN2)，能夠上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子ATF4，從而誘導(dǎo)hSesn2的表達(dá)[23]，提高了氨基酸在mTORC1信號(hào)通路中的利用率[23]。其次，在氨基酸缺乏的情況下，Sestrin會(huì)被ULK1磷酸化[13]，磷酸化可能會(huì)影響Sestrin與亮氨酸結(jié)合的能力，從而改變Sestrin的mTORC1調(diào)控活性。

4 Sestrin對(duì)心血管疾病的調(diào)控作用

ROS聚集和許多心血管疾病密切相關(guān)。果蠅中失活的dSesn導(dǎo)致骨骼肌和心肌ROS聚集和氧化損傷[4]。在缺血心臟中Sestrin2促進(jìn)了LKB1介導(dǎo)的AMPK活化[16]。另外一些結(jié)果顯示在小鼠心臟肥大早期階段所有Sestrin家族蛋白均表達(dá)上調(diào)，并在小鼠心臟肥大和心衰晚期階段顯著表達(dá)下調(diào)[24]。體外實(shí)驗(yàn)顯示，Sesn1過(guò)表達(dá)能夠減少由DOX引起的心肌細(xì)胞凋亡。提示Sestrin蛋白家族在心血管疾病方面具有重要保護(hù)作用。抑制mTORC1活性能夠顯著地減輕壓力負(fù)荷導(dǎo)致的心肌肥大及減少急性或慢性心肌梗死后的缺血損傷。抑制mTOR能夠恢復(fù)糖尿病和代謝綜合征中的自嗜損害。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)應(yīng)致力于研究Sestrin調(diào)控mTOR在心血管疾病及代謝疾病中的作用。

5 展望

Sestrin作為一種多功能蛋。對(duì)Sestrin結(jié)構(gòu)的研究，顯示了該蛋白的3個(gè)功能位點(diǎn)，分別調(diào)控上述生理功能。進(jìn)一步研究必須明確Sestrin1- 3在生理功能方面具有哪些異同點(diǎn)及Sestrin如何在不同的環(huán)境應(yīng)激下轉(zhuǎn)換自身的生理功能等?？紤]到Sestrin在調(diào)節(jié)代謝穩(wěn)態(tài)和減緩老年疾病方面所發(fā)揮的重要作用，對(duì)其進(jìn)一步研究可望為臨床治療提供新的契機(jī)。

[1] Lee JH, Budanov AV, Karin M. Sestrins orchestrate cellular metabolism to attenuate aging[J]. Cell Metab, 2013,18:792- 801.

[2] Kim H, An S, Ro SH,etal. Janus-faced Sestrin2 controls ROS and mTOR signalling through two separate functional domains[J]. Nat Commu, 2015,6:10025- 10037.

[3] Budanov AV, Shoshani T, Faerman A,etal. Identification of a novel stress-responsive gene Hi95 involved in regulation of cell viability[J]. Oncogene,2002,21:6017- 6031.

[4] Lee JH, Budanov AV, Park EJ,etal. Sestrin as a feedback inhibitor of TOR that prevents age-related pathologies[J]. Science, 2010,327:1223- 1228.

[5] Bae SH, Sung SH, Oh SY,etal. Sestrins activate Nrf2 by promoting p62-dependent autophagic degradation of Keap1 and prevent oxidative liver damage[J]. Cell Metab,2013,17:73- 84.

[6] Budanov AV, Sablina AA, Feinstein E,etal. Regenera-tion of peroxiredoxins by p53-regulated sestrins, homologs of bacterial AhpD[J]. Science,2004,304:596- 600.

[7] Hillas PJ, del Alba FS, Oyarzabal J,etal.The AhpC and AhpD antioxidant defense system of mycobacterium tuberculosis[J]. J Biol Chem,2000,275:18801- 18809

[8] Bryk R, Lima CD, Erdjument-Bromage H,etal.Meta-bolic enzymes of mycobacteria linked to antioxidant defense by a thioredoxin-like protein[J]. Science,2002,295:1073- 1077.

[9] Rhee SG, Bae SH. The antioxidant function of sestrins is mediated by promotion of autophagic degradation of Keap1 and Nrf2 activation and by inhibition of mTORC1[J]. Free Radic Biol Med, 2015,88:205- 211.

[10] Zhang J. Teaching the basics of autophagy and mitophagy to redox biologists—mechanisms and experimental approaches[J]. Redox Biol,2015,4:242- 259.

[11] Budanov AV, Karin M. p53 target genes sestrin1 and sestrin2 connect genotoxic stress and mTOR signaling[J]. Cell,2008,134:451- 460.

[12] Suzuki T, Motohashi H, Yamamoto M. Toward clinical application of the Keap1-Nrf2 pathway[J]. Trends Pharmacol Sci,2013,34:340- 346.

[13] Ro SH, Semple IA, Park H,etal. Sestrin2 promotes Unc- 51-like kinase 1 mediated phosphorylation of p62/sequestosome- 1[J]. FEBS J,2014,281:3816- 3827.

[14] Ichimura Y, Waguri S, Sou YS,etal. Phosphorylation of p62 activates the Keap1-Nrf2 pathway during selective autophagy[J]. Mol Cell,2013,51:618- 631.

[15] Park HW, Park H, Ro SH,etal. Hepatoprotective role of Sestrin2 against chronic ER stress[J]. Nat Commun, 2014,5:4233- 4238.

[16] Morrison A, Chen L, Wang J,etal. Sestrin2 promotes LKB1-mediated AMPK activation in the ischemic heart[J]. FASEB J,2015,29:408- 417.

[17] Kim M, Lee JH. Identification of an AMPK phosphory-lation site in Drosophila TSC2 (gigas) that regulate cell growth[J]. Int J Mol Sci,2015,16:7015- 7026.

[18] Lee JH, Budanov AV, Talukdar S,etal. Maintenance of metabolic homeostasis by Sestrin2 and Sestrin3[J]. Cell Metab,2012,16:311- 321.

[19] Parmigiani A, Nourbakhsh A, Ding B,etal. Sestrins inhibit mTORC1 kinase activation through the GATOR complex[J]. Cell Rep, 2014,9:1281- 1291.

[20] Peng M, Yin N, Li MO. Sestrins function as guanine nucleotide dissociation inhibitors for Rag GTPases to control mTORC1 signaling[J]. Cell, 2014,159:122- 133.

[21] Sanli T, Linher-Melville K, Tsakiridis T,etal. Sestrin2 modulates AMPK subunit expression and its response to ionizing radiation in breast cancer cells[J]. PLoS One,2012,7:56- 62.

[22] Saxton RA, Knockenhauer KE, Wolfson RL,etal. Structural basis for leucine sensing by the Sestrin2-mTORC1 pathway[J]. Science, 2016,351:53- 58.

[23] Ye J, Palm W, Peng M,etal. GCN2 sustains mTORC1 suppression upon amino acid deprivation by inducing Sestrin2[J]. Genes Dev,2015,29:2331- 2336.

[24] Liao HH, Ruan JY, Liu HJ,etal. Sestrin family may play important roles in the regulation of cardiac pathophysiology[J]. Int J Cardiol,2016,202:183- 184.

Advances in molecular mechanism of Sestrin function

HU Xi, HAN Wei*

(Dept. of Cardiology, the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150001,China)

Excessive accumulation of reactive oxygen species (ROS) and Chronic activation of mechanistic target of rapamycin (mTOR) complex 1 (mTORC1) is associated pathologies.Sestrin is a versatile anti-aging protein.Sestrin as a Prx Reductase or as a Peroxidase,which reduce ROS.Sestrin can upregulate autophagy and upregulate Nrf2 and its antioxidant targets,which inhibit ROS. Sestrin bind to GATOR2, releasing GATOR1, and thereby promote the RagA/B-inhibiting activity.On the another hand activating AMPK which promote phosphorylation of TSC2,and thereby inhibit Rheb.Sestrin inhibit mTORC1 through its inhibition of RagA/B and Rheb.Concentration of leucine can change conformation of Sestrin,and thereby change its regulation of mTORC1.

Sestrin；ROS；mTORC1； leucine

2016- 11- 28

2017- 01- 17

國(guó)家自然科學(xué)基金(81270251)

*通信作者(correspondingauthor)：hanwei2@medmail.com.cn

1001-6325(2018)01-0098-05

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