(濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，日照 276826)

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(Glioblastoma，GBM)是成人當(dāng)中發(fā)病率最高的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，多起源于腦實(shí)質(zhì)部位的膠質(zhì)細(xì)胞[1-2]。GBM是最常見、惡性程度最高的原發(fā)性腦腫瘤，預(yù)后較差，每年的發(fā)病率為3～4人/10萬(wàn)人[1,3]。目前，針對(duì)GBM患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案主要包括神經(jīng)外科手術(shù)切除，然后聯(lián)合外部放療，以及全身性化療[1-2,4]。GBM作為一種具有較強(qiáng)侵襲性的惡性腦腫瘤，主要通過(guò)干細(xì)胞樣腫瘤細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致其迅速惡化，現(xiàn)有治療方法不能有效治療[5]。由于GBM彌漫性生長(zhǎng)，造成腫瘤侵襲性的特點(diǎn)，手術(shù)不能完全切除腫瘤組織[6]。另外，GBM中一群稱作GBM干細(xì)胞(Glioblastoma stem cell,GSC)的干細(xì)胞樣細(xì)胞，使腫瘤具有遺傳異質(zhì)性和微血管異常增生的特征，使其對(duì)放療和化療具有較強(qiáng)的治療耐受性[1,6]。臨床上新確診的GBM患者，雖然采取多種高強(qiáng)度的治療措施，但是GBM患者的平均生存期僅為12.1～14.6個(gè)月，僅有3%～5%的患者生存期超過(guò)3年[1]。GBM預(yù)后較差，復(fù)發(fā)率高，除了與其侵襲性強(qiáng)和惡化程度高，造成手術(shù)難以完全切除外，重要的原因是GBM的化療耐藥造成化療失敗。目前，針對(duì)GBM耐藥機(jī)制的研究主要涉及以下幾個(gè)方面。

1 多藥耐藥機(jī)制

GBM耐藥是其化療失敗的重要原因，特別是多藥耐藥性(MDR)，是造成化療藥物有效率低的主要影響因素。MDR是GBM耐藥的常見方式，主要表現(xiàn)為GBM細(xì)胞對(duì)一種化療藥物產(chǎn)生耐受以后，它們就會(huì)對(duì)結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制各異的多種其它化療藥物產(chǎn)生交叉耐受。MDR主要通過(guò)腫瘤細(xì)胞膜上的排流泵對(duì)化療藥物的主動(dòng)泵出、腫瘤細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)的改變、抗腫瘤藥物前體激活失敗、腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物解毒能力增強(qiáng)以及癌基因突變等多種途徑，導(dǎo)致患者機(jī)體產(chǎn)生MDR。

表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)的生理功能是調(diào)節(jié)上皮組織的發(fā)育和體內(nèi)平衡。EGFR是肺癌、乳腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等腫瘤發(fā)生的重要驅(qū)動(dòng)因素?；蚪M位點(diǎn)的擴(kuò)增和點(diǎn)突變導(dǎo)致腫瘤EGFR的不當(dāng)激活，自分泌/旁分泌也會(huì)引起EGFR的轉(zhuǎn)錄上調(diào)及其配體的過(guò)度生成。在化療過(guò)程中，伴隨EGFR的擴(kuò)增或二次突變，腫瘤產(chǎn)生耐藥性。所以，EGFR被認(rèn)為是腫瘤耐藥的生物標(biāo)志物之一[2,7]。

骨形成發(fā)生蛋白4(bone morphogenetic proteins 4，BMP4)是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β家族中的一員，可以抑制GBM的生長(zhǎng)[8]。BMP4對(duì)腫瘤化療耐藥的調(diào)節(jié)，可能主要通過(guò)其對(duì)B細(xì)胞白血病/淋巴瘤-2(B cell leukemia/lymphoma-2，Bcl-2)和膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(glial cell derived neurotrophic factor，GDNF)的調(diào)節(jié)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。BMP4在GBM中表達(dá)降低，可能會(huì)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，且化療耐藥性增加。所以，BMP4的低表達(dá)可能是化療過(guò)程中MDR發(fā)生的原因之一[9]。BMP4可以通過(guò)抑制腫瘤中Bcl-2和GDNF表達(dá)，逆轉(zhuǎn)多藥耐藥，提高GBM的化療敏感性。GBM細(xì)胞中BMP4處于高表達(dá)水平，Bcl-2和GDNF的表達(dá)被明顯抑制，從而會(huì)使腫瘤的多藥耐藥受到抑制；如果GBM細(xì)胞中BMP4表達(dá)降低或缺失，Bcl-2和GDNF表達(dá)水平升高，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生多藥耐藥。

2 GSC機(jī)制

GBM的放化療耐受和治療后復(fù)發(fā)主要由腫瘤內(nèi)細(xì)胞的遺傳和表型異質(zhì)性特征所引起，這主要與GSC的干細(xì)胞樣細(xì)胞有關(guān)，GSC影響腫瘤的增殖、耐藥以及復(fù)發(fā)等過(guò)程[5]。具有自我更新、無(wú)限增殖、多潛能分化特性的GSC被認(rèn)為比分化的腫瘤細(xì)胞更耐受藥物[10]。GBM中耐藥GSC，以一種“干細(xì)胞樣”狀態(tài)的細(xì)胞群，大量存在于腫瘤中，它們?cè)隗w外可以形成神經(jīng)球并表現(xiàn)出穩(wěn)定的、較快的生長(zhǎng)速率，呈現(xiàn)“癌癥干細(xì)胞樣”特征[11]。與非耐藥細(xì)胞相比，GSC細(xì)胞表現(xiàn)出較強(qiáng)的侵襲性[6,12]。GSC細(xì)胞能夠產(chǎn)生促血管生成因子，它們具有誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移的能力，在GBM向周圍組織侵襲的過(guò)程中可促進(jìn)血管生成，為腫瘤組織的侵襲轉(zhuǎn)移提供必要的營(yíng)養(yǎng)條件。在GSC細(xì)胞中處于高表達(dá)狀態(tài)的三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G2(ABCG2)具有ATP依賴性的藥物外排功能，能夠?qū)⑺幬锉贸黾?xì)胞，這是GSC本身以及誘導(dǎo)GBM產(chǎn)生耐藥的重要原因[13]。另外，Notch、KDM、RTK-Akt、Wnt-β-catenin、TGF-β等都與GSC的穩(wěn)定、維持以及化療耐藥相關(guān)。GBM耐藥以及難治療的特點(diǎn)可能也與GSC中具有慢循環(huán)表型的腫瘤細(xì)胞群有關(guān)，它們具有先天性的耐受治療特點(diǎn)，具有干細(xì)胞特性的慢循環(huán)細(xì)胞能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和耐藥過(guò)程的發(fā)生，而且治療后往往會(huì)復(fù)發(fā)[5]。GSC作為GBM中具有強(qiáng)致癌性的細(xì)胞類群，被認(rèn)為介導(dǎo)了GBM的細(xì)胞異質(zhì)性特征、對(duì)化療藥物的耐受性以及GBM患者的預(yù)后不良現(xiàn)象。功能失活的抑癌基因PTEN能夠誘發(fā)神經(jīng)干細(xì)胞發(fā)生致癌性轉(zhuǎn)化，而抑癌基因p53的缺乏，能夠增強(qiáng)PTEN缺失細(xì)胞的致癌性[14]。

3 自噬機(jī)制

自噬是細(xì)胞(包括腫瘤細(xì)胞)將受損或退化的細(xì)胞器等亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)降解的動(dòng)態(tài)過(guò)程，是一種細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)。細(xì)胞過(guò)度自噬引起的自噬性細(xì)胞死亡，又被稱作細(xì)胞程序性死亡。在癌癥治療的過(guò)程中，化學(xué)治療劑和放射治療都可能將腫瘤細(xì)胞的自噬過(guò)程激活，該過(guò)程也成為腫瘤治療的潛在靶標(biāo)過(guò)程。自噬在腫瘤的化療和放療過(guò)程中的具體作用，是促進(jìn)腫瘤的存活，還是促進(jìn)腫瘤的死亡，不同研究獲得的結(jié)果截然相反。也就是說(shuō)，自噬在化療過(guò)程中具有雙重作用，其可以增強(qiáng)化療藥物的抑癌功效，也可以產(chǎn)生治療耐受。在GBM中，化療藥物誘導(dǎo)的自噬可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，也可能具有腫瘤細(xì)胞保護(hù)作用，這主要取決于腫瘤細(xì)胞所處于的環(huán)境或狀態(tài)[15]。在GBM發(fā)生以及發(fā)展的早期階段，自噬主要起抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，所以在放療和化療過(guò)程中，能夠促進(jìn)GBM細(xì)胞自噬的治療方案，可以抑制腫瘤的形成；但是在腫瘤形成后，GBM細(xì)胞的自噬過(guò)程作為對(duì)抗腫瘤實(shí)體內(nèi)缺氧、缺少營(yíng)養(yǎng)環(huán)境等應(yīng)激條件的保護(hù)機(jī)制，自噬反應(yīng)在GBM組織內(nèi)是上調(diào)的[16]。因此，化療藥物誘導(dǎo)的自噬反應(yīng)，有可能引起GBM的耐藥。研究表明[15,17]，替莫唑胺治療可以誘導(dǎo)對(duì)GBM細(xì)胞中Akt-mTOR通路的持續(xù)抑制，并產(chǎn)生短暫的自噬誘導(dǎo)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)治療產(chǎn)生抵抗。

自噬作為腫瘤細(xì)胞的一種分解代謝過(guò)程，現(xiàn)正成為GBM耐藥的關(guān)鍵參與因素。RAS家族(特別是KRAS)中的基因突變或改變將會(huì)促進(jìn)細(xì)胞自噬，這將增強(qiáng)腫瘤的生長(zhǎng)速度，并引起腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生治療耐受性[18]。替莫唑胺治療GBM的功效，通常受到腫瘤復(fù)發(fā)以及腫瘤細(xì)胞耐藥性的限制[19]。替莫唑胺處理腫瘤細(xì)胞后，自噬作用主要是作為促進(jìn)其生存的主要機(jī)制，抑制自噬可改善基于替莫唑胺的癌癥治療效果[15]。MicroRNA-30a(miR-30a)通過(guò)直接靶向beclin1并抑制自噬來(lái)增加膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞對(duì)替莫唑胺的化學(xué)敏感性[20]。用替莫唑胺和ERK1/2激酶信號(hào)通路的特異性抑制劑同時(shí)處理GBM細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞對(duì)替莫唑胺的耐受作用得到一定程度的逆轉(zhuǎn)[15]。在vemurafenib存在的情況下，在體外持續(xù)培養(yǎng)黑色素瘤細(xì)胞，會(huì)使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生獲得性耐藥，但通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞的自噬作用，可以逆轉(zhuǎn)這種獲得性的耐藥。BRAF突變型腦腫瘤患者接受vemurafenib治療后，發(fā)現(xiàn)患者獲得耐藥性，用自噬抑制劑治療后，該患者對(duì)化療敏感。聯(lián)合使用激酶抑制劑和自噬抑制劑，而不是單一使用自噬抑制劑，可以控制腫瘤的生長(zhǎng)，說(shuō)明臨床療效主要是由于克服耐藥，而不是由于抑制自噬而重新獲得了敏感性[18]。自噬可能在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及耐受化療藥物中具有重要作用?；谧允珊突熌褪苤g的重要關(guān)系，腫瘤細(xì)胞的自噬無(wú)疑將成為癌癥治療的一個(gè)很有前景的治療靶點(diǎn)[15-16,18,20]。

4 上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)機(jī)制

GBM是最具侵襲性(WHO分級(jí)IV級(jí))的、常見的、惡性原發(fā)性腦腫瘤。GBM的侵襲性特征，很大程度上與腫瘤的高遷移能力有關(guān)，從而造成腫瘤侵入周圍組織。EMT是GBM高侵襲性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素，與GBM惡性程度密切相關(guān)[6]。

微小RNA(miRNA)是由非編碼的18～25個(gè)核苷酸組成的單鏈，往往通過(guò)靶向mRNA的降解和/或抑制翻譯來(lái)調(diào)節(jié)基因表達(dá)，導(dǎo)致編碼蛋白質(zhì)的基因部分或完全沉默。miRNA在細(xì)胞增殖、分化和凋亡過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[6]。在GBM中，miRNA-203靶向Slug并抑制EMT，從而降低其對(duì)化學(xué)療法的抗性。miRNA-203在耐藥的GBM細(xì)胞中顯著下調(diào)，而且這些耐藥細(xì)胞表現(xiàn)出間充質(zhì)特征，例如E-鈣粘蛋白表達(dá)減少，間充質(zhì)基因ZEB1和波形(彈性)蛋白上調(diào)，侵襲性增強(qiáng)，細(xì)胞活力增高等[6,21]。

轉(zhuǎn)錄因子ZEB1在GBM的發(fā)生、侵襲和耐藥中發(fā)揮重要作用，影響GBM患者的生存質(zhì)量和預(yù)后。ZEB1是高度保守的含有鋅指結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄因子，與調(diào)控區(qū)域的E-box結(jié)合，有助于抑制上皮細(xì)胞基因以及間充質(zhì)基因的激活。與正常表達(dá)ZEB1的GBM細(xì)胞相比，將ZEB1敲低的腫瘤細(xì)胞接種到小鼠的腦內(nèi)，所形成的腫瘤侵襲性較小，且ZEB1低表達(dá)的細(xì)胞表現(xiàn)出對(duì)化療藥物的敏感性增加[6]。

EMT細(xì)胞形狀發(fā)生改變而且對(duì)化療產(chǎn)生耐受性[6]。在利用人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤U87細(xì)胞系進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞集落刺激因子(MCSF)在上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化細(xì)胞中產(chǎn)生耐藥的過(guò)程中發(fā)揮重要作用。用5-氟尿嘧啶(5-FU)處理細(xì)胞，過(guò)度表達(dá)前癌細(xì)胞因子MCSF的U87細(xì)胞相比正常培養(yǎng)的U87細(xì)胞更耐藥，同時(shí)這些細(xì)胞表現(xiàn)出間充質(zhì)化表型，而且與上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化誘導(dǎo)的形態(tài)變化一致[6,22]。除U87細(xì)胞系外，其它的耐藥GBM細(xì)胞系，也同樣表現(xiàn)出與上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)的改變，如成纖維細(xì)胞樣改變，遷移和侵襲能力增強(qiáng)等[11]。

5 O6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(O6-methylguanine-DNA-methytransferase，MGMT)機(jī)制

GBM對(duì)化療藥物耐藥是造成GBM患者化療后生存期較短和預(yù)后較差的主要原因，而MGMT介導(dǎo)的GBM耐藥是化療失敗的重要機(jī)制之一[23]。對(duì)MGMT啟動(dòng)子甲基化的GBM患者治療后，其生存期較MGMT啟動(dòng)子非甲基化的GBM患者明顯延長(zhǎng)[24]。MGMT是一種DNA烷基化損傷修復(fù)酶，可同時(shí)發(fā)揮轉(zhuǎn)移酶與甲基受體的作用，將烷基基團(tuán)(如甲基、氯乙基)從O6-甲基鳥嘌呤的六位氧轉(zhuǎn)移到MGMT的半胱氨酸殘基活性位上，形成S-烷基半胱氨酸，使受到烷基化損傷的DNA分子上的鳥嘌呤脫去烷基，DNA損傷則得到修復(fù)。由于MGMT介導(dǎo)的修復(fù)過(guò)程能夠消除烷化劑類化療藥物對(duì)GBM細(xì)胞造成的DNA烷基化鳥嘌呤的形成，防止了藥物對(duì)DNA造成的損傷，增強(qiáng)了GBM細(xì)胞對(duì)烷化劑類化療藥物的耐受性。GBM細(xì)胞的MGMT活性能夠反映腫瘤細(xì)胞對(duì)烷化劑類化療藥物產(chǎn)生的細(xì)胞毒作用的敏感性，而且MGMT活性與腫瘤細(xì)胞對(duì)烷化劑類藥物的耐藥性呈正相關(guān)，如果降低GBM細(xì)胞的MGMT活性可以逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的耐藥程度，從而提高化療藥物的抗腫瘤效果。

GBM細(xì)胞中MGMT的活性水平與腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥性呈正相關(guān)，主要表現(xiàn)為MGMT活性水平低的腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物較敏感，而MGMT活性水平高的腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物具有較明顯的耐藥性?；熕幬锒啻沃委熣T導(dǎo)MGMT表達(dá)，可能是由GBM細(xì)胞的異質(zhì)性所導(dǎo)致，GBM的細(xì)胞群體是由不同的腫瘤細(xì)胞亞群所組成，不同的腫瘤細(xì)胞亞群對(duì)化療藥物的敏感性不同。在治療初期，大多數(shù)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感，治療效果明顯，但也不排除在腫瘤細(xì)胞群體中存在少量對(duì)化療藥物耐受的細(xì)胞亞群(如GSC細(xì)胞)。所以，在化療過(guò)程中，大部分腫瘤細(xì)胞被殺死，而少量藥物耐受的細(xì)胞得以存活，為耐藥腫瘤細(xì)胞以后大量增殖提供可能的基礎(chǔ)，從而導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。

MGMT的表達(dá)影響GBM的耐藥性，其中腫瘤細(xì)胞MGMT基因啟動(dòng)子的甲基化狀態(tài)是影響MGMT表達(dá)量的決定性因素，并可能對(duì)患者的化療效果及其預(yù)后產(chǎn)生重要影響。MGMT基因的DNA啟動(dòng)子甲基化，降低了MGMT的表達(dá)水平，從而提高了GBM患者的化療療效[2]。MGMT的表達(dá)較低或缺失，不是由于GBM細(xì)胞中MGMT基因丟失，而是由于腫瘤細(xì)胞中MGMT基因的表達(dá)處于關(guān)閉狀態(tài)。DNA的甲基化是細(xì)胞調(diào)節(jié)基因表達(dá)的重要形式之一。MGMT基因的啟動(dòng)子區(qū)域富含CpG序列(又稱CpG島)，而CpG島的甲基化狀態(tài)可以使MGMT基因的表達(dá)下調(diào)或關(guān)閉，從而導(dǎo)致MGMT的表達(dá)量下降或缺失，腫瘤細(xì)胞處于對(duì)化療藥物較敏感的狀態(tài)。當(dāng)腫瘤細(xì)胞在化療藥物的長(zhǎng)期誘導(dǎo)下，使GBM細(xì)胞中原來(lái)處于表達(dá)關(guān)閉狀態(tài)的MGMT基因重新表達(dá)，MGMT處于較高的表達(dá)水平，腫瘤細(xì)胞從而產(chǎn)生耐藥。但是在臨床中，一些MGMT處于低表達(dá)狀態(tài)的腫瘤仍然會(huì)對(duì)化療藥物產(chǎn)生較強(qiáng)的耐藥性，說(shuō)明在MGMT能夠?qū)е履[瘤對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥的機(jī)制之外，還有其他機(jī)制也在該過(guò)程中發(fā)揮作用。

6 DNA損傷修復(fù)機(jī)制

目前，針對(duì)大部分腫瘤的治療方案主要通過(guò)損傷腫瘤細(xì)胞DNA，殺死腫瘤細(xì)胞，這一過(guò)程主要包括干擾細(xì)胞DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，并最終激活腫瘤細(xì)胞的死亡途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)?；熕幬飳?duì)腫瘤細(xì)胞DNA的損傷，細(xì)胞可以高效修復(fù)，使其抵抗藥物的殺傷，產(chǎn)生藥物耐受性?；熕幬锟赡苷T發(fā)幾種不同類型的DNA損傷，腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)多種DNA修復(fù)途徑，如錯(cuò)配修復(fù)(Mismatch repair，MMR)[25]、核苷酸切除修復(fù)(Nucleotide excision repair，NER)、堿基切除修復(fù)(Base excision repair，BER)、同源重組(Homologous recombination，HR)等路徑參與DNA損傷的修復(fù)過(guò)程。參與獲得性耐藥機(jī)制的DNA修復(fù)途徑因藥物而異，并且所有主要的DNA修復(fù)途徑都可以改變腫瘤細(xì)胞對(duì)DNA損傷劑的敏感性[26]?；熕幬飺p傷腫瘤細(xì)胞的DNA，造成DNA鏈間形成交聯(lián)，達(dá)到殺傷腫瘤的目的，如果腫瘤細(xì)胞通過(guò)調(diào)動(dòng)細(xì)胞的NER、BER等DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)修復(fù)DNA損傷的能力增強(qiáng)，則會(huì)導(dǎo)致腫瘤組織對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐受性[15]。

7 結(jié)語(yǔ)與展望

化療耐藥是目前癌癥治療過(guò)程中普遍存在的問(wèn)題，而腫瘤耐藥的原因仍然不十分清晰。許多腫瘤最初可以通過(guò)化療等手段進(jìn)行有效治療，但是隨著化療的進(jìn)行，大多數(shù)患者會(huì)對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐受。部分腫瘤有內(nèi)在的、先天性的耐受藥物治療的特性，但是大部分腫瘤是在治療的過(guò)程中獲得的治療耐受[26]。GBM細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐受是一個(gè)復(fù)雜的多種因素相互影響、相互作用的生物學(xué)過(guò)程，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥與多種因子及其受體、癌基因及抑癌基因有關(guān)，且這些因子相互關(guān)聯(lián)、相互影響。另外，腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的應(yīng)激反應(yīng)、腫瘤微環(huán)境[27]、凋亡調(diào)控通路異常、藥物的滲透性、藥物外排等因素都會(huì)影響GBM細(xì)胞對(duì)化療產(chǎn)生耐受的過(guò)程。因此，單方面考慮某一個(gè)或某幾個(gè)因素的作用很難充分闡述GBM化療耐藥的具體機(jī)制，其耐藥是一個(gè)綜合的、多種因素共同作用的結(jié)果。對(duì)GBM化療耐藥及其機(jī)制的研究，最終目的是尋找能夠克服其耐藥的相關(guān)解決方案，為GBM患者的合理用藥和精準(zhǔn)治療提供新思路，提高GBM的化療效果。