蔣 倩綜述，譚明鳳，譚建蘋，張福軍審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院口腔頜面外科，重慶400016）

口咽癌（OPC）屬于頭頸部惡性腫瘤之一，其中最常見的為口咽鱗狀細胞癌（OPSCC），在解剖學(xué)上包括舌根、扁桃體、咽后壁和軟腭[1]。研究表明，除吸煙與飲酒外，人乳頭瘤病毒（HPV）感染是引起OPC的另一危險因素[2]。經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）確認的高危HPV（HR?HPV）有 HPV 16、18、31、33。HPV 感染中，HR?HPV 16感染率最高，其次為HPV 18。HPV陽性口咽癌的發(fā)病率持續(xù)穩(wěn)步上升，據(jù)估計，在美國和西歐，已有70%～80%的OPC歸因于HPV感染[3]。本文主要根據(jù)HPV陽性O(shè)PC的生物學(xué)特性來討論OPC的預(yù)防及治療進展。

1 HPV感染致OPC癌變機制

HPV是一種特異性感染人皮膚和黏膜的雙鏈閉合環(huán)狀DNA病毒[4]。在復(fù)制期間，HPV合成6種早期蛋白（E1、E2、E4、E5、E6、E7）和 2 種晚期衣殼蛋白（L1 和L2）[4]。HR?HPV的致癌性主要歸因于HPV致癌蛋白E6和E7的永生化和轉(zhuǎn)化特性，其在致癌進程的所有階段被選擇性地保留和表達。E6和E7具有多種功能，其中最顯著的是分別失活腫瘤抑制蛋白（p53）和成視網(wǎng)膜細胞瘤蛋白（pRb），導(dǎo)致細胞周期失控和 DNA 損傷[5?6]。E6作用是通過募集E6相關(guān)蛋白（一種泛素連接酶）來促進基因組的不穩(wěn)定性，從而引發(fā)p53降解[7]。另外，E6干擾宿主細胞在HPV感染時釋放生長抑制性細胞因子如腫瘤壞死因子?α（TNF?α）。TNF?α 通過 TNF 受體 1（TNFR1），F(xiàn)as細胞表面死亡受體（FAS）和TNF相關(guān)的細胞凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）受體激活外在的細胞凋亡途徑。E6通過與TNFR1結(jié)合來消除TNF?α的凋亡作用，抑制凋亡信號的后續(xù)轉(zhuǎn)導(dǎo)[8]。E6還可以通過與促凋B淋巴細胞瘤?2基因（Bcl2）成員BAK和BAX相互作用來破壞線粒體凋亡途徑，并誘導(dǎo)凋亡抑制蛋白（IAPs）和生存素的表達[9]。E7降解pRb，導(dǎo)致細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑2A/多種腫瘤抑制因子1（p16INK4A）蛋白水平的增加，p16INK4A是正常細胞中的腫瘤抑制劑，其可以用作HPV相關(guān)病變和癌癥的生物標(biāo)志物[10]。

與免疫逃逸相關(guān)的主要病毒蛋白是E5、E6和E7。E5通過與人類白細胞抗原?Ⅰ（HLA?Ⅰ）重鏈相互作用，在抑制先天性免疫應(yīng)答中發(fā)揮作用，導(dǎo)致細胞表面HLA?I減少[11]。E6抑制作為導(dǎo)致細胞免疫應(yīng)答的許多過程中涉及的關(guān)鍵信號通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子?Ⅰ（STAT?1）途徑。目前已經(jīng)表明E7的表達降低了HLA?Ⅰ及與抗原加工相關(guān)的轉(zhuǎn)運蛋白（TAP）的表達[12]。病毒的早期基因使用多種機制優(yōu)先改變感染的上皮細胞，作為防止免疫檢測和抗病毒T細胞識別的手段[13]?？谘什苛馨徒M織隱窩可能有利于持續(xù)的HPV感染，其通過允許腫瘤以其強烈的淋巴上皮表達細胞程序性死亡配體1（PD?L1）來逃避免疫監(jiān)視以抑制對HPV的T細胞應(yīng)答[14]。在長時間HPV感染、多種機制共同作用下，發(fā)生癌變。

2 HPV陽性O(shè)PC的篩查及診斷

目前，臨床上對于診斷HPV陽性O(shè)PC的最佳方法尚未達成共識。有各種不同的方法來輔助診斷，包括利用腫瘤活檢標(biāo)本，使用免疫組織化學(xué)（IHC）檢測p16蛋白表達，使用聚合酶鏈式反應(yīng)（PCR）檢測HPV相關(guān)遺傳物質(zhì)及使用原位雜交（ISH）。此外，還有利用血清中HPV特異性IgG的檢測及利用口腔液作為用于檢測HR?HPV及其他預(yù)后標(biāo)記物的無創(chuàng)檢測。使用細胞學(xué)刷子來收集口咽細胞樣本的“巴氏檢測等同物”，僅在有可見損傷存在的情況下有用，對沒有可見損傷或臨床疾病的人群作用較小[15]。

3 HPV預(yù)防性疫苗與HPV陽性口咽癌

在不吸煙、飲酒的年輕人中，HPV相關(guān)的OPSCC在過去10年中顯著增加[16]。由此反映出，作為致病因素的口腔HPV感染日益普遍，這可能是由于性行為模式改變（更開放及多元化）所致[17]。由于幾乎所有OPSCC比例上升都可歸因于HPV感染，所以，預(yù)防接種HPV的一級預(yù)防可以有效降低HPV相關(guān)癌癥的發(fā)生率[18]。

目前，有3種預(yù)防性疫苗被美國FDA批準上市：第1種為Cervarix，由葛蘭素史克公司研發(fā)，是預(yù)防HPV 16和18型感染的二價疫苗；第2種為Gardasil，由默克公司研發(fā)，是四價疫苗，靶向預(yù)防HPV亞型6、11、16和 18；第 3種為 9價疫苗 Gardasil?9，由默克公司研發(fā)，預(yù)防 HPV 亞型 6、11、16、18、31、33、45、52 和 58。所有3種疫苗都可以在6個月內(nèi)行3次肌內(nèi)給藥，但Gardasil?9最近被FDA批準用于二次給藥方案。歐洲15歲以下的個人可能接受2劑HPV疫苗。這3種疫苗均有預(yù)防HPV16、18感染的作用，具有潛在的用以預(yù)防日益普遍的HPV相關(guān)OPC的重要意義。這些非感染性疫苗蛋白質(zhì)由L1病毒體蛋白的多個五聚體亞基組成，其自組裝成病毒樣顆粒（VLP），誘導(dǎo)產(chǎn)生高水平的中和保護性抗體[19]。能夠自組裝成VLP的主要衣殼蛋白HPV L1是產(chǎn)生針對VLP蛋白31的中和抗體的HPV疫苗的基礎(chǔ)。由于口咽HPV感染主要與性行為相關(guān)，疫苗降低生殖器HPV感染的流行率可能間接降低經(jīng)口交HPV感染的發(fā)生率，而不依賴于疫苗對口咽HPV感染的潛在直接作用。

2012年美國兒科學(xué)會發(fā)布新的HPV疫苗指南，推薦男孩和女孩達到11～12歲時均接種HPV疫苗[20]。雖然對男孩接種疫苗目前還有爭議，但男孩接種疫苗，可減少男男性行為者（MSM）的HPV傳播鏈，可以通過增強群體免疫力降低女性感染的風(fēng)險。

迄今為止，只有一項研究評估了HPV疫苗對口咽HPV感染的作用[21]。5000多名哥斯達黎加年輕女性參與該項研究，實驗組接種疫苗Cervarix約4年后，檢測實驗組和對照組口腔脫落細胞HPV DNA，發(fā)現(xiàn)2組中各有1人和15人感染了HPV16和（或）18，即Cervarix預(yù)防口腔HPV感染有效率達93.3%[21]。此外，通過有效降低肛門生殖器HPV的發(fā)生和傳播，疫苗還間接降低口腔HPV的發(fā)病率和性傳播HPV感染率，從而降低HPV陽性O(shè)PC的發(fā)生率[21]。然而，考慮接觸疾病的潛伏期（大約30年），HPV陽性O(shè)PC的發(fā)病率直到2060年才會開始下降[22]。

除以上疫苗，生物活性化合物已經(jīng)顯示出抗病毒潛力。例如，角叉菜膠（一種海藻提取物和性潤滑劑中的膠凝劑）能夠預(yù)防細胞和小鼠模型中的HPV感染[23]。若要用于臨床，還需要在人體試驗中作進一步研究。

目前可用的預(yù)防性疫苗對清除已經(jīng)獲得的感染無用。目前正在研究開發(fā)治療性HPV疫苗，通過產(chǎn)生針對HPV感染細胞的細胞免疫來消除先前存在的病變和感染。目前沒有治療性疫苗獲得執(zhí)照。旨在誘導(dǎo)現(xiàn)有HPV相關(guān)病變消退的治療性疫苗正在開發(fā)中[24]。

4 手術(shù)及免疫治療

盡管HPV陽性O(shè)PC的預(yù)后較HPV陰性好，但不管HPV或p16蛋白是否陽性，目前OPC的治療是相同的，均是根據(jù)OPC的分期、部位及患者年齡、手術(shù)適應(yīng)證、個人意愿所決定。早期OPC患者可以接受初期手術(shù)和（或）明確的放療[14]。然而，OPC患者常常伴有晚期疾病，需要多種形式綜合治療，包括以順鉑為主的放、化療或手術(shù)，然后輔助放療和化療或者不化療[22]。手術(shù)通常需要行癌灶擴大切除術(shù)+頸淋巴清掃術(shù)，這種手術(shù)將導(dǎo)致術(shù)區(qū)明顯畸形、肌肉缺損及咽喉部組織缺損，嚴重影響患者語音、吞咽及氣道功能，大大降低了患者生活質(zhì)量。目前正在進行許多方面的研究，如微創(chuàng)手術(shù)、免疫治療，來提高HPV相關(guān)OPC的治療效果，降低復(fù)發(fā)率、減少并發(fā)癥，最終提高患者治療后生活質(zhì)量。

微創(chuàng)手術(shù)旨在降低傳統(tǒng)開放性手術(shù)的并發(fā)癥，同時不影響腫瘤的預(yù)后。目前，口腔激光顯微手術(shù)（TLM）和經(jīng)口機器人手術(shù)（TORS）是用于OPC的主要經(jīng)口腔內(nèi)窺鏡微創(chuàng)手術(shù)（TES）的方法[25]。雙目顯微鏡和手術(shù)激光的技術(shù)進步使精確的組織切割成為可能。TLM的潛在缺點包括視線受影響，需要專門的設(shè)備（包括激光輸送裝置），學(xué)習(xí)及使用難度較高（只用一只手握住儀器而另一只手操縱激光器），允許切割的組織小[25]。TORS較TLM在臨床上有更多優(yōu)勢。達芬奇機器人（CA）不受TLM中的視線問題和單手操作的限制，并且允許對大的口咽腫瘤進行整塊切除。WEINSTEIN等[26]參與的一項關(guān)于TORS的多中心研究提示，與開放性手術(shù)和其他口腔手術(shù)方法相比，TORS顯示出相當(dāng)優(yōu)越的腫瘤學(xué)和功能學(xué)結(jié)果。2009年，根據(jù)上述多中心試驗的數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA批準使用達芬奇機器人進行限于良性和惡性T1和T2病變的口腔手術(shù)。TORS的缺點包括機器人系統(tǒng)成本昂貴，機器人在多個外科專業(yè)中共享后勤服務(wù)，以及醫(yī)生需要專門的培訓(xùn)和認證要求[25]。目前，多種研究均開展，以改善TLM和TORS的缺點，使其能更好地運用到OPC的治療中。

最近，靶向治療已經(jīng)開始取代以往的細胞毒性化療。西妥昔單抗是一種表皮生長因子受體抑制劑，與單純放療相比，其聯(lián)合應(yīng)用時局部腫瘤控制率和總生存期均明顯提高（特別是在p16陽性和HPV ISH陽性亞組中），且2組應(yīng)用時的毒性相似[27]。目前正在進行大規(guī)模的西妥昔單抗聯(lián)合放療與順鉑聯(lián)合放化療治療p16陽性的OPC患者的3期試驗[1]。

Toll樣受體（TLRs）可識別多種病原相關(guān)分子模式（PAMP），同時可以激活抗原提呈細胞（APCs），引起機體的免疫應(yīng)答和炎性反應(yīng)[28]。因此，TLRs是連接天然免疫與特異性免疫的重要橋梁[29]。TLRs激動劑雖尚未在OPC上進行臨床試驗，但TLRs類藥物可能在HPV+OPC中具有相似的功效，是未來的研究方向。

全身性細胞因子療法有臨床療效，但已證實過度長期給藥是有害的。宮頸癌和OPSCC治療中使用的最常見的細胞因子是白細胞介素?2（IL?2）、IL?12、粒細胞?巨噬細胞集落刺激因子（GM?CSF）和干擾素?α（IFN?α）。由于毒性作用于全身，局部給藥身體似乎能更好地耐受[30]。IL?12可能會提高西妥昔單抗引發(fā)自然殺傷細胞（NK）抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用（ADCC）的療效。IL?12與西妥昔單抗聯(lián)合治療似乎通過增加IFN?γ的產(chǎn)生來增強ADCC[31]。新輔助治療Ⅱ期臨床試驗中，27例頭頸部鱗狀細胞癌（SCCHN）Ⅱ～Ⅳ期患者接受最小劑量的急性毒性治療，36個月時總生存率為69%，高淋巴細胞浸潤似乎與總體生存率改善相關(guān)[32]。

免疫療法可通過活的病毒載體遞送，其通常作為溶瘤病毒或表達HPV16特異性癌蛋白的病毒載體。在Ⅰ/Ⅱ期試驗中，通過瘤內(nèi)單純皰疹病毒（HSV）/GM?CSF表達構(gòu)建物注射給予SCCHN溶瘤病毒治療。在17例晚期SCCHN患者中，溶瘤HSV/GM?CSF聯(lián)合化療和放療及治療后頸清掃，結(jié)果顯示，中位隨訪29個月時疾病特異性生存率為82.4%，無劑量限制性毒性[33]。但病毒及細菌等活載體容易誘導(dǎo)機體產(chǎn)生中和抗體，需要進一步研究。

高表達SCCHN特異性抗原如MAGE?A3或HPV 16衍生的肽是便利的免疫治療靶點。在最近的小鼠轉(zhuǎn)基因人源化組織相容性A2抗原（HLA?A2）免疫系統(tǒng)模型中，用宮頸癌細胞使動物致病，用HPV16 E7 C末端連接到法氏囊病VLP后，一次劑量后腫瘤完全消除[34]?？傮w而言，蛋白質(zhì)和肽疫苗接種策略已被證明在概念和臨床試驗中都是可行的。蛋白疫苗仍然是一個強大和靈活的工具，因為其可以制作呈現(xiàn)全方位的、可用的病毒表位。

腫瘤細胞疫苗理論上應(yīng)該與基因修飾，例如細胞因子表達結(jié)合，并且可任意地與常規(guī)療法一起施用。一項捷克研究使用了TC?1（非轉(zhuǎn)移性）和MK16（轉(zhuǎn)移性）HPV16相關(guān)的鼠腫瘤模型。將體外腫瘤細胞用基因修飾后產(chǎn)生IL?12，這被用作與吉西他濱組合腫瘤細胞疫苗。與單獨治療相比，這種聯(lián)合治療組在2種腫瘤類型中都具有最大的腫瘤細胞殺滅作用[35]。這種方法一般適用于包括HPV16相關(guān)腫瘤的許多腫瘤類型。與其他細胞疫苗一樣，因在大規(guī)模生產(chǎn)和提純方面存在困難，這種方法尚未被廣泛研究應(yīng)用[29]。

正在研究的治療性細菌載體中，單核細胞增生李斯特菌獲得很大關(guān)注。李斯特菌的主要益處在于其能夠感染細胞胞質(zhì)中的APCs，從而允許Ⅰ/Ⅱ類主要組織相容性復(fù)合體（MHC）呈遞[29]。

單克隆抗體治療仍然是各種癌癥類型的主要免疫治療，在頭頸癌方面尤其如此。對于SCCHN，單克隆抗體療法從西妥昔單抗的批準使用開始。體外數(shù)據(jù)表明，西妥昔單抗激活的NK細胞促進樹突狀細胞（DC）成熟和CD8+T細胞啟動，導(dǎo)致Th1抗腫瘤反應(yīng)[36]。2006年Bonner試驗中一項非計劃小組分析表明，放療聯(lián)合西妥昔單抗治療比單獨放療更有益，特別是年輕的非吸煙的 OPC 患者[37]。T 細胞抑制性受體（PD?1）和 PD?1的配體（PD?L1）相互作用介導(dǎo)免疫抑制和腫瘤進展。在HPV+SCCHN腫瘤標(biāo)本中有大量免疫細胞浸潤，腫瘤細胞及位于淋巴細胞前端的CD68+腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）上均有PD?L1的表達。PD?1在CD8+TIL上高度表達[38]。這可能指向一個新的治療靶點，可能與HPV+OPSCC特異性的其他免疫治療相結(jié)合[39]。

5 小 結(jié)

盡管HPV疫苗已廣泛應(yīng)用，因HPV有較長潛伏期（30年），HPV陽性O(shè)PC發(fā)病率仍呈上升趨勢?？稍诂F(xiàn)有3種疫苗基礎(chǔ)上研發(fā)更有效力的HPV疫苗以降低感染率，生物活性化合物如角叉菜膠已經(jīng)顯示出抗病毒潛力，可行進一步臨床研究。目前，可接種的預(yù)防性疫苗無法去除已經(jīng)獲得的感染。對于已感染為HPV陽性O(shè)PC的機體，可行手術(shù)、放化療或聯(lián)合治療，目前研究方向主要是以最小創(chuàng)傷、最低毒性的治療來獲得更好的手術(shù)效果及術(shù)后生活質(zhì)量。

免疫治療是一種具有吸引力的治療選擇，目前已有許多研究，包括免疫調(diào)節(jié)劑、細胞因子、活的病毒載體、非病毒HPV肽和蛋白質(zhì)疫苗、DNA疫苗、腫瘤細胞疫苗、DC疫苗、治療性細菌載體、T細胞治療及單克隆抗體治療等，這些疫苗均存在一些缺點，如活的病毒及細菌載體易誘導(dǎo)機體產(chǎn)生中和抗體，且存在疫苗純度不高，大規(guī)模生產(chǎn)困難的問題，目前大多仍在研究階段。

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