姜黃素逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展

常 娜，王小平，胥 冰

（陜西中醫(yī)藥大學(xué)分子病理學(xué)研究室，陜西 咸陽 712046）

2015年中國腫瘤統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，癌致死率已達(dá)164.35/10萬[1]，是導(dǎo)致中國人口死亡的首因?？拱┮恢笔轻t(yī)學(xué)界的難題，尤其多數(shù)腫瘤都很難及時(shí)診斷，發(fā)現(xiàn)時(shí)已進(jìn)入中晚期，化療在此時(shí)就顯得尤為重要。然而有些病人的化療效果并不好，這是由于機(jī)體易對化療藥物產(chǎn)生多藥耐藥[2-3]所致。多藥耐藥（MDR）是指機(jī)體對某一種藥物產(chǎn)生耐藥，同時(shí)也對某些作用機(jī)制完全不同的抗癌藥也產(chǎn)生耐藥性。姜黃素（Cur）是一類植物源提取物，有著高效安全、抗癌譜廣等優(yōu)點(diǎn)，近年來越來越多的研究[4,6-7]表明，姜黃素可以作為化療增敏劑，從多種途徑逆轉(zhuǎn)腫瘤。筆者就姜黃素通過阻斷各種介導(dǎo)MDR的途徑，從而逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥的機(jī)制作一綜述。

1 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的MDR

1.1 P 糖蛋白 P 糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）是一種“藥物泵”蛋白，可以將藥物泵出細(xì)胞膜外，這樣就減輕了細(xì)胞內(nèi)藥物的毒性，降低了癌細(xì)胞對化療藥物的多藥耐藥[5]。比如：姜黃素與紫杉醇（Taxol）聯(lián)合應(yīng)用于食管癌 Eca-109細(xì)胞[6]，將20 μmol/L Cur作用于耐藥細(xì)胞，24 h 后P-gp表達(dá)明顯減少，Rho123作為P-gp的作用底物，常以此評估P-gp泵外排藥物的功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著Rho123濃度的增高，腫瘤細(xì)胞 P-gp表達(dá)就會降低，說明Cur可以抑制耐藥細(xì)胞膜上的P-gp的表達(dá)，減弱其外排Taxol的能力，這樣就增加了耐藥細(xì)胞對Taxol的吸收，進(jìn)而就加強(qiáng)了Taxol對食管癌細(xì)胞的殺傷力。WANG等[7]將Cur作用于Taxol耐藥的乳腺癌中，有效的抑制了P-gp 的表達(dá)，進(jìn)而加強(qiáng)了Taxol靶向化療作用。

1.2 肺耐藥蛋白 肺耐藥蛋白（lung resistance protein，LRP）可以和進(jìn)入到細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的藥物結(jié)合，這樣就使藥物不能有效的和細(xì)胞核上的靶點(diǎn)結(jié)合，然后再通過胞吐作用或者直接將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)出胞外，LRP的高表達(dá)會使卵巢癌細(xì)胞[8]產(chǎn)生多藥耐藥。另外與原發(fā)性食管癌相比，已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的食管癌LRP的表達(dá)更加明顯，這也能說明LRP的高表達(dá)介導(dǎo)了食管癌的多藥耐藥[9]，由此可見通過抑制LRP的表達(dá)可以逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥。

1.3 多藥耐藥相關(guān)蛋白 多藥耐藥相關(guān)蛋白（multidrug resistance associ-ated protein，MRP）可以將帶負(fù)電荷的藥物排出細(xì)胞外，這和P-gp藥泵功能相似，這樣就會減少細(xì)胞內(nèi)的藥物含量，MRP的過表達(dá)會形成腫瘤多藥耐藥[10]。Cur與吉西他濱聯(lián)合作用于移植胰腺癌BXPC-3 細(xì)胞的小鼠[11]，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥組的腫瘤的重量明顯小于單用藥組，這可能是Cur下調(diào)了MRP1、MRP5及mRNA的表達(dá)，加強(qiáng)了吉西他濱對癌細(xì)胞的作用引起的。由此表明姜黃素可通過抑制MRP基因外排藥物的功能，使癌細(xì)胞內(nèi)化療藥物濃度得到提高，從而逆轉(zhuǎn)多藥耐藥。

2 凋亡基因介導(dǎo)的MDR

2.1 Survivin Survivin是目前發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的凋亡抑制基因，在大多數(shù)癌中都會有特異性的表達(dá)，正是由于其強(qiáng)大的凋亡抑制能力與多藥耐藥聯(lián)系緊密，因此是近年來醫(yī)學(xué)界的研究熱點(diǎn)，Cur可以通過抑制 Survivin的表達(dá)從而逆轉(zhuǎn)多藥耐藥[12-13]，比如Cur通過抑制Survivin 的表達(dá)，降低 Bcl-2/Bax 比例而增加HepG2 細(xì)胞對順鉑的敏感性[14]。

2.2 P53 P53是存在于正常人體細(xì)胞核內(nèi)的一類抑癌基因，參與細(xì)胞的增殖、修復(fù)、甚至凋亡，但一旦P53發(fā)生突變，細(xì)胞的凋亡調(diào)控力就會產(chǎn)生障礙，甚至癌變[15]。P21位于P53的下游，與P53共同修復(fù)受損的基因，降低受損DNA的復(fù)制概率，從而防止癌變[16]。Cur通過促進(jìn)P53、P21的表達(dá)，降低Bcl-2 /Bax的比值來加強(qiáng)肺癌細(xì)胞對放療的敏感性[17]。SEN等[18]研究發(fā)現(xiàn)Cur可以破壞突變型P53的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，這樣就增強(qiáng)了野生型P53的基因修復(fù)能力以及發(fā)揮誘導(dǎo)凋亡的能力，引起腫瘤細(xì)胞死亡，并以該方式逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥。

2.3 Bcl-2 Bcl-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）是一類凋亡調(diào)控因子，在正常細(xì)胞內(nèi)Bcl-2是低表達(dá)，而在腫瘤細(xì)胞內(nèi)是高表達(dá)，因此通過調(diào)節(jié)Bcl-2的值可以影響細(xì)胞的凋亡和增殖，甚至對形成腫瘤及腫瘤的多藥耐藥也有影響。Cur可以逆轉(zhuǎn)肝癌細(xì)胞對化療藥物的多藥耐藥[19]，該機(jī)制即是通過抑制Bcl-2的表達(dá)及其他基因產(chǎn)物所致。Cur可以通過下調(diào)Bcl-2、CyclinD1增強(qiáng)白血病干細(xì)胞對柔紅霉素的敏感性[20]。

2.4 NF-κB NF-κB（nuclear factor-κB, NF-κB）是一種核轉(zhuǎn)錄因子，可以調(diào)控細(xì)胞內(nèi)多種基因的表達(dá)，一旦失去了其對細(xì)胞的調(diào)控力，就會使機(jī)體在致癌因素下失去對細(xì)胞增殖的控制從而發(fā)展為癌，也會影響腫瘤細(xì)胞對化療藥物的吸收[21]，NF-κB的活化在癌癥的發(fā)展及對化療藥物的多藥耐藥很關(guān)鍵[22]。Cur可以有效地使乳腺癌細(xì)胞對5-FU敏感，從而降低其毒性和耐藥性，機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)NF-κB的活化，抑制其上游的胸苷酸合成酶（TS）引起的[23]。

3 酶系統(tǒng)介導(dǎo)的MDR

3.1 半胱天冬酶（Caspase-3） Caspase-3屬于細(xì)胞凋亡分子，一般情況下是沒有活性的，但是活化后的Caspase-3可以引起細(xì)胞發(fā)生凋亡[24]，Caspase-3酶活性有可能改變腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥[25]。將Cur作用于結(jié)腸癌耐藥細(xì)胞[26]，發(fā)現(xiàn)單用Cur組明顯比單用5-FU組Caspase-3 酶活性高，而Cur聯(lián)合5-FU組發(fā)現(xiàn)Caspase-3酶活性比單用藥組之和還高，這說明5-FU組或許會抑制Caspase-3酶活性，而Cur可以促使Caspase-3酶活性釋放，誘導(dǎo)更多的結(jié)腸癌耐藥細(xì)胞凋亡。

3.2 環(huán)氧合酶2 環(huán)氧合酶2（cyclooxygenase，COX-2）在正常人體內(nèi)鮮有表達(dá)，而在一些炎性疾病中COX-2表達(dá)增高，在多種癌中，COX-2均有一定的表達(dá)。比如：COX-2在食管癌中的含量明顯要比正常組織的高[27]，而且COX-2的代謝物PEG-2也明顯比早期食管癌組織的含量高，這表明COX-2表達(dá)過多會使癌癥惡化，有可能參與了多藥耐藥。吳濤等[28]用Cy3熒光染色法發(fā)現(xiàn)Cur能明顯下調(diào)COX-2從而阻止膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖和侵襲。

4 結(jié)語

近年來，由于人類身處環(huán)境的破壞加上本身的工作所帶來的心理壓力，患癌率每年都處上升趨勢，化療在抗癌過程中極其重要，然而化療藥大多具有神經(jīng)毒性且易造成肝腎損傷、胃腸道損害。與以往的逆轉(zhuǎn)藥相比，姜黃素有著容易獲得、毒副作用小、療效好的優(yōu)勢，且在逆轉(zhuǎn)腫瘤多耐多藥的同時(shí)還具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)其凋亡等特點(diǎn)。因此，姜黃素可以聯(lián)合化療藥物抗癌，降低癌細(xì)胞對化療藥物的多藥耐藥，相信在未來很長時(shí)間姜黃素在臨床治療疾病過程中必然會得到很好的應(yīng)用。