范 佳 綜述，孫永東審校

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院耳鼻喉科，四川瀘州 646000)

噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(HLH)是一種以T淋巴細(xì)胞及單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)過度增生并伴隨大量炎癥因子的產(chǎn)生，引起多器官及系統(tǒng)嚴(yán)重炎性反應(yīng)的臨床綜合征，臨床上以持續(xù)發(fā)熱、肝臟及脾臟腫大、全血細(xì)胞減少及出血等為特征，可引起全身嚴(yán)重感染、出血、急性肝衰竭等，該病起病急、病情重、致死率極高[1-2]。盡管近年來人們?cè)谠摬〉牟∫驅(qū)W、診斷及治療方面取得了較大的進(jìn)步，但臨床上對(duì)這種致命性疾病的重視程度仍然不夠，在診治標(biāo)準(zhǔn)上至今仍沒有達(dá)成統(tǒng)一共識(shí)。

1 HLH分類及病因?qū)W

目前 HLH 按照病因可分為原發(fā)性 HLH(pHLH)及繼發(fā)性HLH(sHLH)兩種類型。病因?qū)W方面，惡性腫瘤占到HLH患者的50%，其中又以血液系統(tǒng)惡性腫瘤為主，占到93.7%[3]。其中原發(fā)性HLH(pHLH)患者占總數(shù)量的25%，家族性HLH(FHL)是原發(fā)性HLH主要的亞型。盡管這種類型主要在嬰兒中存在，但通過基因篩查也發(fā)現(xiàn)青少年及成人發(fā)病的情況[4]。在日本，F(xiàn)HL2是最常見的，占到原發(fā)性HLH病例的一半[5]。隨著基因測(cè)序的升級(jí)與改良，未來幾年病例將會(huì)增加。家族性HLH的5種亞型，簡(jiǎn)稱FHL1-5，基于潛在的遺傳性疾病，屬于常染色體隱性遺傳，連鎖分析已經(jīng)確定了染色體6、9、10、17和19的基因與原發(fā)性HLH有關(guān)。主要突變基因包括CKS2和GAS1、突穿孔素基因、Unc13D基因、STX11基因、STXBP2等。這些基因的突變導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞及NK細(xì)胞穿孔素依賴的顆粒酶出胞、轉(zhuǎn)運(yùn)、裝載等過程出現(xiàn)異常從而導(dǎo)致疾病發(fā)生。

繼發(fā)性HLH(即獲得性HLH)，在兒童和成人中sHLH占絕大多數(shù)。其發(fā)病原因與已知的遺傳缺陷無關(guān)，與超炎癥狀態(tài)有關(guān)。由感染性、自體免疫或腫瘤條件觸發(fā)。最常見的與繼發(fā)性HLH相關(guān)的病因包括病毒感染(如EBV),醫(yī)源性免疫抑制，干細(xì)胞和骨髓移植等有關(guān)[6-7]。它可以發(fā)生在各種感染，如病毒(HSV、CMV、HHV8、HBV、HAV、HCV、麻疹病毒、腮腺炎病毒、風(fēng)疹病毒、腺病毒、登革熱病毒、腸病毒、細(xì)小病毒)、細(xì)菌(葡萄球菌、彎曲桿菌、立克菌，沙門氏菌、衣原體、結(jié)核桿菌)、真菌(隱球菌、念珠菌、曲霉菌、組織胞漿)、寄生蟲(瘧疾、弓形蟲、線蟲、巴貝西亞、利什曼原蟲)感染，惡性腫瘤(淋巴瘤、霍奇金病、骨髓瘤)、巨噬細(xì)胞活化綜合征(川崎病、SLE等)[8]。最近研究新發(fā)現(xiàn)，大的病因包括Q熱地中海斑點(diǎn)熱、埃博拉病毒、H1N1病毒等[9]。法國的3個(gè)三級(jí)護(hù)理中心進(jìn)行了6年的多中心研究，162例確診為HLH的患者中，惡性血液系統(tǒng)疾病是主要原因[10]。

2 診斷與鑒別診斷

2.1診斷 參照HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)(2004版)[11]。

2.1.1家族性HLH 分子生物學(xué)證據(jù)及家族史。

2.1.2臨床表現(xiàn) 下面的8項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中有5項(xiàng)符合，即可診斷HLH：(1)體溫大于38.5 ℃以上并且持續(xù)7 d；(2)脾腫大(肋下大于3 cm)；(3)血細(xì)胞減少(累及外周血兩系或三系)，血紅蛋白小于90 g/L，血小板小于100×109/L，中性粒細(xì)胞小于1×109/L，且不是骨髓造血功能減低所致；(4)低纖維蛋白原血癥或者是高三酰甘油血癥，血清纖維蛋白原<1.5 g/L，三酰甘油大于3 mmol/L；(5)自然殺傷細(xì)胞的活性降低或消失；(6)骨髓、脾臟或淋巴結(jié)當(dāng)中找到了噬血細(xì)胞，同時(shí)不存在惡性疾病的表現(xiàn)；(7)血清CD25>2 400 U/mL；(8)血清鐵蛋白>500 mg/L。

實(shí)驗(yàn)室的特征性改變常出現(xiàn)在疾病的高峰期，但是若等到這個(gè)時(shí)候再啟動(dòng)治療為時(shí)已晚。在明確HLH之前，如遺傳基因檢測(cè)、骨髓活組織檢查或NK細(xì)胞化驗(yàn)以及其他的化驗(yàn)都可能有助于確診，包括細(xì)胞毒性化驗(yàn)和流式細(xì)胞術(shù)、穿孔素、SAP和XIAP蛋白水平的定量。穿孔素染色法的使用作為一個(gè)有家族史人群的篩選測(cè)驗(yàn)可能特別有用。CD8+和CD56+T細(xì)胞和NK細(xì)胞中染色穿孔素的存在與細(xì)胞內(nèi)穿孔的缺失密切相關(guān)。在HLH的診斷中，鐵蛋白的閾值水平是有爭(zhēng)論的話題。該測(cè)試的靈敏度僅84%。然而許多患者，包括風(fēng)濕性疾病和血色素沉著癥患者、接受慢性紅細(xì)胞輸血者，可顯示鐵蛋白水平大于500 mg/L而沒有HLH。sCD25是一種敏感的生物標(biāo)志物，反映了T細(xì)胞的活化程度，在診斷和隨訪中非常有用，在HLH之外幾乎從未見過如此高的水平。在開始治療前，積極地分析sCD25水平對(duì)HLH治療反應(yīng)的評(píng)估很有用的[12]。幾種炎性細(xì)胞因子被用作HLH診斷的生物學(xué)標(biāo)志物。在這些標(biāo)記物中,由激活單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)及干擾素γ(IFN-γ)和可溶性CD8 T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的抗原在HLH患者中是升高的[13]。但是在許多單位仍難以開展sCD25、NK細(xì)胞活性的檢測(cè)，故早期診斷仍很困難。推薦有條件的單位可以開展流式細(xì)胞術(shù)來檢測(cè)NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性 T淋巴細(xì)胞的穿孔素、 CD107a、XIAP及SAP 等蛋白表達(dá)水平，輔助診斷pHLH[14]。

2.2鑒別診斷 對(duì)HLH的鑒別診斷是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)，因?yàn)榇蠖鄶?shù)HLH的臨床特點(diǎn)是非特異性的，實(shí)驗(yàn)室檢查也是如此。重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)，區(qū)分危重患者和膿毒癥患者、HLH所致的多器官功能衰竭可能是一個(gè)相當(dāng)大的問題。其他的鑒別診斷包括朗格漢斯細(xì)胞組織增生，某些感染，新生兒血色素沉著病和代謝性疾病等。

3 治 療

目前，針對(duì)pHLH主要的治療方案是異基因骨髓移植(HSCT)，但對(duì)于sHLH，其治療方案仍存在較多爭(zhēng)議。治療HLH的主要目的是控制過度活躍的免疫系統(tǒng)。目前治療主要有兩個(gè)方案，HLH-94和HLH-2004治療方案。HLH的死亡率約為95%，中位生存期為1～2個(gè)月，HLH-1994方案推薦在8周的誘導(dǎo)治療期主要應(yīng)用地塞米松(DEX)和依托泊苷(VP-16)兩種藥物。隨之進(jìn)行的異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)更使得近50%的患者受益[15]。HLH-2004是基于HLH-1994重新修訂，將環(huán)孢霉素(CsA)提前至誘導(dǎo)期與VP-16同時(shí)使用，主要是為了在誘導(dǎo)治療期增強(qiáng)誘導(dǎo)方案抑制活化的免疫細(xì)胞增殖并阻止細(xì)胞因子風(fēng)暴的能力[16]。

3.1干細(xì)胞移植和血漿置換 干細(xì)胞移植治療主要推薦用于家族性、反復(fù)復(fù)發(fā)或進(jìn)展的難治性噬血細(xì)胞綜合征患者[17-18]。由于原發(fā)性HLH存在固有的免疫缺陷，因此，目前造血干細(xì)胞移植為家族性HLH患者、復(fù)發(fā)難治性HLH患者治療提供了最有希望的治療方法。對(duì)于停藥后復(fù)發(fā)這樣的難治者，則應(yīng)重新進(jìn)行誘導(dǎo)緩解及鞏固治療直至HSCT。HLH-2004協(xié)議建議對(duì)患者進(jìn)行紅細(xì)胞壓積(HCT)檢查?；蜃C實(shí)或有家族性疾病病史、非家族性疾病患者經(jīng)過8周的初始治療后，病情嚴(yán)重、持續(xù)或復(fù)發(fā)均可采用血漿置換治療，表現(xiàn)出較好的效果。盡管干細(xì)胞移植是治療HLH的重要手段，但是移植后各種并發(fā)癥如移植物抗宿主病、肝靜脈閉塞綜合征、移植后嚴(yán)重的感染等，都可影響移植成功率。所以移植前的準(zhǔn)確診斷與分型、治療期間的抗感染、營養(yǎng)支持、改善肝臟血液循環(huán)等都相當(dāng)重要，同時(shí)選擇疾病緩解期移植是提高長期生存率和降低失敗率的重要原因[15]。

HU等[19]報(bào)道，采用美羅華、依托泊苷、甲基潑尼松龍、高劑量阿糖胞苷、順鉑治療繼發(fā)于淋巴瘤的噬血細(xì)胞綜合征，也取得了較好的效果。DEMIRKOL等[20]公布了一個(gè)隊(duì)列研究結(jié)果，采用血漿置換和甲基潑尼松龍聯(lián)合治療兒童繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征能顯著提高生存率，并且不會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫抑制。

3.2其他搶救性治療方案 即使采用標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，包括地塞米松和依托泊苷、甲基潑尼松龍和抗胸腺球蛋白(ATG)，噬血細(xì)胞綜合征患者中仍有25%～50%患者會(huì)治療失敗,這些患者可能需要其他搶救性治療方案。對(duì)于難治性HLH患者的有效搶救治療，已有部分個(gè)案報(bào)道搶救成功的治療方案。3例患者接受阿那白滯素治療后再采用類固醇和依托泊苷治療，分別在5、6、24個(gè)月隨訪療效滿意[21]。有研究報(bào)道22例兒童及成年患者采用阿倫單抗靶向治療，77%的患者緩解等到了最后的干細(xì)胞移植治療[22]。WANG等[23]報(bào)道脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合依托泊苷和大劑量甲潑尼龍(DEP)方案，也取得了成功。從最初的治療到接受DEP方案的平均時(shí)間為3周。34例患者，排除了與淋巴瘤相關(guān)的HLH，有12例完全反應(yīng)(35%)，14例患者獲得部分反應(yīng)(41%)。其他尚有一些新治療觀點(diǎn)，如細(xì)胞因子靶向生物治療等應(yīng)用前景良好[24]。

4 小 結(jié)

噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥是一種臨床上較罕見的高致死性疾病，重在早診斷早治療。HLH主要由感染性、自體免疫或腫瘤條件觸發(fā)，特別是EB病毒感染。繼發(fā)性HLH的治療主要是控制觸發(fā)條件，HSCT是FHL患者生存的必要條件，近年來逐漸受到重視，但是要特別注意移植前后患者的管理，其并發(fā)癥的處理與患者移植時(shí)機(jī)把控及移植最佳狀態(tài)的選擇都將極大影響移植成功率。HLH有些表現(xiàn)可能在嬰幼兒甚至在胎兒時(shí)期就已表現(xiàn)出來，所以聯(lián)合應(yīng)用產(chǎn)前基因檢測(cè)和造血干細(xì)胞移植成功矯正家族性噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥[25-26]。