李志琴葉兆清萬(wàn)香玲徐衛(wèi)國(guó)

（1.江西施美藥業(yè)股份有限公司，江西撫州331800；2.江西億友藥業(yè)有限公司，江西撫州331800）

0 引言

2010年修訂版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》已于2011年3月1日起正式實(shí)施。2010年修訂版GMP吸取了國(guó)際上先進(jìn)的藥品生產(chǎn)管理經(jīng)驗(yàn)，貫徹了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和藥品生產(chǎn)全過(guò)程管理的先進(jìn)理念，內(nèi)容更趨于規(guī)范化、明細(xì)化。

自從將變更控制、偏差管理、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、質(zhì)量回顧分析引入到2010年修訂版GMP以來(lái)，發(fā)現(xiàn)我國(guó)部分藥品生產(chǎn)企業(yè)在GMP實(shí)施過(guò)程中對(duì)變更控制、偏差管理、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、質(zhì)量回顧分析等事項(xiàng)的理解、執(zhí)行、相互關(guān)聯(lián)性分析不夠到位。

有的企業(yè)將變更控制、偏差管理、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、質(zhì)量回顧分析獨(dú)立看待，未能將質(zhì)量回顧分析作為發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)、檢驗(yàn)等環(huán)節(jié)存在偏差的重要手段，未能很好地將風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)用于變更控制、偏差分析中。

基于此，本文主要探討制藥企業(yè)在理解和執(zhí)行上述事項(xiàng)過(guò)程中存在的問(wèn)題，并且提出解決措施和建議，以便企業(yè)更好地實(shí)施變更控制、偏差管理、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、質(zhì)量回顧分析，從而更好地完善企業(yè)的質(zhì)量管理體系。1 GMP實(shí)施過(guò)程中的變更控制、偏差管理、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、質(zhì)量回顧分析情況

1.1 制度或規(guī)程的規(guī)定不夠完善

我國(guó)部分制藥企業(yè)對(duì)于變更的范圍、分類、處理流程以及偏差的識(shí)別、確認(rèn)、調(diào)查、分析、評(píng)估與處理的制度內(nèi)容規(guī)定不夠完善。例如：（1）變更范圍未覆蓋原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、文件、相關(guān)責(zé)任人、物料供應(yīng)商、被委托加工企業(yè)、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品處方、生產(chǎn)環(huán)境（或場(chǎng)所）、產(chǎn)品品種的增加或取消、清潔和消毒方法、有效期限/復(fù)檢期/貯存條件或穩(wěn)定性考察方案和計(jì)算機(jī)軟件變更；（2）偏差管理未覆蓋外部供應(yīng)服務(wù)、生產(chǎn)、檢驗(yàn)、計(jì)量、環(huán)境、穩(wěn)定性考察、質(zhì)量回顧性分析、人員資質(zhì)與技能、物料流轉(zhuǎn)與放行控制等所有環(huán)節(jié)；（3）大多數(shù)企業(yè)只注重生產(chǎn)評(píng)價(jià)參數(shù)、成品和半成品檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的偏離，而對(duì)人員技能、設(shè)備狀態(tài)、生產(chǎn)環(huán)境、物料儲(chǔ)存流轉(zhuǎn)條件的偏離關(guān)注不夠；（4）只注重注冊(cè)變更與主要變更，忽視次要變更，只注重直接發(fā)生的偏差，忽視具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義數(shù)據(jù)間的邏輯偏離；（5）變更評(píng)估內(nèi)容規(guī)定不夠全面；（6）偏差原因追溯和影響追溯的內(nèi)容規(guī)定不夠全面；（7）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估事項(xiàng)只與生產(chǎn)、檢驗(yàn)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)較多，而與變更事項(xiàng)、供應(yīng)商審計(jì)、穩(wěn)定性考察、質(zhì)量回顧分析、上市后投訴、ADR信息等關(guān)聯(lián)不夠；（8）質(zhì)量回顧分析的規(guī)定只注重?cái)?shù)據(jù)的形式化匯總統(tǒng)計(jì)，對(duì)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)特征的提取不夠；（9）對(duì)偏差結(jié)果的認(rèn)定和邏輯關(guān)聯(lián)性項(xiàng)目數(shù)據(jù)的比對(duì)、穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)間以及穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)與出廠數(shù)據(jù)的比對(duì)分析關(guān)聯(lián)較少，對(duì)質(zhì)量回顧項(xiàng)目的趨勢(shì)分析規(guī)定不夠明確。

1.2 變更控制、偏差管理、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、質(zhì)量回顧分析執(zhí)行尚不到位

制藥企業(yè)雖然按照新版GMP指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行了變更控制、偏差管理、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、質(zhì)量回顧分析，但是，在實(shí)際執(zhí)行過(guò)程中存在形式化傾向，在分析評(píng)價(jià)質(zhì)量管理體系或制定有針對(duì)性的改進(jìn)方案方面執(zhí)行不夠到位。

1.2.1 未建立完善的變更控制系統(tǒng)

企業(yè)的變更控制系統(tǒng)不健全主要體現(xiàn)在：變更的內(nèi)容規(guī)定不夠全面，未按2010年修訂版GMP的要求，結(jié)合本企業(yè)的實(shí)際情況詳細(xì)列出變更控制事項(xiàng)；在變更處理流程中，變更申請(qǐng)發(fā)起者分工不明確；在變更評(píng)估時(shí)，評(píng)估內(nèi)容不詳細(xì)；在變更關(guān)閉后，未對(duì)變更的實(shí)施效果進(jìn)行再評(píng)估；變更風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)劃分規(guī)定不夠明確；變更后相關(guān)的文件系統(tǒng)未按要求進(jìn)行變更。

1.2.2 偏差識(shí)別、分析不到位

偏差的發(fā)現(xiàn)、確認(rèn)、報(bào)告、調(diào)查、分析、分類、原因追溯、影響評(píng)估、預(yù)防和糾正措施等層面的程序執(zhí)行不夠規(guī)范，偏差分析及原因追溯不夠細(xì)致深入，特別是有邏輯關(guān)聯(lián)的項(xiàng)目之間的數(shù)據(jù)偏差被忽視。

偏差事項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、放行確認(rèn)審核之間的關(guān)聯(lián)不夠緊密。

1.2.3 風(fēng)險(xiǎn)分析評(píng)估不完整

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估主要集中在變更和生產(chǎn)評(píng)價(jià)參數(shù)、成品和半成品檢驗(yàn)數(shù)據(jù)出現(xiàn)較大偏差的層面，忽視了物料儲(chǔ)存環(huán)境條件偏離、設(shè)備運(yùn)行狀態(tài)偏離以及穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)與最初數(shù)據(jù)之間偏離等的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，未將穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)趨勢(shì)與質(zhì)量回顧分析中的偏離數(shù)據(jù)結(jié)合比對(duì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

1.2.4 質(zhì)量回顧分析不全面

質(zhì)量回顧分析應(yīng)側(cè)重于分析可能出錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)危害，對(duì)所確定的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)評(píng)估，最后將已鑒定和分析的風(fēng)險(xiǎn)與給定的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較，用定性或定量的方法確定風(fēng)險(xiǎn)的可能性和嚴(yán)重性。

此外，企業(yè)雖然對(duì)一個(gè)階段的產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行了常規(guī)的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，但未進(jìn)行數(shù)據(jù)分布檢驗(yàn)，對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)偏離數(shù)據(jù)未進(jìn)行分析；對(duì)有邏輯關(guān)聯(lián)的項(xiàng)目之間的數(shù)據(jù)發(fā)生的偏離未進(jìn)行原因追溯及分析；對(duì)數(shù)據(jù)變化趨勢(shì)未進(jìn)行判定和分析，對(duì)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析的偏離、峰度系數(shù)未進(jìn)行計(jì)算與分析；部分回顧性質(zhì)量統(tǒng)計(jì)結(jié)果未納入到偏差分析與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中去。

2 企業(yè)實(shí)施變更控制的改進(jìn)措施

變更控制的目的是防止企業(yè)在生產(chǎn)管理過(guò)程中的隨意變更，防止變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響，確保企業(yè)能夠及時(shí)有效地執(zhí)行變更，保證產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)穩(wěn)定，保證變更不會(huì)引發(fā)超出預(yù)期的后果，便于產(chǎn)品質(zhì)量追溯。

2.1 變更控制的定義

變更控制是指為了改進(jìn)而提出的對(duì)藥品生產(chǎn)和管理全過(guò)程中某項(xiàng)內(nèi)容的更改，并對(duì)其更改的過(guò)程和結(jié)果進(jìn)行的控制，是最重要的質(zhì)量管理系統(tǒng)內(nèi)容之一，貫穿藥品生產(chǎn)的整個(gè)生命周期，與企業(yè)內(nèi)各管理系統(tǒng)緊密聯(lián)系。

2.2 變更的分類

根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍和對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量潛在的影響程度以及變更是否能夠影響注冊(cè)、變更時(shí)限等，有不同的分類方法。企業(yè)可根據(jù)自身實(shí)際情況選擇適合的分類方法，變更分類包括但不局限于如下所列：

2.2.1 主要變更

對(duì)產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量特性可能有潛在的重大影響，并需要通過(guò)開(kāi)發(fā)工作（如穩(wěn)定性試驗(yàn)、對(duì)比試驗(yàn)和再驗(yàn)證等）以確定變更的合理性。

2.2.2 次要變更

對(duì)產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量特性不大可能產(chǎn)生影響，亦不會(huì)使生產(chǎn)工藝發(fā)生偏移，因而不需要通過(guò)開(kāi)發(fā)工作便可批準(zhǔn)執(zhí)行的變更。

2.2.3 涉及注冊(cè)的變更

超出目前藥品注冊(cè)文件的描述，需要提供報(bào)告或報(bào)送藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更。

2.2.4 不涉及注冊(cè)的變更

藥品注冊(cè)文件中沒(méi)有描述或在注冊(cè)文件描述范圍內(nèi)，無(wú)需報(bào)送藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更。

2.2.5 永久變更

批準(zhǔn)后將長(zhǎng)期執(zhí)行的變更。

2.2.6 臨時(shí)變更

因某種原因而作出的臨時(shí)改變，但隨后將恢復(fù)到現(xiàn)有狀態(tài)的變更。

2.3 完善變更控制系統(tǒng)

變更控制系統(tǒng)是質(zhì)量管理體系中防控變更風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)。為了消除或降低變更過(guò)程中各風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成的不利影響，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按GMP要求，建立健全變更控制系統(tǒng)。

（1）從變更內(nèi)容上建立變更管理系統(tǒng)，包括變更范圍有哪些，變更執(zhí)行的流程應(yīng)有變更提出與申請(qǐng)、變更評(píng)估與實(shí)施、變更執(zhí)行與再評(píng)估及變更關(guān)閉這幾個(gè)程序。

（2）從變更風(fēng)險(xiǎn)的等級(jí)劃分上建立變更管理系統(tǒng)。變更風(fēng)險(xiǎn)的等級(jí)劃分建議企業(yè)根據(jù)變更風(fēng)險(xiǎn)的危害程度和性質(zhì)，結(jié)合內(nèi)部分工與責(zé)任，對(duì)照GMP認(rèn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等級(jí)劃分本企業(yè)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等級(jí)。風(fēng)險(xiǎn)的危害不同，管理手段和采取的控制措施也不同。風(fēng)險(xiǎn)的性質(zhì)決定了變更的根本差異。

（3）針對(duì)變更建立相應(yīng)的文件管理系統(tǒng)，確保變更關(guān)閉后相關(guān)文件可得到修改，變更相關(guān)文件歸檔保存。無(wú)論是內(nèi)部變更還是法規(guī)變更，為了便于追蹤，都要做好記錄存檔。企業(yè)內(nèi)部最好有一套管理方式，能夠保證對(duì)變更的追蹤，每個(gè)變更最好都有唯一的編號(hào)。為便于管理變更編號(hào)，建議變更批準(zhǔn)后，再給予變更編號(hào)，以防止經(jīng)常出現(xiàn)沒(méi)有批準(zhǔn)的變更占據(jù)過(guò)多變更編號(hào)的情況。如變更申請(qǐng)批準(zhǔn)后，由于某種原因決定撤銷變更，其變更編號(hào)仍可保留，但不能再次被用于其他變更。

3 企業(yè)實(shí)施偏差管理的改進(jìn)措施

3.1 偏差的定義

偏差是指外部供應(yīng)服務(wù)、藥品生產(chǎn)、檢驗(yàn)、儲(chǔ)運(yùn)、計(jì)量、環(huán)境、設(shè)備、物料等環(huán)節(jié)的控制指標(biāo)或狀態(tài)、檢驗(yàn)檢測(cè)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)與規(guī)定發(fā)生偏離，或具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的數(shù)據(jù)發(fā)生統(tǒng)計(jì)學(xué)偏離，或有邏輯比較意義的數(shù)據(jù)發(fā)生邏輯偏離。偏差是質(zhì)量管理體系發(fā)生變異的外在表現(xiàn)。偏差管理作為一種發(fā)現(xiàn)問(wèn)題、分析問(wèn)題、解決問(wèn)題并持續(xù)改進(jìn)質(zhì)量管理體系的有效手段，對(duì)提高產(chǎn)品質(zhì)量具有重大意義。偏差是一種非預(yù)期的事件，可能會(huì)影響產(chǎn)品的安全、質(zhì)量和有效性。

偏差的具體描述如下：外部供應(yīng)服務(wù)與規(guī)定要求不符；生產(chǎn)、檢驗(yàn)、計(jì)量環(huán)節(jié)、設(shè)備設(shè)施、方法、規(guī)程設(shè)計(jì)與實(shí)際需求偏離；從事生產(chǎn)、檢驗(yàn)、計(jì)量或有資質(zhì)要求的崗位及人員的資質(zhì)或技能與要求不符；藥品生產(chǎn)環(huán)境檢測(cè)參數(shù)與規(guī)定限度不符；生產(chǎn)設(shè)備、器具性能或狀態(tài)與要求不符；生產(chǎn)、檢驗(yàn)操作與規(guī)程不符；原輔料投料數(shù)量或藥品中所含成分?jǐn)?shù)量與處方不符；生產(chǎn)工序控制參數(shù)或動(dòng)態(tài)監(jiān)控參數(shù)與規(guī)定不符；物料或成品檢驗(yàn)項(xiàng)目或檢驗(yàn)數(shù)據(jù)與規(guī)定限度不符；生產(chǎn)過(guò)程中使用的與物料直接接觸的水、氣等與規(guī)定不符；生產(chǎn)周期超出規(guī)定要求；樣品的留樣觀察、穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)與規(guī)定不符；清場(chǎng)效果及殘留檢測(cè)數(shù)據(jù)與要求不符；包裝材料、標(biāo)簽、說(shuō)明書等與要求不符；批號(hào)、效期、生產(chǎn)日期與要求不符等。

3.2 偏差的分類

偏差的分類有很多種形式。偏差按傳遞方式不同，可分為可傳遞偏差和不可傳遞偏差；按原因明確情況不同，可分為可見(jiàn)偏差和不可見(jiàn)偏差；按分布環(huán)節(jié)不同，可分為人員偏差、設(shè)備設(shè)施儀器偏差、物料偏差、生產(chǎn)工藝偏差、生產(chǎn)環(huán)境偏差、物料標(biāo)識(shí)偏差、試驗(yàn)室偏差、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)偏差、質(zhì)量狀態(tài)管理偏差、標(biāo)準(zhǔn)/制度/規(guī)程執(zhí)行偏差、記錄填寫偏差、追溯性偏差、變更控制偏差、人為偏差和非人為偏差等；按可控狀態(tài)不同，可分為可控偏差和動(dòng)態(tài)不可控偏差；按嚴(yán)重程度不同，可分為嚴(yán)重偏差與一般偏差或是重大偏差與次要偏差。

3.3 完善偏差處理的程序

應(yīng)明確偏差處理程序的適用范圍，程序適用于藥品生產(chǎn)、檢驗(yàn)、儲(chǔ)運(yùn)等環(huán)節(jié)的人員、環(huán)境條件、設(shè)備設(shè)施、物料、操作、數(shù)據(jù)等與規(guī)程不符的事項(xiàng)，或與邏輯關(guān)聯(lián)性數(shù)據(jù)存在邏輯不符的報(bào)告、確認(rèn)、調(diào)查、分析評(píng)價(jià)、原因追溯、影響評(píng)估、糾正預(yù)防等。

明確各崗位人員對(duì)偏差事項(xiàng)的發(fā)現(xiàn)、報(bào)告職責(zé)，各崗位人員、質(zhì)量保證部門現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)管人員等對(duì)本崗位管理事項(xiàng)的偏離應(yīng)及時(shí)發(fā)現(xiàn)并填寫偏差記錄、報(bào)告。崗位監(jiān)管人員會(huì)同質(zhì)量保證部門人員負(fù)責(zé)對(duì)偏差確認(rèn)定性并對(duì)偏差進(jìn)行歸類，對(duì)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的偏差進(jìn)行調(diào)查，依據(jù)調(diào)查結(jié)果進(jìn)行溯源分析和影響評(píng)估，并制定糾正及預(yù)防措施或跟蹤考查意見(jiàn)。

質(zhì)量受權(quán)人對(duì)偏差事項(xiàng)的調(diào)查情況、原因追溯分析情況、影響評(píng)估情況、糾正及預(yù)防措施、跟蹤考查意見(jiàn)等進(jìn)行確認(rèn)，并將有關(guān)結(jié)果用于產(chǎn)品的放行確認(rèn)審核。

發(fā)生偏差的部門或質(zhì)量保證部門負(fù)責(zé)落實(shí)糾正及預(yù)防措施和跟蹤考查意見(jiàn)。

4 企業(yè)實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的改進(jìn)措施

4.1 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的目的

控制藥品生產(chǎn)、檢驗(yàn)、流轉(zhuǎn)等環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)，確保產(chǎn)品持續(xù)穩(wěn)定地符合注冊(cè)要求。通過(guò)偏差處理和風(fēng)險(xiǎn)管理實(shí)現(xiàn)對(duì)藥品質(zhì)量管理體系的持續(xù)改進(jìn)及有效運(yùn)行。

4.2 完善風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的程序

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估階段先要對(duì)產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)的原因、表現(xiàn)形式和引起的危害進(jìn)行評(píng)估。建立藥品整個(gè)生命周期中的風(fēng)險(xiǎn)管控手段與確認(rèn)評(píng)估程序，從外部供應(yīng)服務(wù)、審計(jì)、變更、規(guī)程、方案、計(jì)劃、記錄、報(bào)告、投訴、ADR報(bào)告等方面確認(rèn)審核人員，設(shè)定各層面的確認(rèn)審核要點(diǎn)，完善確認(rèn)審核程序，有效控制外部風(fēng)險(xiǎn)的引入和設(shè)計(jì)缺陷的隱藏風(fēng)險(xiǎn)。生產(chǎn)、檢驗(yàn)過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)緊密結(jié)合人員、物料、環(huán)境、設(shè)備、工藝和檢驗(yàn)操作、工序和成品及半成品的控制參數(shù)、留樣觀察、穩(wěn)定性考察、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，發(fā)現(xiàn)并評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)事項(xiàng)。

企業(yè)應(yīng)逐步建立覆蓋各個(gè)環(huán)節(jié)確認(rèn)審核事項(xiàng)的電子數(shù)據(jù)，建立對(duì)偏離事項(xiàng)的判定要點(diǎn)，建立各項(xiàng)記錄的電子數(shù)據(jù)和判定限度，設(shè)立掃描識(shí)別、警示程序，及時(shí)發(fā)現(xiàn)各環(huán)節(jié)偏離情況，并納入風(fēng)險(xiǎn)分析評(píng)估之中，確保風(fēng)險(xiǎn)發(fā)現(xiàn)及時(shí)，追溯到位，評(píng)價(jià)準(zhǔn)確，管控有效。

5 企業(yè)實(shí)施質(zhì)量回顧分析的改進(jìn)措施

5.1 質(zhì)量回顧分析的內(nèi)容

2010年修訂版GMP中規(guī)定應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量回顧分析的內(nèi)容主要包括：（1）產(chǎn)品所用的原輔料的所有變更，尤其是來(lái)自新供應(yīng)商的原輔料；（2）關(guān)鍵中間控制點(diǎn)及成品的檢驗(yàn)結(jié)果；（3）所有不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次及其調(diào)查；（4）所有重大偏差及相關(guān)的調(diào)查、所采取的整改措施和預(yù)防措施的有效性；（5）生產(chǎn)工藝或檢驗(yàn)方法等的所有變更；（6）已批準(zhǔn)或備案藥品注冊(cè)的所有變更；（7）穩(wěn)定性考察的結(jié)果及任何不良趨勢(shì)；（8）所有因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回及調(diào)查；（9）與產(chǎn)品工藝或設(shè)備相關(guān)的糾正措施的執(zhí)行情況和效果；（10）新獲批準(zhǔn)和有變更的藥品，按照注冊(cè)要求上市后應(yīng)當(dāng)完成的工作情況；（11）相關(guān)設(shè)備和設(shè)施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認(rèn)狀態(tài)；（12）委托生產(chǎn)或檢驗(yàn)的技術(shù)合同履行情況。

因此，質(zhì)量回顧分析報(bào)告應(yīng)覆蓋對(duì)一年中每批產(chǎn)品的質(zhì)量參數(shù)的匯總統(tǒng)計(jì)，對(duì)原輔料、工藝、關(guān)鍵設(shè)備、檢驗(yàn)方法、重要操作參數(shù)等變更前后的批次分別統(tǒng)計(jì)，并比對(duì)確認(rèn)變更前后質(zhì)量指標(biāo)的一致性，對(duì)留樣觀察的指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，比較觀察參數(shù)的變異情況。對(duì)穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，與出廠數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，對(duì)穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)間進(jìn)行比較。對(duì)發(fā)生投訴、召回、ADR報(bào)告集中批次的質(zhì)量數(shù)據(jù)分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

5.2 數(shù)據(jù)匯總統(tǒng)計(jì)與分析

對(duì)于有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總統(tǒng)計(jì)，如對(duì)出廠檢驗(yàn)、穩(wěn)定性考察、留樣觀察、關(guān)鍵變更前后的不同質(zhì)量指標(biāo)分別進(jìn)行匯總統(tǒng)計(jì)，繪制統(tǒng)計(jì)圖表，并對(duì)數(shù)據(jù)的分布進(jìn)行檢索，采用SPSS或Excel計(jì)算統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)，如均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、偏度系數(shù)、峰度系數(shù)等。將每批樣品中有邏輯關(guān)聯(lián)性的項(xiàng)目數(shù)據(jù)對(duì)照列表，如含量、溶出度、釋放度、含量均勻度等。將發(fā)生投訴、召回、ADR報(bào)告集中批次的出廠質(zhì)量數(shù)據(jù)與留樣再測(cè)或市場(chǎng)樣品再測(cè)數(shù)據(jù)對(duì)照列表。

根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算出偏度系數(shù)、絕對(duì)偏度系數(shù)、峰度系數(shù)等，利用偏度系數(shù)與峰度系數(shù)的數(shù)值考查數(shù)據(jù)的分布形態(tài)，進(jìn)行左偏或右偏趨勢(shì)判定，確認(rèn)質(zhì)量數(shù)據(jù)的走向趨勢(shì)，并對(duì)趨勢(shì)進(jìn)行溯源分析。

對(duì)有邏輯關(guān)聯(lián)性的項(xiàng)目進(jìn)行邏輯關(guān)聯(lián)性分析，如對(duì)同批藥品的含量與溶出度或釋放度或含量均勻度數(shù)據(jù)進(jìn)行比對(duì)，數(shù)據(jù)偏差若超出實(shí)驗(yàn)誤差范圍，則某種測(cè)定數(shù)據(jù)可能存在系統(tǒng)誤差，應(yīng)予以關(guān)注，并進(jìn)行溯源分析。

6 結(jié)語(yǔ)

2010年修訂版GMP增加了質(zhì)量控制與質(zhì)量保證的內(nèi)容，對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的建設(shè)和完善提出了新的要求。企業(yè)在完善質(zhì)量管理體系的過(guò)程中，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注變更控制、偏差管理、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和質(zhì)量回顧分析等方面的內(nèi)容。由于國(guó)內(nèi)企業(yè)實(shí)施GMP尚處于起始階段，質(zhì)量管理體系的建設(shè)比較薄弱，應(yīng)該將變更控制、偏差管理、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和質(zhì)量回顧分析放在重要地位，學(xué)習(xí)先進(jìn)的理論和方法，提高質(zhì)量管理水平，最終完善質(zhì)量管理體系。

變更控制、偏差管理、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和質(zhì)量回顧分析是質(zhì)量管理體系的重中之重，直接影響企業(yè)的質(zhì)量管理水平。企業(yè)必須建立和完善質(zhì)量管理體系，加強(qiáng)對(duì)質(zhì)量管理人員的培訓(xùn)，樹(shù)立正確的質(zhì)量管理理念。企業(yè)只有完善變更控制、偏差管理、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、質(zhì)量回顧分析的方法與規(guī)程，強(qiáng)化外部供應(yīng)服務(wù)、審計(jì)、變更、規(guī)程、方案、計(jì)劃、記錄、報(bào)告、投訴等的確認(rèn)審核，推進(jìn)電子數(shù)據(jù)庫(kù)建設(shè)，才能完善質(zhì)量管理體系，才能有效地進(jìn)行質(zhì)量控制，將風(fēng)險(xiǎn)降到最低，保障藥品質(zhì)量的安全可靠。