薪火相傳 創(chuàng)新發(fā)展
——記中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所所長孫曉波

□ 吳應(yīng)清

全產(chǎn)業(yè)鏈： 三七的“又一個里程碑”

“味微甘而苦，頗似人參之味。凡杖撲傷損，淤血淋漓者，隨即嚼爛罨之即止，青腫即消散……故能治一切血病?！?/p>

這是《本草綱目》對三七治療跌打損傷的記載。三七，五加科人參屬草本植物，起源于2500萬年前第三紀(jì)古熱帶山區(qū)，是中國最早的藥食同源植物之一，其根、莖、葉、花等均可入藥。明代醫(yī)學(xué)家稱之為“金不換”?！侗静菥V目拾遺》中記載：人參補氣第一、三七活血第一，味同而功亦等。

“到20世紀(jì)80年代之前，三七都更多地被當(dāng)作外科用藥?！敝袊t(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所所長孫曉波教授介紹說。漫漫歷史長河中，圍繞“散瘀止血、消腫定痛”的傳統(tǒng)功效，三七贏得了“南國軍中要藥”“外科圣藥”“參中之王”等美譽。但隨著時代的發(fā)展，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)應(yīng)對外科創(chuàng)傷的發(fā)展，三七作為金瘡圣藥的應(yīng)用受到影響。20世紀(jì)80年代以來，尤其經(jīng)過中藥現(xiàn)代化20年的發(fā)展，三七的臨床應(yīng)用已經(jīng)擴展到心腦

血管領(lǐng)域，并在防治心腦血管系統(tǒng)疾病及康復(fù)保健等方面顯示出獨特的優(yōu)勢和巨大的發(fā)展?jié)摿?。但諸多問題也日益凸顯：種質(zhì)退化、種植技術(shù)不規(guī)范、品質(zhì)不穩(wěn)定；傳統(tǒng)功效的現(xiàn)代臨床應(yīng)用物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機制研究偏弱；臨床適應(yīng)癥過于寬泛；資源綜合利用、產(chǎn)品開發(fā)深度和廣度不足，產(chǎn)業(yè)化能力與水平難以適應(yīng)其在心腦血管疾病臨床安全有效用藥的需求；產(chǎn)品的質(zhì)量保障及工業(yè)化水平還亟待提升，產(chǎn)業(yè)鏈單一、脫節(jié)等。

如何解決這些問題？在2017年度國家科技進步獎二等獎獲獎項目“中藥大品種三七綜合開發(fā)的關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)建與產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用”（簡稱“三七綜合項目”）中，孫曉波團隊提出了中藥大品種三七全產(chǎn)業(yè)鏈研發(fā)與綜合利用的原創(chuàng)思維。

所謂“中藥全產(chǎn)業(yè)鏈”，是以中藥農(nóng)業(yè)為基礎(chǔ)、中藥工業(yè)為主體、中藥商業(yè)為紐帶、中藥科技為動力、中藥臨床應(yīng)用為核心，涵蓋了中藥源頭生產(chǎn)到終端產(chǎn)品流通的各個環(huán)節(jié)，其中，科技創(chuàng)新更是貫穿了中藥從“地頭”到“床頭”的全過程、全周期。以三七為范例，孫曉波團隊創(chuàng)建了以藥效機制支撐臨床定位為核心、優(yōu)質(zhì)藥材與先進制造技術(shù)為保障、功效導(dǎo)向質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)為依托、新藥創(chuàng)制為動力的全產(chǎn)業(yè)鏈技術(shù)創(chuàng)新與應(yīng)用模式，對三七臨床現(xiàn)代應(yīng)用給予了全新的科學(xué)闡釋，為促進三七成為我國心腦血管疾病防治中應(yīng)用最為廣泛的植物藥做出了巨大貢獻。

“我們開展了比較長期的工作，力求通過種植加工、新藥研制、質(zhì)量控制、臨床定位、市場流通等的無縫對接，實現(xiàn)中藥大品種的全產(chǎn)業(yè)鏈研發(fā)?！睂O曉波說。經(jīng)過三七綜合項目研發(fā)，他們堅持將中藥一二三產(chǎn)業(yè)深度融合，以產(chǎn)業(yè)鏈帶動創(chuàng)新鏈，形成了種好藥、創(chuàng)好藥、制好藥、用好藥的漸進循環(huán)模式。“老藥新用”，三七終于迎來了它的又一個里程碑。而孫曉波團隊所堅持的“薪火相傳、創(chuàng)新發(fā)展”，也為中藥大品種的發(fā)展尋覓到了一條新路徑。

阿理療法： 中西藥協(xié)同增效

身在東北，卻研究遠在南方的三七，孫曉波當(dāng)年的作為并非無人質(zhì)疑。但他覺得，同為五加科，三七和人參有些相似的地方，藥性、藥效卻不同，非常值得探索?！盀槭裁慈吆腿藚⒉灰粯?？一方面兩者之間的皂苷比例不同，另一方面兩者中都有對方?jīng)]有的皂苷。三七皂苷R1、R2和七葉膽苷ⅩⅦ，就是三七的特有皂苷，這些應(yīng)該是三七物質(zhì)基礎(chǔ)的重要一部分。”

以三七皂苷R1為例，它能夠通過調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激關(guān)鍵靶蛋白GRP78，發(fā)揮心肌保護作用，減少心肌的炎癥反應(yīng)，與山奈酚、三七中的人參皂苷Rb1等都被證明是三七心血管保護作用的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。同時，作為三七中的主要活性成分，三七皂苷R1還能夠發(fā)揮顯著的抗腦缺血作用。而通過實驗研究，孫曉波團隊首次發(fā)現(xiàn)了三七皂苷R1、七葉膽苷ⅩⅦ和三七皂苷R2分別從不同作用側(cè)面可能會成為防治神經(jīng)退行性疾病的候選新藥，具有潛在的開發(fā)價值和較好的新藥研發(fā)前景，研究中還發(fā)現(xiàn)三七總皂苷對糖尿病微血管病變有明顯的治療作用，這些研究結(jié)果也反映了三七類產(chǎn)品“異病同治”的中醫(yī)理念。

三七在心腦血管疾病上的潛在價值，令孫曉波發(fā)現(xiàn)了另一種可能。目前，阿司匹林在防治腦卒中、冠心病、心肌梗死等心腦血管疾病中常有應(yīng)用，成為世界范圍內(nèi)大規(guī)模使用的最有效的抗血小板藥物，再加上曾以解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎著稱，被譽為“百藥之王”。既然三七已經(jīng)有了用于治療人體糖、脂代謝紊亂而引起的心、腦、糖尿病血管性病變的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，能不能與阿司匹林合用呢，而其效果又如何呢？

如此考慮，是基于阿司匹林治療中存在“天花板效應(yīng)”及相關(guān)的藥源性不良反應(yīng)。在各種指南中，阿司匹林和他汀類藥物是缺血性腦卒中二級預(yù)防的標(biāo)配。但研究發(fā)現(xiàn)，與阿司匹林專注于“抗血小板”不同，三七對缺血性腦卒中的治療在于改善了腦卒中患者的血液循環(huán)，符合它“活血化瘀”的功能定位。腦卒中之后容易產(chǎn)生大量促炎因子，造成神經(jīng)細(xì)胞損傷，而三七能夠明顯抑制有害的炎癥因子，提升有益的抗炎因子，三七還可以明顯減輕腦卒中線粒體功能損傷。三七與阿司匹林聯(lián)用，對氧化應(yīng)激的損傷、線粒體功能的穩(wěn)定以及腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)作用都非常明顯，能夠?qū)Χ喟悬c、多因素造成的復(fù)雜性疾病進行多途徑、多靶點的綜合治療。孫曉波選擇以理洫王牌血塞通軟膠囊（簡稱“理洫王”）與阿司匹林聯(lián)合使用來治療心腦血管疾病。這一方案被稱為“阿理療法”。研究結(jié)果顯示，阿理療法在減少腦缺血再灌注損傷引起的腦梗死體積，改善神經(jīng)功能缺損，抑制炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激反應(yīng)造成的腦組織損傷，降低腦組織中同型半胱氨酸、增加葉酸含量、改善凝血與纖溶系統(tǒng)、保護海馬組織神經(jīng)細(xì)胞等方面，優(yōu)于單用阿司匹林，進一步的基因組學(xué)研究結(jié)果與此結(jié)果高度吻合。

“我們發(fā)現(xiàn)，長期服用阿司匹林的部分患者會出現(xiàn)胃粘膜損傷。阿司匹林最大的副作用就是藥源性胃潰瘍?！睂O曉波補充道。理洫王能夠顯著減輕阿司匹林所導(dǎo)致的大鼠胃粘膜損傷、十二指腸微絨毛損傷，也可顯著抑制阿司匹林所致大鼠血漿胃泌素和胃動素的降低?！鞍⒗懑煼ㄒ钥茖W(xué)的方式證實了阿司匹林與理洫王聯(lián)合能夠協(xié)同增強抗腦卒中的療效，又能減輕阿司匹林的副作用，為臨床防治腦卒中提供了新思路，揭示了中醫(yī)藥在重大疾病防治，特別是在心腦血管等慢性疾病上具有的獨特優(yōu)勢?！彼麄冄芯繄F隊充分利用大數(shù)據(jù)挖掘、計算機模擬、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等技術(shù)，并以現(xiàn)代生命科學(xué)前沿技術(shù)從物質(zhì)組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)等維度開展理洫王牌血塞通軟膠囊作用機理研究，建立了“藥物—靶點—疾病”網(wǎng)絡(luò)模型，完善了基礎(chǔ)研究證據(jù)鏈，大大提升了患者和醫(yī)生對藥品的可知性與信賴度，三七的臨床價值得以更好地發(fā)揮。

專家簡介：

孫曉波，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所所長、研究員。國家科技進步獎審評專家、國家食品藥品監(jiān)督管理總局審評專家、科技部審評專家、發(fā)展和改革委員會審評專家、國家中醫(yī)藥管理局審評專家、國家藥典委員會委員、中華中醫(yī)藥學(xué)會中藥資源學(xué)分會主任委員。曾任吉林省中醫(yī)藥科學(xué)研究院院長。主要從事中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機制的研究及創(chuàng)新藥物研發(fā)。榮獲“百千萬人才工程”國家級人選、國家有突出貢獻中青年專家、國務(wù)院政府特殊津貼獲得者、國家人事部優(yōu)秀留學(xué)歸國人員獎、首都勞動獎?wù)隆⒓质∈蠼艹銮嗄甑葮s譽。主持的“中藥大品種三七綜合開發(fā)的關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)建與產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用”項目獲2017年度國家科技進步獎二等獎。

“阿理療法”即以理洫王牌血塞通軟膠囊和阿司匹林聯(lián)合使用來治療心腦血管疾病

只有真正胸懷理想、追求卓越的人，才能勘破“山重水復(fù)疑無路”的困境，保持“咬定青山不放松”的堅韌，鼓足“擼起袖子加油干”的勁頭。多年來，孫曉波團隊就是這樣一直在領(lǐng)域內(nèi)求新創(chuàng)新，奔跑在科學(xué)前沿，不斷進行求索。在該項目中，他們對三七的研究，為開發(fā)其他中藥提供了借鑒。更重要的是，他們沒有把研究成果高置于象牙塔內(nèi)，而是把成果在企業(yè)進行轉(zhuǎn)化，使其落地開花。

他們團隊的這一重大研究成果提升了理洫王的產(chǎn)品影響力，在一定程度上促使華潤集團以18.9億元收購昆明圣火藥業(yè)。研究團隊的研究成果促使昆明華潤圣火啟動3000例大樣本“血塞通軟膠囊（理洫王）治療缺血性卒中患者有效性和安全性的隨機雙盲對照多中心研究”，并為其臨床研究提供了有效的數(shù)據(jù)支撐。該臨床研究是國家衛(wèi)生計生委腦卒中防治工程委員會的“卒中重點產(chǎn)品篩查項目”，以期用循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為臨床選擇中藥治療腦血管病提供科學(xué)、真實依據(jù)，此舉也為中國慢病防治戰(zhàn)略做出了積極的貢獻。阿理療法的研究方式為傳統(tǒng)中成藥的創(chuàng)新提供了一種思路。其研究原理也已轉(zhuǎn)化于疏血通、血塞通、燈盞花素、腎康、杏芎氯化鈉注射液、舒血寧注射液等應(yīng)用及復(fù)方丹參片等臨床定位研究中，創(chuàng)造了顯著的間接經(jīng)濟效益。

孫曉波團隊產(chǎn)學(xué)研一體化的研究模式，提升了阿理療法的科學(xué)價值、臨床價值和市場價值，令傳統(tǒng)三七在現(xiàn)代科技的推動下煥發(fā)出新的風(fēng)采。如今，“阿理療法”成為華潤集團“打造世界的醫(yī)藥‘航母’”發(fā)展戰(zhàn)略中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，孫曉波將帶領(lǐng)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所與華潤三九旗下的昆明華潤圣火藥業(yè)就“阿理療法”開展更深層次的合作研究，力爭將這一藥用方案推向國際市場。《人民日報》、《科技日報》、人民網(wǎng)、新浪網(wǎng)、搜狐網(wǎng)、香港鳳凰衛(wèi)視等50余家新聞媒體對此爭相報道。

“這是中西藥融合產(chǎn)生的良好成效?！痹趯O曉波看來，阿理療法的出現(xiàn)提供了一個新思路：中西藥聯(lián)用或許將是解決重大慢性疾病的重要臨床途徑之一。目前，國家腦卒中防治委員會正組織進行大樣本臨床觀察，有望為我國腦卒中防治指南提供一個新的治療方案和臨床路徑。

《中國防治慢性病中長期規(guī)劃》指出，要發(fā)揮中醫(yī)藥在慢性病防治中的優(yōu)勢和作用。而發(fā)揚中醫(yī)藥的獨特優(yōu)勢，同樣也符合“健康中國2030”所描繪的藍圖。三七綜合應(yīng)用項目的圓滿完成，與中醫(yī)藥近年來的發(fā)展趨勢不謀而合。孫曉波十分看好其前景，他認(rèn)為這是中藥現(xiàn)代化和國際化的一個重要推廣點?！叭绻ㄜ浤z囊與阿司匹林在腦卒中二級預(yù)防的聯(lián)合用藥方案能夠被美國FDA證實療效，也有可能出現(xiàn)一個國際性防治腦卒中的指南或方案?！彼f，“習(xí)近平總書記在G20峰會上提出，我們要向世界貢獻中國智慧，拿出中國方案。以阿理療法為引，創(chuàng)新中西藥融合之路，也是我們拿出的一套‘中國方案’?！?/p>

臨床寶藏： 引領(lǐng)中藥材大品種潮流

在了解了三七的研究情況后，全球中藥聯(lián)盟主席、美國耶魯大學(xué)教授鄭永齊激昂道：“要將三七推向全世界，讓全人類血液里都流淌著中國元素！”

“對于由單味中藥材制成的中成藥來說，三七無疑是最多的?？梢哉f在整個中藥大品種行業(yè)中，三七是最典型的代表?！睂O曉波說。

多年來，他們一直致力于開發(fā)三七的新用途。通過鉆研復(fù)方制劑，他們明確了將三七、丹參、降香油作為治療冠心病的主要活性成分制成冠心丹參滴丸，轉(zhuǎn)讓于“中發(fā)實業(yè)集團業(yè)銳藥業(yè)有限公司”，累計銷售超過30億元人民幣。以三七葉為原料，他們對三七總皂苷和總黃酮進行分離純化，兼顧二類組分治療缺血性腦中風(fēng)淤血阻絡(luò)證，經(jīng)3期臨床研究證明療效高于單獨應(yīng)用三七總皂苷，已獲得重大新藥創(chuàng)制科技重大專項支持，正在申請新藥證書；而用于治療糖尿病及合并癥的創(chuàng)新藥物研究“三七總皂苷+小檗堿”的組分新藥同樣獲得國家“十三五”重大創(chuàng)新新藥研究支持，也已獲得授權(quán)專利。

不僅如此，他們還創(chuàng)新性地發(fā)現(xiàn)了三七總皂苷和三七皂苷R1可以顯著改善糖尿病視網(wǎng)膜病變，減輕視網(wǎng)膜色素上皮層細(xì)胞丟失，療效程度顯著高于二甲雙胍，為其總皂苷制劑在FDA/IND注冊提供了科學(xué)依據(jù)。針對三七微量成分，他們挖掘出三七素在化療藥物導(dǎo)致血小板減少癥上的治療作用，目前已經(jīng)完成了FDA/IND申請，推動了三七制劑臨床應(yīng)用的國際化進程。

“三七全身都是寶”，孫曉波表示，除了根、莖、葉可以制藥，三七的花果也能夠開發(fā)出相應(yīng)的保健品、藥品、化妝品等?！叭叩氖袌鲆?guī)模非常大”，如孫曉波所言，此項研究為400多種以三七為原料的中成藥制劑的市場化發(fā)展提供間接支撐。通過全過程質(zhì)量控制，該系列產(chǎn)品的市場競爭力大為增加。據(jù)統(tǒng)計，經(jīng)多家企業(yè)轉(zhuǎn)化應(yīng)用，該系列產(chǎn)品近3年新增銷售額60多億元。

在孫曉波看來，從市場角度來說能夠形成大品牌、大產(chǎn)業(yè)、大市場，三七是成功的。在中藥大品種中，三七絕對是一個潮流引領(lǐng)者。所謂中藥大品種，一般都具有重要的臨床價值、科技價值、生態(tài)價值、經(jīng)濟價值和社會價值。長期以來，我國各省市陸續(xù)出臺了一系列政策、規(guī)劃用于培育中藥大品種，然而，在規(guī)模化種植（養(yǎng)殖）的200多種常用大宗中藥材中，真正像“三七”這樣實現(xiàn)全產(chǎn)業(yè)鏈無縫連接的，依然罕有。

磨礪以須： 做出中藥新文章

“從開始立項，到后面的臨床、應(yīng)用，項目過程很漫長。近年來，一個新藥不經(jīng)過十幾年、二十幾年的磨合很難上市，不確定因素很多，失敗風(fēng)險也很大，說不定一生的年華都折在里面。這是一件很磨人的事，有幸的是，我們通過研究終于發(fā)現(xiàn)了很多有價值的東西?！睂O曉波平靜地說。

科研無坦途，放到三七研發(fā)中，早期就連采樣都是大問題。身為中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所所長，孫曉波常常感覺時間不夠用。只要在研究所大樓向保安打聽，得到的答案一定是“孫曉波是待在這棟樓里時間最長的人”。事實上，只要不出差，他都幾乎每個晚上和周末，都會在這里加班加點，數(shù)十年如一日。他卻不以為然，因為“廢寢忘食是任何一個科學(xué)人都會去做的”，他和團隊的付出也是應(yīng)有之義。

能取得現(xiàn)在的成績，孫曉波強調(diào)：“從‘地頭’到‘床頭’，質(zhì)量控制一環(huán)必不可少?！庇盟脑捳f，藥是用來救命的，輕忽不得。除了在研發(fā)、生產(chǎn)和臨床過程中重視質(zhì)量控制，他們還將質(zhì)控擴展到了“地頭”的種植上。中藥作為精準(zhǔn)扶貧的重要抓手等建議已被納入革命老區(qū)、貧困地區(qū)和少數(shù)民族地區(qū)的發(fā)展規(guī)劃，引領(lǐng)當(dāng)?shù)氐木珳?zhǔn)扶貧行動，一舉多得。

近期，孫曉波團隊又在三七綜合應(yīng)用上發(fā)現(xiàn)了一些新苗頭，他們還會繼續(xù)研究下去。“希望‘三七模式’能帶動其他大品種的開發(fā)?！睂O曉波說。雖然在三七綜合應(yīng)用上花費了30余年，但這只是他研究的一部分，未來，他會對過去的工作進行總結(jié)凝練，同時利用現(xiàn)代生命科學(xué)前沿技術(shù)切入復(fù)雜中藥體系中多成分、多靶點的大品種藥材研究，尋找新的理論和應(yīng)用突破。近年來其形成的技術(shù)與方法為境內(nèi)外67家企業(yè)及高?？蒲袉挝惶峁┓?wù)，2017年他所在的藥理學(xué)與毒理學(xué)學(xué)科進入ESI全球前1%。《三七引領(lǐng)中藥大健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展》占據(jù)國家“十二五”科技創(chuàng)新成就展中醫(yī)藥6個版塊其中之一。2018年1月8日在2017年度國家科技獎勵大會的當(dāng)天，新華社全媒頭條以“食藥健康事關(guān)百姓福祉”為主題報道：此次獲獎的中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所等團隊針對中藥大品種三七的研究與應(yīng)用的關(guān)鍵科學(xué)問題，形成了基于系統(tǒng)生物學(xué)原理的集成植物育種、栽培、化學(xué)物質(zhì)發(fā)現(xiàn)、藥效機制破解、生產(chǎn)自動化以及循證醫(yī)學(xué)研究的關(guān)鍵技術(shù)與方法，在“種好藥、做好藥、用好藥”上做了新文章?！拔ㄓ性谧约旱耐恋厣袭a(chǎn)出一批代表人類創(chuàng)新發(fā)展的中國科學(xué)巨匠，才能獲得國際社會的廣泛認(rèn)可和尊重。”中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所所長孫曉波表示，“當(dāng)國家實力積累到一定階段，財力、政策和機遇捕捉的能力都上了一個臺階，科技發(fā)展就會邁入歷史的新起點。”

“習(xí)近平總書記強調(diào)，要把中醫(yī)藥這一祖先留給我們的寶貴財富繼承好、發(fā)展好、利用好；要深入發(fā)掘中藥寶庫中的精華，推進產(chǎn)學(xué)研一體化，推進中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)化，讓中醫(yī)藥走向世界?！睆氖轮兴帉W(xué)習(xí)與研究40年，孫曉波由衷地認(rèn)為，中醫(yī)藥和西醫(yī)藥相互補充、協(xié)調(diào)發(fā)展才是中醫(yī)藥振興的必經(jīng)之路。事關(guān)百姓福祉，以三七模式為起點，在“種好藥、制好藥、用好藥、創(chuàng)好藥”上做出新文章，為“全民健康”貢獻力量，才是孫曉波最大的理想。