前額葉在老年階段的可塑性及相關(guān)機(jī)制*

王晨茜 陳天勇 韓布新

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前額葉在老年階段的可塑性及相關(guān)機(jī)制*

王晨茜 陳天勇 韓布新

(中國科學(xué)院心理健康重點實驗室(中國科學(xué)院心理研究所), 北京 100101) (中國科學(xué)院大學(xué)心理學(xué)系, 北京 100049)

大量研究表明, 前額葉的結(jié)構(gòu)和功能更容易受年老化影響; 然而, 近年來的研究發(fā)現(xiàn), 前額葉的結(jié)構(gòu)和功能在老年階段具有一定的可塑性。對老年人進(jìn)行認(rèn)知訓(xùn)練, 能夠延緩前額葉皮層厚度的萎縮, 提高白質(zhì)完整性, 改善神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的功能連接和分化, 并可能通過調(diào)節(jié)多巴胺系統(tǒng)的活動改變前額葉皮質(zhì)和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的功能激活模式。有氧鍛煉能夠改善心腦血管功能, 保護(hù)和促進(jìn)神經(jīng)元的存活和生長, 引起前額葉灰質(zhì)、白質(zhì)體積的增加及功能激活的變化。認(rèn)知訓(xùn)練與有氧鍛煉等相結(jié)合的整合性訓(xùn)練不僅引起前額葉及相關(guān)認(rèn)知功能的改變, 而且具有更好的生態(tài)學(xué)效度, 使老年人日常認(rèn)知能力和生活質(zhì)量得到提高。未來研究應(yīng)采用多種技術(shù)手段, 從多個層面理解老年階段前額葉的可塑性及相關(guān)機(jī)制; 加強(qiáng)對與前額葉關(guān)系密切的多種認(rèn)知功能可塑性神經(jīng)機(jī)制的研究; 并重視與整合性訓(xùn)練有關(guān)的前額葉可塑性。

前額葉; 執(zhí)行功能; 老年; 神經(jīng)可塑性

人口老齡化加速發(fā)展的背景下, 老年人的認(rèn)知健康顯得尤為重要(Lindenberger, 2014)。相比于其他腦區(qū), 老年階段前額葉的衰退開始更早且程度更重, 具體表現(xiàn)為皮質(zhì)萎縮、白質(zhì)退化、功能連接損傷及功能激活模式的變化(Grady, 2012; Raz et al., 2005; West, 1996)。前額葉與執(zhí)行功能關(guān)系密切, 研究者據(jù)此提出額葉/執(zhí)行衰退假說, 認(rèn)為老年階段認(rèn)知功能的衰退可能源自前額葉及執(zhí)行功能的損傷(Luszcz, 2011; 陳天勇, 韓布新, 羅躍嘉, 李德明, 2004)。

大量實證研究表明, 前額葉及執(zhí)行功能在老年階段具有可塑性(Park & Bischof, 2013)。近年來, 研究者的關(guān)注重點由執(zhí)行功能的改善轉(zhuǎn)向前額葉神經(jīng)系統(tǒng)自身的可塑性。研究者采用認(rèn)知訓(xùn)練、有氧鍛煉, 以及二者相結(jié)合的整合性訓(xùn)練等干預(yù)方式, 借助結(jié)構(gòu)核磁共振(sMRI)、彌散張量成像(DTI)、靜息態(tài)和任務(wù)態(tài)的功能核磁共振(fMRI)、腦電(EEG、ERP)、正電子發(fā)射斷層掃描(PET)等技術(shù), 探索老年階段前額葉在皮質(zhì)結(jié)構(gòu)、功能連接、功能激活及神經(jīng)遞質(zhì)等水平上的可塑性及相關(guān)機(jī)制。

1 認(rèn)知訓(xùn)練

前額葉主要負(fù)責(zé)與工作記憶相關(guān)的執(zhí)行控制過程, 協(xié)調(diào)其他腦區(qū)完成目標(biāo)導(dǎo)向的行為(Carlén, 2017), 在情節(jié)記憶、推理能力等高級認(rèn)知功能中也發(fā)揮重要作用, 并與一般流體智力關(guān)系密切(Au et al., 2015; Binder & Desai, 2011; Donoso, Collins, & Koechlin, 2014)。因此, 關(guān)注老年階段前額葉可塑性的研究通常采用一系列執(zhí)行功能(如工作記憶和抑制控制)任務(wù)進(jìn)行認(rèn)知訓(xùn)練; 此外, 一些針對其他高級認(rèn)知功能的干預(yù)研究(如記憶策略訓(xùn)練)也發(fā)現(xiàn)了老年階段前額葉的可塑性。

1.1 前額葉結(jié)構(gòu)的可塑性

老化過程中大腦皮質(zhì)厚度減小, 與全腦相比, 前額葉在老年階段的萎縮更為嚴(yán)重(Mander et al., 2013; Raz, 2004)。采用認(rèn)知訓(xùn)練發(fā)現(xiàn)老年階段前額葉皮質(zhì)厚度增加的研究非常有限。Engvig等人(2010)對老年人進(jìn)行為期8周的記憶術(shù)訓(xùn)練, 訓(xùn)練后被試眶額皮質(zhì)厚度增加, 且與記憶成績的提高相關(guān)。另外一項研究采用整合性認(rèn)知訓(xùn)練(包括執(zhí)行功能、記憶、視覺空間等任務(wù)), 發(fā)現(xiàn)訓(xùn)練后老年被試執(zhí)行功能改善, 且內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)厚度的萎縮相對減緩(Kim et al., 2015)。然而, 關(guān)于皮質(zhì)厚度與認(rèn)知功能的關(guān)系, 研究者并未達(dá)成一致結(jié)論, 在一項橫斷研究中, 有認(rèn)知衰退風(fēng)險的老年人前額葉皮質(zhì)厚度反而增加(Castro-Chavira, Barrios, Pasaye, Alatorre-Cruz, & Fernandez, 2016)。目前也還很難解釋皮質(zhì)結(jié)構(gòu)變化影響認(rèn)知能力的內(nèi)在機(jī)制(Brehmer, Kalpouzos, Wenger, & Lovden, 2014)。這些研究結(jié)果提示, 采用認(rèn)知訓(xùn)練探究老年階段前額葉的可塑性時, 應(yīng)謹(jǐn)慎使用皮質(zhì)厚度作為檢驗訓(xùn)練效果的指標(biāo)。

認(rèn)知訓(xùn)練能夠提高前額葉白質(zhì)完整性。白質(zhì)完整性反映大腦各區(qū)域間及區(qū)域內(nèi)部的結(jié)構(gòu)連接狀況, 研究者借助DTI技術(shù), 計算白質(zhì)各向異性(FA)和平均擴(kuò)散率(MD), 作為白質(zhì)完整性的指標(biāo)。老年階段, 全腦白質(zhì)完整性逐漸降低, 并與執(zhí)行功能等認(rèn)知能力的衰退相關(guān)(Wen et al., 2011)。對老年人進(jìn)行6個月的整合性認(rèn)知訓(xùn)練(包括工作記憶、加工速度和情節(jié)記憶任務(wù)), 被試胼胝體 前部白質(zhì)(連接左右半球前額葉)的完整性提高(L?vdén et al., 2010)。上縱束是連接額、頂、枕、顳四個葉的聯(lián)絡(luò)纖維, 與工作記憶和執(zhí)行功能聯(lián)系密切(Metzler-Baddeley et al., 2017)。對老年人進(jìn)行8周的記憶術(shù)訓(xùn)練或4周的整合性認(rèn)知訓(xùn)練(包括推理、注意、問題解決等任務(wù)), 均發(fā)現(xiàn)被試上縱束白質(zhì)完整性的改善(X. Cao et al., 2016; Engvig et al., 2012)。連接大腦各區(qū)域的白質(zhì)纖維是信息在腦區(qū)間有效傳遞的基礎(chǔ)(Antonenko & Floel, 2014), 提示前額葉的可塑性不僅體現(xiàn)在單個腦區(qū)功能的改善, 也體現(xiàn)在腦區(qū)之間連接和協(xié)作的增強(qiáng)。

1.2 前額葉相關(guān)網(wǎng)絡(luò)功能連接的可塑性

研究者運(yùn)用靜息態(tài)fMRI技術(shù), 計算在全腦和功能網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部的功能連接。與前額葉及執(zhí)行控制過程密切相關(guān)的內(nèi)部連接網(wǎng)絡(luò)主要包括, 定位于額頂皮質(zhì)的額頂網(wǎng)絡(luò)(FPN)和中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)(CEN), 指向內(nèi)部心理活動的默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(DMN), 以及驅(qū)動中央執(zhí)行與默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)活動切換的突顯網(wǎng)絡(luò)(SN) (Goulden et al., 2014; Luo et al., 2016)。老年階段, 上述四個網(wǎng)絡(luò)功能連接的損傷與整體認(rèn)知能力和執(zhí)行功能的衰退相關(guān)(Fjell, Sneve, Grydeland, Storsve, & Walhovd, 2016; Ng, Lo, Lim, Chee, & Zhou, 2016)。

認(rèn)知訓(xùn)練能夠增強(qiáng)各網(wǎng)絡(luò)的內(nèi)部功能連接。研究者采用基于策略的執(zhí)行功能訓(xùn)練——要義推理訓(xùn)練, 12周后發(fā)現(xiàn)老年被試CEN、DMN內(nèi)部功能連接增強(qiáng), 且與認(rèn)知表現(xiàn)的提高相關(guān)(Chapman et al., 2015); 3個月的整合性認(rèn)知訓(xùn)練(包括記憶、推理、問題解決等任務(wù))后, 老年被試CEN、DMN和SN內(nèi)部連接均增強(qiáng)(W. Cao et al., 2016); 對遺忘型輕度認(rèn)知損傷(aMCI)老年人進(jìn)行6周加工速度訓(xùn)練, 被試在工作記憶任務(wù)的表現(xiàn)上出現(xiàn)遷移效應(yīng), 且CEN和DMN功能連接相對于控制組增強(qiáng)(Lin et al., 2016)。

認(rèn)知訓(xùn)練也能促進(jìn)不同網(wǎng)絡(luò)間的功能分化。老化過程中, 神經(jīng)活動的半球非對稱性減弱(hemispheric asymmetry reduction in older adults, HAROLD), 去分化說(dedifferentiation theory)認(rèn)為以此為代表的神經(jīng)活動特異性的減弱是老年階段整體認(rèn)知衰退的標(biāo)志(李婷, 李春波, 2013)。前文所述W. Cao等人(2016)的研究中, 訓(xùn)練后被試DMN和CEN間功能連接的負(fù)相關(guān)增強(qiáng); 該訓(xùn)練項目還發(fā)現(xiàn)老年人FPN活動的半球非對稱性相對加強(qiáng)(Luo et al., 2016), 提示大腦半球間、半球內(nèi)部不同網(wǎng)絡(luò)間功能的特異性均增強(qiáng)。

綜上, 認(rèn)知訓(xùn)練不僅能夠提高老年人各功能網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部神經(jīng)活動的同步性, 也能夠加強(qiáng)網(wǎng)絡(luò)間和半球間神經(jīng)活動的特異性, 上述結(jié)果與白質(zhì)完整性的改善相對應(yīng), 表明前額葉神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和功能連接在老年階段均具有可塑性。

1.3 前額葉及皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)功能激活的可塑性

采用任務(wù)態(tài)fMRI研究前額葉功能激活可塑性的成果最為豐富。相對于青年人, 老年人大腦激活的特點除前文提及的半球非對稱性減弱, 還包括前部升高?后部降低(posterior-anterior shift in aging, PASA), 即完成認(rèn)知任務(wù)時前額葉激活增加, 而后部低級皮層(如枕葉)激活減少, 研究者使用去分化說和代償說(compensation theory)解釋以上現(xiàn)象, 代償說認(rèn)為老年人通過額外的神經(jīng)活動補(bǔ)償神經(jīng)效能的降低(具體見Grady, 2012; 李婷, 李春波, 2013的綜述)。

大量工作記憶訓(xùn)練的研究表明, 老年階段前額葉皮質(zhì)的功能激活具有一定的可塑性。對老年人進(jìn)行4周的n-back訓(xùn)練后, 被試任務(wù)成績提高, 前額葉激活在低至中等難度任務(wù)中減少, 而在高難度條件未出現(xiàn)變化(Heinzel et al., 2016); 類似的干預(yù)研究同樣也發(fā)現(xiàn)老年被試僅在低難度(1-back)任務(wù)中內(nèi)側(cè)、背外側(cè)前額葉, 及運(yùn)動前區(qū)皮質(zhì)激活減少(Heinzel, Lorenz, et al., 2014)。神經(jīng)回路的補(bǔ)償性利用假說(CRUNCH)認(rèn)為, 在完成簡單任務(wù)時, 老年人調(diào)用更多的神經(jīng)資源補(bǔ)償認(rèn)知效能的下降, 表現(xiàn)為大腦激活的增加, 而困難任務(wù)中這一補(bǔ)償機(jī)制失效(Grady, 2012)。因此, 訓(xùn)練后老年人神經(jīng)效能的提高, 表現(xiàn)為在簡單任務(wù)中大腦補(bǔ)償性激活的減少。此外, 研究提示, 與難度固定的訓(xùn)練相比, 難度自適應(yīng)的工作記憶訓(xùn)練效果更好, 5周的干預(yù)后自適應(yīng)訓(xùn)練組老年被試背外側(cè)前額葉等腦區(qū)的激活減少幅度更大(Brehmer et al., 2011)。

工作記憶訓(xùn)練研究還發(fā)現(xiàn), 前額葉及相關(guān)認(rèn)知功能的可塑性與皮質(zhì)下紋狀體及多巴胺系統(tǒng)的活動有關(guān)。Brehmer等人(2011)發(fā)現(xiàn), 工作記憶訓(xùn)練后老年被試紋狀體尾狀核在任務(wù)中激活增加, 增加的幅度與訓(xùn)練成績正相關(guān)。紋狀體是多巴胺系統(tǒng)的重要結(jié)構(gòu), 多巴胺系統(tǒng)的活動又與工作記憶表現(xiàn)密切相關(guān)(彭蘇浩, 湯倩, 宣賓, 2014)。采用PET分子影像技術(shù), 研究者進(jìn)一步探索了多巴胺系統(tǒng)的可塑性, 但目前被試仍局限于青年群體。研究表明工作記憶訓(xùn)練能夠調(diào)節(jié)被試多巴胺系統(tǒng)的活動, 表現(xiàn)為大腦皮質(zhì)和紋狀體多巴胺受體結(jié)合力(binding potential)的變化(B?ckman et al., 2011; McNab et al., 2009)。至于在老年階段工作記憶訓(xùn)練能否類似地調(diào)節(jié)多巴胺系統(tǒng)的活動, 還需要未來實證研究的支持。

采用腦電技術(shù), 抑制控制的訓(xùn)練研究也發(fā)現(xiàn)了前額葉在老年階段功能激活的可塑性。對老年人和老年大鼠進(jìn)行12周的抑制訓(xùn)練, 被試認(rèn)知表現(xiàn)顯著提升的同時, 感覺皮層的電活動均減弱; 對于人類被試, 代表自上而下抑制控制的額葉theta節(jié)律能量在干擾條件下相對降低, 提示抑制干擾信息的效能提高(Mishra, de Villers-Sidani, Merzenich, & Gazzaley, 2014)。采用延遲匹配任務(wù)和ERP考察抑制控制訓(xùn)練中老年人的神經(jīng)可塑性, 研究者發(fā)現(xiàn)被試在T1D2條件(1個目標(biāo), 2個干擾)的對側(cè)延遲活動(CDA)波幅下降, 提示抑制干擾信息的效能有改善的趨勢(Ji, Wang, Chen, Du, & Zhan, 2016)。

此外, 針對認(rèn)知策略進(jìn)行訓(xùn)練也能夠引起前額葉皮質(zhì)功能激活的改變。在一項目標(biāo)導(dǎo)向的自我調(diào)節(jié)注意訓(xùn)練中, 老年人學(xué)習(xí)使用多種策略減少分心、將注意集中在與目標(biāo)有關(guān)的任務(wù)中, 訓(xùn)練后被試運(yùn)動前區(qū)及背外側(cè)前額葉在工作記憶任務(wù)中激活增加(Adnan, 2014)。腳手架理論認(rèn)為, 此類訓(xùn)練促使老年人更有效地使用策略, 調(diào)用認(rèn)知資源完成認(rèn)知任務(wù), 即更有效地搭建“腳手架”補(bǔ)償認(rèn)知衰退, 表現(xiàn)為訓(xùn)練后相應(yīng)腦區(qū)功能激活的增加(Park & Bischof, 2013)。

與前額葉和執(zhí)行功能相關(guān)的認(rèn)知訓(xùn)練出現(xiàn)遷移效應(yīng)的神經(jīng)基礎(chǔ)也已有初步的研究成果。Dahlin, Neely, Larsson, B?ckman和Nyberg (2008)發(fā)現(xiàn)工作記憶訓(xùn)練是否出現(xiàn)遷移效應(yīng)與皮質(zhì)下紋狀體的功能有關(guān)。對青年人和老年人進(jìn)行工作記憶訓(xùn)練, 僅青年被試在遷移任務(wù)中表現(xiàn)改善。青年被試訓(xùn)練前后紋狀體在訓(xùn)練任務(wù)和遷移任務(wù)中均激活, 且訓(xùn)練后激活增加, 而老年被試訓(xùn)練前紋狀體在兩項任務(wù)中無顯著激活, 訓(xùn)練后激活的增加僅發(fā)生在訓(xùn)練任務(wù), 而非遷移任務(wù)。研究結(jié)果提示, 紋狀體是工作記憶訓(xùn)練遷移效應(yīng)的神經(jīng)基礎(chǔ), 老年階段紋狀體功能的退化可能是導(dǎo)致遷移效應(yīng)缺乏的原因。研究還發(fā)現(xiàn)涉及抑制控制成分的訓(xùn)練是否出現(xiàn)遷移效應(yīng)與額葉theta節(jié)律能量聯(lián)系密切。利用“神經(jīng)賽車”視頻游戲?qū)夏耆诉M(jìn)行1個月的單任務(wù)(僅駕駛或僅辨別信號, 類似于go-nogo任務(wù))或多任務(wù)(駕駛及辨別信號)訓(xùn)練, 只有多任務(wù)組被試在工作記憶、注意等遷移任務(wù)中表現(xiàn)改善, 并伴有額葉中線區(qū)theta節(jié)律能量增強(qiáng)(Anguera et al., 2013)。Mishra等人(2014)對老年人進(jìn)行12周的抑制控制訓(xùn)練, 被試額葉theta節(jié)律能量在干擾條件下相對于控制組減小, 抑制干擾信息的效能提高, 并且在工作記憶、持續(xù)性注意等遷移任務(wù)中成績也有改善。此外, 抑制控制訓(xùn)練相關(guān)的神經(jīng)可塑性還可能與訓(xùn)練對一般認(rèn)知能力的遠(yuǎn)遷移效應(yīng)有關(guān)。近期我們的一項研究發(fā)現(xiàn), 對老年人進(jìn)行8周抑制控制訓(xùn)練, 被試在流體智力這一遠(yuǎn)遷移任務(wù)中表現(xiàn)改善, 并且遠(yuǎn)遷移效應(yīng)僅與抑制控制的一個子過程——刪除(deletion)中表現(xiàn)出的近遷移效應(yīng)顯著相關(guān)(Ji et al., 2016)。已有研究表明, 流體智力任務(wù)得分高的被試, 在需要更多抑制控制的lure n-back任務(wù)中表現(xiàn)更好, 任務(wù)中外側(cè)前額葉等腦區(qū)的功能激活在兩項認(rèn)知成績的正向關(guān)系中發(fā)揮中介作用。提示這些抑制控制相關(guān)腦區(qū)的功能激活, 可能是抑制控制訓(xùn)練遠(yuǎn)遷移效應(yīng)出現(xiàn)的神經(jīng)基礎(chǔ)(Gray, Chabris, & Braver, 2003)。綜上所述, 訓(xùn)練任務(wù)與遷移任務(wù)共享的認(rèn)知和神經(jīng)過程, 是遷移效應(yīng)出現(xiàn)的基礎(chǔ)(Beatty et al., 2015), 探索認(rèn)知訓(xùn)練后前額葉及皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)神經(jīng)功能的改善與遷移效應(yīng)的關(guān)系, 有助于理解訓(xùn)練引起遷移效應(yīng)的內(nèi)在機(jī)制。

2 有氧鍛煉

研究發(fā)現(xiàn)有氧鍛煉能夠引起老年人前額葉皮質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化。大量研究表明, 進(jìn)行身體鍛煉多、有氧體能(指心肺系統(tǒng)消耗和使用氧氣的能力)好的老年人執(zhí)行功能更好, 前額葉灰質(zhì)體積也更大(見Erickson, Leckie, & Weinstein, 2014的綜述)。對老年人進(jìn)行6個月的中等強(qiáng)度(北歐式健步走)或低強(qiáng)度(健身操)有氧訓(xùn)練, 被試背外側(cè)前額葉灰質(zhì)體積增大(Ruscheweyh et al., 2011); 類似地, 6個月的適應(yīng)個體心肺功能水平的有氧訓(xùn)練, 也引起老年被試前額葉灰質(zhì)(額下回、輔助運(yùn)動皮層)和白質(zhì)(前部胼胝體)體積的增大(Colcombe et al., 2006)。另一方面, 有氧鍛煉也能改變前額葉皮質(zhì)和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的功能激活。為期1年的有氧訓(xùn)練后, 老年被試在側(cè)抑制任務(wù)(Flanker Task)中前額葉(額中回、額下回及運(yùn)動前區(qū))激活相對減少, 皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)(丘腦、紋狀體)激活增加(Voelcker-Rehage, Godde, & Staudinger, 2011)。此外, 一次性的急性有氧鍛煉(Acute Aerobic Exercise)也得到研究者關(guān)注, 僅10分鐘中等強(qiáng)度的有氧鍛煉就能夠引起老年人工作記憶表現(xiàn)的提升, 并且在任務(wù)中被試前額葉激活增加, 提示鍛煉后被試能夠迅速地調(diào)用任務(wù)相關(guān)的認(rèn)知資源(Tsujii, Komatsu, & Sakatani, 2013)。

已有研究從不同角度探索了有氧運(yùn)動引起前額葉結(jié)構(gòu)和功能變化的可能機(jī)制。首先, 有氧鍛煉可能通過改善心腦血管功能, 發(fā)揮對于前額葉功能的支持性作用。人類大腦的重量僅占全身 的2%, 而基礎(chǔ)代謝量卻占全身的27% (Boyer & Harrington, 2018), 更大的腦血流量能夠為神經(jīng)系統(tǒng)提供充足的氧氣和營養(yǎng)(H?tting & Roder, 2013)。然而, 腦血流量在老年階段下降, 且在前額葉下降最多(West, 1996)。動物研究發(fā)現(xiàn), 運(yùn)動訓(xùn)練能夠引起大鼠血管內(nèi)皮生長因子的增加和毛細(xì)血管的生成, 從而減緩大鼠老年階段腦血流量的下降(Viboolvorakul & Patumraj, 2014)。以人類為被試的研究也發(fā)現(xiàn), 有氧鍛煉能夠改善中老年人心腦血管功能, 降低心腦血管疾病的危險因素(Haskell et al., 2007; H?tting et al., 2012)?；谇邦~葉腦血流量在老年階段的特異性下降, 有氧鍛煉很有可能通過提升腦血流量改善前額葉功能, 但這還需要未來研究提供直接證據(jù)。

此外, 有氧鍛煉還能夠直接作用于神經(jīng)系統(tǒng), 提升神經(jīng)營養(yǎng)因子水平, 促進(jìn)神經(jīng)組織代謝, 從而改善前額葉相關(guān)的認(rèn)知功能。N-乙酰天冬氨酸(NAA)是一種僅在神經(jīng)組織中產(chǎn)生的代謝物, 有氧體能好的老年人NAA水平更高, 并且NAA在有氧體能與工作記憶的正向關(guān)系中起中介作用, 提示有氧運(yùn)動能夠促進(jìn)神經(jīng)組織的代謝活動, 進(jìn)而改善前額葉功能(Erickson et al., 2012)。神經(jīng)營養(yǎng)因子對神經(jīng)元的生長和存活有重要意義(路露,陳美婉,羅煥敏,2010), 并與執(zhí)行功能、工作記憶表現(xiàn)有顯著的正向關(guān)系(Bellar, Glickman, Juvancic- Heltzel, & Gunstad, 2011), 主要包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、胰島素樣生長因子(IGF-1)等。急性有氧鍛煉能提高老年被試BDNF水平(de Melo Coelho et al., 2014; H?kansson et al., 2017)。采用長期有氧耐力訓(xùn)練或整合性運(yùn)動訓(xùn)練的研究也發(fā)現(xiàn)老年被試BDNF和IGF-1水平的提高, 并且BDNF水平在有氧鍛煉與執(zhí)行功能的正向關(guān)系中起中介作用(Sillanp?? et al., 2010; Suzuki et al., 2013)。動物研究提供了身體鍛煉促進(jìn)神經(jīng)生長的直接證據(jù)。研究發(fā)現(xiàn), 有氧運(yùn)動能夠減緩小鼠神經(jīng)生長的隨齡下降, 促進(jìn)小鼠神經(jīng)元的增殖、存活、分化和遷移(Littlefield, Setti, Priester, & Kohman, 2015; So et al., 2017)。前額葉在老年階段的萎縮最快(Raz, 2004), 有氧鍛煉對老年人執(zhí)行功能又具有特異性的促進(jìn)作用(參見綜述, 李旭,杜新,陳天勇,2014); 因此, 前額葉很可能更多地獲益于有氧鍛煉對神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用。不過由于目前還難以通過在體(in vivo)研究考察人類神經(jīng)元層面的變化, 因此關(guān)于有氧鍛煉對人類前額葉神經(jīng)保護(hù)作用的探索, 還有待技術(shù)手段的進(jìn)步。

綜上所述, 有氧鍛煉與老年階段前額葉及相關(guān)認(rèn)知功能的可塑性密切相關(guān)。一方面, 有氧鍛煉能夠改善心腦血管功能, 降低心腦血管疾病的危險因素, 從而支持神經(jīng)系統(tǒng)的功能; 另一方面, 有氧鍛煉也能促進(jìn)神經(jīng)組織代謝, 提升神經(jīng)營養(yǎng)因子水平, 并可能直接促進(jìn)神經(jīng)生長。

3 整合性訓(xùn)練

早期的整合性訓(xùn)練將認(rèn)知干預(yù)、有氧鍛煉等相結(jié)合, 發(fā)現(xiàn)前額葉的結(jié)構(gòu)和功能在老年階段具有可塑性, 并且相比于成分單一的訓(xùn)練, 整合性訓(xùn)練的效果更顯著。在一項干預(yù)研究中, 進(jìn)行為期6周的包括記憶術(shù)、執(zhí)行功能任務(wù)、太極拳和團(tuán)體心理輔導(dǎo)的整合性訓(xùn)練后, 老年被試內(nèi)側(cè)前額葉與內(nèi)側(cè)顳葉之間, 以及DMN區(qū)域的功能連接增強(qiáng)(Li et al., 2014)。另一項研究中, 兩組老年人分別接受整合性訓(xùn)練(包括記憶、推理、視覺空間能力訓(xùn)練, 手工, 及身體鍛煉)和推理能力訓(xùn)練, 1年后整合性訓(xùn)練組老年被試前額葉(額極區(qū)域)皮質(zhì)厚度的萎縮減緩更多(Jiang et al., 2016)。此外, 整合性訓(xùn)練效果的保持也更好。對三組老年人分別進(jìn)行1年的認(rèn)知訓(xùn)練、身體鍛煉及二者相結(jié)合的訓(xùn)練, 5年后的追蹤測試發(fā)現(xiàn), 整合性訓(xùn)練組被試在包括執(zhí)行功能在內(nèi)的多項認(rèn)知能力上均優(yōu)于其他兩組(Oswald, Gunzelmann, Rupprecht, & Hagen, 2006); 與此類似, 接受3個月整合性訓(xùn)練(包括記憶、推理、問題解決訓(xùn)練、手工制作、健康知識教學(xué)和身體鍛煉)的老年人, 相比于僅接受推理訓(xùn)練的老年人, 情節(jié)記憶等認(rèn)知能力的提高在1年后保持得更好(Cheng et al., 2012)。然而, 整合性訓(xùn)練這些優(yōu)勢的神經(jīng)機(jī)制還需要進(jìn)一步探索。

近年來, 科技的發(fā)展也使一些更為貼近老年人實際生活、更具生態(tài)學(xué)效度的整合性訓(xùn)練成為可能?；邮浇∩碛螒?exergame)能夠在單個任務(wù)中同時進(jìn)行認(rèn)知訓(xùn)練和身體鍛煉, 已經(jīng)成為整合性訓(xùn)練的有效手段。研究者考察互動式健身游戲?qū)τ诶夏耆瞬綉B(tài)的影響, 發(fā)現(xiàn)訓(xùn)練后被試在執(zhí)行功能任務(wù)中前額葉theta節(jié)律能量減小, 并且在雙任務(wù)行走(即行走的同時完成其他認(rèn)知任務(wù))時步態(tài)改善, 提示互動式健身游戲能夠提高認(rèn)知加工效能, 幫助老年人在走路時更好地注意和處理路況等信息, 進(jìn)而改善步態(tài), 降低摔倒的幾率(Sch?ttin, Arner, Gennaro, & de Bruin, 2016)。同樣利用互動式健身游戲, 研究者對老年人進(jìn)行8周同時涉及注意、執(zhí)行控制和運(yùn)動協(xié)調(diào)能力的跳舞毯游戲訓(xùn)練, 訓(xùn)練后被試在加速走任務(wù)中額葉激活減少, 認(rèn)知效能提高, 且激活減少的幅度與執(zhí)行功能的提高正相關(guān)(Eggenberger, Wolf, Schumann, & de Bruin, 2016)。也有研究者開始關(guān)注與社會參與有關(guān)的前額葉可塑性。體驗團(tuán)項目(The Experience Corps Project)安排老年人在小學(xué)進(jìn)行6個月的志愿服務(wù), 為學(xué)生提供閱讀指導(dǎo)及圖書館服務(wù), 訓(xùn)練后老年人抑制控制的成績提高, 提高程度與外側(cè)前額葉、前扣帶回任務(wù)中功能激活的增加相關(guān), 提示社會參與、接觸豐富的環(huán)境能夠促進(jìn)老年人更積極地調(diào)用認(rèn)知資源(Carlson et al., 2009)。

綜上所述, 涵蓋多種成分的整合性訓(xùn)練能夠比成分單一的干預(yù)更為有效地改善前額葉結(jié)構(gòu)和功能; 另一方面, 采用新技術(shù)手段和范式的整合性訓(xùn)練則可以更加貼近老年人的生活。更多地采用整合性訓(xùn)練探索老年階段前額葉的可塑性, 有利于促進(jìn)干預(yù)項目更好地服務(wù)于老年人的實際生活。

4 未來研究展望

4.1 采用多種技術(shù)手段, 從多個層面理解前額葉的可塑性

早期有關(guān)老年階段前額葉老化與可塑性的研究主要采用sMRI、fMRI、EEG等技術(shù), 揭示前額葉結(jié)構(gòu)和功能的變化。近年來, 考察白質(zhì)完整性的DTI技術(shù), 關(guān)注大腦功能連接狀況的靜息態(tài)fMRI技術(shù), 以及研究神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的PET分子影像技術(shù)逐漸發(fā)展成熟。例如, 采用PET技術(shù)的研究發(fā)現(xiàn), 多巴胺系統(tǒng)的活動是工作記憶訓(xùn)練中前額葉可塑性更為基礎(chǔ)的神經(jīng)機(jī)制(B?ckman et al., 2011; McNab et al., 2009)。有研究者甚至更進(jìn)一步, 利用行為遺傳學(xué)技術(shù), 發(fā)現(xiàn)與多巴胺系統(tǒng)活動相關(guān)的一系列基因(如參與多巴胺酶解過程的COMT基因)可能是工作記憶可塑性個體差異的行為遺傳學(xué)基礎(chǔ)(Bellander et al., 2015; Heinzel, Riemer, et al., 2014), 從而進(jìn)一步加深了對前額葉可塑性相關(guān)機(jī)制的理解。

然而, 由于技術(shù)條件和施測時間的限制, 以往的干預(yù)項目在研究中往往僅采用單一的腦成像技術(shù), 因而只能觀察到一種神經(jīng)指標(biāo)在訓(xùn)練后的變化。近年來, 多模態(tài)腦成像技術(shù)發(fā)展很快, 在一些研究領(lǐng)域已得到成功運(yùn)用, 也開始成為探索前額葉在老年階段可塑性的有效技術(shù)手段。例如, 已經(jīng)有研究將DTI與靜息態(tài)fMRI技術(shù)相結(jié)合, 發(fā)現(xiàn)整合性認(rèn)知訓(xùn)練后CEN區(qū)域白質(zhì)完整性的提高與功能連接的增強(qiáng)具有一致性, 提示前額葉結(jié)構(gòu)與功能的可塑性關(guān)系緊密(Chapman et al., 2015)。在未來研究中, 隨著多模態(tài)腦成像等技術(shù)的廣泛應(yīng)用, 無論是認(rèn)知訓(xùn)練、有氧鍛煉, 還是整合性訓(xùn)練, 對前額葉的影響都可以從腦結(jié)構(gòu)(灰質(zhì)、白質(zhì))、腦功能(神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)間的功能連接、特定腦區(qū)的功能激活), 以及遞質(zhì)系統(tǒng)等各個層面進(jìn)行研究, 從而更系統(tǒng)深入地理解前額葉在老年階段的可塑性。

4.2 加強(qiáng)對與前額葉關(guān)系密切的多種認(rèn)知功能神經(jīng)可塑性的研究

前額葉在工作記憶、執(zhí)行控制、情節(jié)記憶等高級認(rèn)知功能, 以及一般流體智力中均發(fā)揮重要作用(Au et al., 2015; Carlén, 2017)。目前與前額葉可塑性有關(guān)的認(rèn)知訓(xùn)練研究中, 工作記憶訓(xùn)練研究的成果較為豐富, 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)工作記憶訓(xùn)練能夠通過調(diào)節(jié)多巴胺系統(tǒng)的活動, 改變紋狀體和前額葉的功能激活, 進(jìn)而提升青年人的工作記憶能力。然而, 在老年階段, 多巴胺系統(tǒng)是否通過同樣的機(jī)制影響前額葉的可塑性仍需未來研究提供支持。值得注意的是, 針對其他認(rèn)知功能的干預(yù)研究還不能系統(tǒng)地解釋訓(xùn)練如何作用于前額葉皮質(zhì)、皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)及神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。例如, 抑制控制是一項非常基礎(chǔ)的執(zhí)行功能, 很早就已被心理學(xué)研究所關(guān)注(Smith, 1992), 其神經(jīng)基礎(chǔ)主要定位于前額葉下部?丘腦底核?運(yùn)動皮層回路, 并與去甲腎上腺素、多巴胺及5-羥色胺遞質(zhì)系統(tǒng)的活動有關(guān)(Bari & Robbins, 2013)。然而, 目前抑制訓(xùn)練的研究尚未深入到神經(jīng)回路層次, 以揭示與抑制控制相關(guān)的腦結(jié)構(gòu)及神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)在老年階段的可塑性。此外, 已有研究提示同一執(zhí)行過程(如抑制控制)不同子過程的可塑性也存在差異性(Ji et al., 2016), 但這些差異的神經(jīng)基礎(chǔ)還有待進(jìn)一步探究。未來研究可借鑒工作記憶訓(xùn)練中對神經(jīng)可塑性的研究思路, 加強(qiáng)對與前額葉關(guān)系密切的多種認(rèn)知功能神經(jīng)可塑性的研究, 從而增進(jìn)對前額葉在老年階段多方面的可塑性及相應(yīng)神經(jīng)機(jī)制的認(rèn)識。

目前, 關(guān)于認(rèn)知訓(xùn)練能的遠(yuǎn)遷移效應(yīng), 特別是能否提高老年人的一般認(rèn)知能力或流體智力, 還存在較大的爭議。例如, Anguera等(2013)采用“神經(jīng)賽車”視頻游戲進(jìn)行訓(xùn)練, 發(fā)現(xiàn)訓(xùn)練后老年被試在工作記憶和注意等任務(wù)中成績顯著提高, 但其他研究者針對該研究的樣本情況(如被試脫落率過高、樣本量小)和研究結(jié)果(如遷移效應(yīng)僅在3/11個任務(wù)中出現(xiàn)、統(tǒng)計分析中多重比較的校正問題等)提出了質(zhì)疑(Simons, 2013)。Jaeggi, Buschkuehl, Jonides和Perrig (2008)發(fā)現(xiàn)8~19天的dual n-back任務(wù)訓(xùn)練后, 被試的流體智力有顯著提高, 但也受到了對于諸如沒有安慰劑對照組(僅采用無接觸對照組)、遷移效應(yīng)的測試不規(guī)范等問題的質(zhì)疑(Chooi & Thompson, 2012)。此外, 元分析結(jié)果也表明工作記憶訓(xùn)練并未在其他認(rèn)知能力(如言語能力、抑制控制等)上表現(xiàn)出遷移效應(yīng)(Melby-Lerv?g & Hulme, 2016)。盡管爭論仍在繼續(xù), 這些認(rèn)知訓(xùn)練中關(guān)于神經(jīng)可塑性的研究也非常缺乏, 很多商業(yè)化的認(rèn)知訓(xùn)練產(chǎn)品(如Cogmed, BrainHQ)卻已經(jīng)迅速地推向市場, 宣傳可以預(yù)防老年人的認(rèn)知衰退, 甚至預(yù)防AD, 并聲稱有科學(xué)證據(jù)的支持。針對這一現(xiàn)狀, 以美國斯坦福大學(xué)長壽中心和德國馬普人類發(fā)展研究所為首的70多位心理學(xué)家, 于2014年聯(lián)名簽署了《來自科學(xué)界對于認(rèn)知訓(xùn)練產(chǎn)業(yè)的聲明》, 認(rèn)為這些所謂的“研究支持”往往與產(chǎn)品關(guān)系不大, 并且指出這些訓(xùn)練能否影響老年人的日常生活還需要更多實證研究的驗證(Allaire et al., 2014)。因此, 未來研究需要在規(guī)范實驗設(shè)計基礎(chǔ)上, 進(jìn)一步揭示認(rèn)知訓(xùn)練改善老年人認(rèn)知功能的神經(jīng)機(jī)制, 同時也為開發(fā)商業(yè)性的認(rèn)知訓(xùn)練產(chǎn)品提供更可靠的科學(xué)依據(jù)。

4.3 重視與整合性訓(xùn)練有關(guān)的前額葉可塑性

相比于單一成分的干預(yù), 整合性訓(xùn)練不僅能更為有效地減緩前額葉在老年階段的萎縮(Jiang et al., 2016), 并且在訓(xùn)練的生態(tài)學(xué)效度, 即提高老年人日常認(rèn)知能力和生活質(zhì)量方面也具有突出的優(yōu)勢。首先, 整合性訓(xùn)練的內(nèi)容更加貼近生活, 太極拳、營養(yǎng)飲食教學(xué), 甚至志愿服務(wù)都已被納入針對老年人的干預(yù)項目(Carlson et al., 2009; Li et al., 2014; Ngandu et al., 2015)。第二, 采用新技術(shù)手段(如互動式健身游戲)的整合性訓(xùn)練, 使在實驗室更好地模擬生活中的多任務(wù)情境成為可能。最后, 整合性訓(xùn)練更多地使用與實際生活能力相關(guān)的指標(biāo)(如對老年人步態(tài)、日常生活能力、駕駛行為等)進(jìn)行評估(Ball, Edwards, Ross, & McGwin, 2010; Rebok et al., 2014; Sch?ttin et al., 2016), 能夠更好地評價干預(yù)項目對老年人日常生活能力的影響。

近年來, 已經(jīng)出現(xiàn)了一些具有影響力的大型訓(xùn)練項目。例如, 芬蘭預(yù)防老年認(rèn)知損傷的干預(yù)研究(FINGER)發(fā)現(xiàn), 2年的整合性干預(yù)后被試執(zhí)行功能相對于控制組更好(Ngandu et al., 2015)。針對健康老年人的高級認(rèn)知功能訓(xùn)練項目(ACTIVE)發(fā)現(xiàn)訓(xùn)練后的5年間, 被試日常生活能力、駕駛行為均有顯著改善(Ball et al., 2010; Rebok et al., 2014)。然而, 遺憾的是, 盡管兩個干預(yù)項目所關(guān)注的執(zhí)行功能、日常生活能力、駕駛行為等均與前額葉有關(guān), 但目前還沒有關(guān)于神經(jīng)可塑性研究結(jié)果的報告。因此, 未來研究應(yīng)著重關(guān)注與整合性訓(xùn)練有關(guān)的神經(jīng)可塑性, 理解訓(xùn)練中老年人前額葉結(jié)構(gòu)和功能的改變, 及與認(rèn)知功能和日常生活能力改善相關(guān)的神經(jīng)機(jī)制。

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Plasticity of the prefrontal cortex in old age and underlying mechanisms

WANG Chen-Xi; CHEN Tian-Yong; HAN Bu-Xin

(CAS Key Laboratory of Mental Health, Institute of Psychology, Beijing 100101, China) (Department of Psychology, University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China)

Previous studies have shown that structure and function of the prefrontal cortex (PFC) are particularly vulnerable to aging. On the other hand, recent studies have also indicated that the structural and functional plasticity of PFC is preserved in old age. For older adults, cognitive training attenuates reduction of cortical thickness in PFC, increases white matter integrity, improves intra- and inter-network functional connectivity, and also changes functional activation through modulation of dopamine activity in PFC and subcortical structures. Aerobic exercise improves cardiovascular fitness, preserves neuronal integrity and promotes neurogenesis, which would then lead to increased volumes in prefrontal gray and white matter, and altered functional activation patterns. Multimodal intervention, which combines cognitive training and physical exercise, has demonstrated better ecological validity, enhancing everyday cognition and life quality of older adults. We suggest that future studies should adopt various techniques, in order to better understand the prefrontal neuroplasticity in old age and its related mechanisms; separately analyze the various PFC related cognitive abilities; and lay stress on the more ecological multimodal intervention.

prefrontal cortex; executive function; older adults; neural plasticity

10.3724/SP.J.1042.2018.02003

2017-11-13

*國家自然科學(xué)基金項目(81671040), 國家重點研發(fā)計劃項目(2017YFC1310102)。

陳天勇, E-mail: chenty@psych.ac.cn

B844.4