兒童哮喘舌下特異性免疫治療的研究進(jìn)展

姚珂　章愛蓮

[摘要] 支氣管哮喘是兒童呼吸道常見的慢性炎癥，而特異性免疫治療（SIT）作為唯一能改變其自然進(jìn)程的治療方法，不僅可以減少臨床癥狀，還可以預(yù)防新變應(yīng)原的產(chǎn)生?，F(xiàn)舌下特異性免疫治療因其良好的安全性及有效性，而且操作簡(jiǎn)單，也逐漸在我國(guó)廣泛開展。隨著對(duì)其作用機(jī)制的不斷深入研究，以及新變應(yīng)原制劑逐步優(yōu)化，SIT的應(yīng)用范圍將會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大。而本文主要是針對(duì)兒童哮喘的特異性免疫治療方案的最近研究進(jìn)展予以綜述，明確其治療機(jī)制、適用范圍及療效評(píng)價(jià)等，以便規(guī)范臨床治療方案的選擇，使兒童哮喘達(dá)到更好的治療效果。

[關(guān)鍵詞] 兒童哮喘：舌下特異性免疫治療：呼出氣一氧化氮檢測(cè)：過敏源

[中圖分類號(hào)] R725.6? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）34-0165-04

支氣管哮喘是由嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病[1]。隨著近些年哮喘發(fā)病率的逐年增高，哮喘的治療也從以吸入性ICS為主的方案，轉(zhuǎn)變?yōu)橐訧CS合并特異性免疫治療的新措施，以期從根本上解決兒童哮喘的問題。

脫敏治療，也就是變應(yīng)原特異性免疫治療（allergen specific immunotherapy，ASIT）是指患兒從小劑量開始間斷接觸變應(yīng)原制劑，逐漸增加至維持量后，維持到足夠的療程，從而產(chǎn)生耐受，使患兒再次接觸該種或者該類變應(yīng)原時(shí)，臨床癥狀逐漸減輕甚至不再產(chǎn)生過敏癥狀[2]。舌下特異性免疫治療（sublingual immuno-therapy，SLIT）和皮下注射脫敏（subcutaneous immuno-therapy，SCIT）是現(xiàn)在特異性免疫治療的兩種方式，大量臨床數(shù)據(jù)顯示兩種方案均對(duì)兒童過敏性哮喘有明顯療效，但關(guān)于兩種方式各自的適用人群及優(yōu)缺點(diǎn)，仍是個(gè)爭(zhēng)論的熱點(diǎn)。

目前，兒童哮喘特異性免疫治療主要是指對(duì)塵螨的系統(tǒng)性脫敏，塵螨的種類繁多，但脫敏主要指的是最常遇到的粉塵螨及屋塵螨。近些年，隨著城鎮(zhèn)建設(shè)的加快，家庭居室處于相對(duì)封閉的環(huán)境，室內(nèi)空氣的不流通，增加了暴露于塵螨的機(jī)會(huì)，因此，塵螨過敏陽性率呈上升趨勢(shì)[3]。有關(guān)報(bào)道[4]表明，塵螨之間存在一定交叉反應(yīng)，也就是說，單一塵螨脫敏疫苗能同時(shí)識(shí)別兩種塵螨抗原，這為臨床上符合條件的哮喘患兒提供了特異性免疫治療的理論基礎(chǔ)。

1 特異性免疫治療機(jī)制

現(xiàn)在塵螨特異性免疫治療的機(jī)制，隨著探索的不斷深入，雖仍處于初級(jí)階段，但已逐漸從細(xì)胞水平進(jìn)一步研究至分子水平。眾多學(xué)者認(rèn)為SLIT是通過變應(yīng)原與肥大細(xì)胞上結(jié)合的IgE作用，使肥大細(xì)胞釋放出介質(zhì)，從而引發(fā)臨床癥狀的產(chǎn)生。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，在進(jìn)行脫敏治療后的患兒血清中IgE和IgG水平先逐漸上升，到第4個(gè)月后，IgE水平先一步下降，而IgG的水平則處于上升階段，它在血液里游走捕捉進(jìn)入的變應(yīng)原，從而阻斷了其與肥大細(xì)胞的變態(tài)反應(yīng)，減少或避免臨床癥狀的發(fā)生。

2001年WHO認(rèn)為舌下特異性免疫治療可以替代傳統(tǒng)皮下注射脫敏成為一種新的脫敏方式。而對(duì)于舌下免疫治療的機(jī)制，大量學(xué)者認(rèn)為其與皮下注射免疫的機(jī)制相似，可以降低患兒體內(nèi)特異性IgE的水平，并誘導(dǎo)產(chǎn)生保護(hù)性抗體IgG4，且能降低患者皮膚黏膜局部炎癥效應(yīng)細(xì)胞的募集和活性[5]。除此以外，目前大量證據(jù)顯示，調(diào)節(jié)失調(diào)的TH1/TH2的平衡也是舌下脫敏的免疫機(jī)制之一，研究表明，哮喘的發(fā)生與特異性TH2的優(yōu)勢(shì)應(yīng)答有明顯的相關(guān)性。其局部的免疫機(jī)制是口腔黏膜內(nèi)含有大量的如朗格漢斯細(xì)胞、樹突細(xì)胞等抗原呈遞細(xì)胞，當(dāng)接觸大劑量的抗原后，可促使其分泌IL-10和TGF-β，經(jīng)過12～24 h后，結(jié)合抗原的APC向附近的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，促使原始CD4 T淋巴細(xì)胞結(jié)轉(zhuǎn)移[6]，從而激發(fā)原始CD4 T淋巴細(xì)胞（TH0）向Th1和Treg（Trl）細(xì)胞增殖、分化并促使向周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、而Trl又進(jìn)一步分泌TGF-β和IL-10，從而抑制IgE的產(chǎn)生，同時(shí)促進(jìn)IgG及IgA的生產(chǎn)[7]。最新研究表明，粉塵螨滴劑舌下含服治療可通過拮抗Th17細(xì)胞增殖及Treg細(xì)胞抑制的方式，達(dá)到糾正Th17/Treg免疫失衡的作用[5]。Th17/Treg細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子在Th17/Treg免疫反應(yīng)中也起著至關(guān)重要的作用[8]。實(shí)驗(yàn)表明[9]，SLIT能夠降低Th17及IL-17的表達(dá)，而IL-17是Th17細(xì)胞分泌的重要細(xì)胞因子，具有強(qiáng)大的促炎作用，并且其高表達(dá)可放大免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而促進(jìn)上皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞活化[10]。田媛等[5]研究發(fā)現(xiàn)，舌下特異性免疫治療一定程度上能上調(diào)Treg有關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)，并且下調(diào)IL-17相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)，從而達(dá)到舒緩氣道平滑肌及抑制呼吸道炎癥反應(yīng)的作用。

2 特異性免疫治療的適用條件

2.1適應(yīng)證

按照中國(guó)特異性免疫治療的臨床實(shí)踐專家共識(shí)，特異性免疫治療的適應(yīng)證可歸納概括為[11];（1）患者的癥狀與常接觸的變應(yīng)原具有相關(guān)性并無法避免[12]。（2）長(zhǎng)期用藥及進(jìn)行環(huán)境控制帶來的沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，渴望得到根本性的治療[13]。（3）服用抗組胺藥物或中等量以上的吸入皮質(zhì)類固醇后，臨床癥狀沒法獲得良好控制的患兒。（4）患兒的過敏源檢測(cè)存在單一塵螨過敏或者同時(shí)合并少數(shù)其他致敏原;有文獻(xiàn)表明，臨床上對(duì)塵螨脫敏兒童進(jìn)行了近2年時(shí)間的隨訪發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過特異性免疫治療后，多重過敏患者也同樣可以達(dá)到單一塵螨過敏的治療療效[14]。（5）患者的呼吸道癥狀與致敏原出現(xiàn)的季節(jié)有關(guān)，并在其流行季節(jié)，常出現(xiàn)劇烈的臨床癥狀。（6）使用治療哮喘藥物會(huì)引起不良反應(yīng)的患兒。

2.2 禁忌證

一般認(rèn)為不存在絕對(duì)的禁忌證，主要的相對(duì)禁忌證包括：（1）嚴(yán)重免疫缺陷病。（2）存在惡性腫瘤。（3）有嚴(yán)重的精神癥狀。（4）已用了M膽堿受體阻斷劑，即使只是局部給藥。（5）患者的依從性差。（6）未得到控制的嚴(yán)重哮喘和（或）不可逆的氣道阻塞（合適的藥物治療后，一秒鐘用力呼氣容積仍持續(xù)低于70%預(yù)計(jì)值）。（7）存在嚴(yán)重的心血管疾病，因其會(huì)大大增加使用腎上腺素時(shí)的發(fā)生副作用的幾率（從而在免疫治療出現(xiàn)過敏反應(yīng)急救時(shí)，增大搶救成功的概率）。（8）皮下注射脫敏一般限制年齡為≥5歲的兒童[15];舌下脫敏治療年齡可擴(kuò)大至≥3歲的患兒，雖然在美國(guó)批準(zhǔn)特異性免疫治療用于治療哮喘患兒已超過10年，但迄今為止，很少有實(shí)驗(yàn)評(píng)估患有過敏性哮喘兒童的臨床療效和安全性，盡管很多方面原因尚不清楚，但考慮安全性及依從性的問題，3歲以下的年齡可能被常規(guī)認(rèn)為是一種默認(rèn)的禁忌[16]。

3 特異性免疫治療的療效評(píng)價(jià)

3.1 肺功能檢查

肺功能是哮喘診斷必不可少的一項(xiàng)，研究顯示[17]，兒童時(shí)期哮喘影響成人肺功能，75%兒童持續(xù)哮喘患者肺功能軌跡異常，在最新哮喘防治指南中也反復(fù)強(qiáng)調(diào)其重要性[1]，肺功能測(cè)定已作為哮喘診斷及評(píng)價(jià)哮喘控制程度的重要依據(jù)之一，目前，國(guó)內(nèi)肺功能的普及率大大提高，很多縣級(jí)醫(yī)院即能開展。

3.2 呼出氣一氧化氮（Fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO）檢測(cè)

肺功能雖是衡量潮氣通氣功能的突出方法，但并非是檢測(cè)氣道受限的敏感手段[18]。氣道炎癥狀態(tài)的評(píng)估是目前臨床研究的熱點(diǎn)，主要方法包括呼出氣一氧化氮測(cè)定、呼出氣冷凝集分析和道痰液分析等，而后兩種方法因需要有一定的設(shè)備要求和技術(shù)支持，尚未在臨床上廣泛推廣應(yīng)用，目前主要用于實(shí)驗(yàn)研究[14]。FeNO測(cè)定技術(shù)已趨于成熟，而其檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)和臨床價(jià)值也已被學(xué)術(shù)界所認(rèn)可[6]。研究發(fā)現(xiàn)，無論兒童哮喘是否發(fā)生，非特異質(zhì)兒童的FeNO水平普遍顯著低于特異質(zhì)兒童，因而，哮喘可能是引起呼出氣一氧化氮水平增高的一個(gè)獨(dú)立因素[19]。一氧化氮在很多生理和病理環(huán)節(jié)中發(fā)揮著重要作用，它是以L-精氨酸為前體在一氧化氮合酶（NOS）的作用下合成的生物因子調(diào)節(jié)因子[20]。FeNO的檢測(cè)之所以現(xiàn)在成為一種重要的哮喘炎癥標(biāo)志物，原因是其與痰液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、氣道高反應(yīng)性，支氣管舒張反應(yīng)、哮喘的癥狀等均有較好的相關(guān)性，能夠有效的反映哮喘的氣道水平[21]。因而，呼出氣一氧化氮濃度測(cè)定逐漸成為反映哮喘氣道的最有價(jià)值的標(biāo)志物之一，并具有良好的研究前景[22]。FeNO檢測(cè)與肺功能測(cè)定并不能互相替代，前者可以直接反映呼吸道炎癥，而后者的作用是主要評(píng)價(jià)呼吸道阻塞，兩者從不同方面更全面地對(duì)哮喘進(jìn)行評(píng)估[23]，共同應(yīng)用可更好地評(píng)估哮喘，提高哮喘診斷及治療水平[24]。

4哮喘定期隨訪

哮喘的治療本身是一個(gè)長(zhǎng)期的過程，而對(duì)于兒童哮喘年齡上的特殊性，患兒家屬在這個(gè)長(zhǎng)期管理中占據(jù)著重要的作用。因而，實(shí)行哮喘定期隨訪，提高患兒家屬哮喘意識(shí)尤為重要。哮喘隨訪多采用問卷的方式來了解患兒哮喘的治療效果，并提高家屬對(duì)哮喘知識(shí)的了解，其主要的研究方式有：（1）對(duì)兒童哮喘治療效果水平的分級(jí);此分級(jí)依據(jù)2011年版GINA制定的兒童哮喘控制水平分級(jí)劃分等級(jí)[25]。（2）設(shè)置兒童哮喘控制測(cè)試問卷，主要內(nèi)容包括：患兒哮喘發(fā)作誘因、發(fā)作狀態(tài)、發(fā)作次數(shù)、白天及夜間發(fā)作情況（憋醒）、應(yīng)急或控制藥物、活動(dòng)受限情況及肺功能的改變等。

5特異性免疫治療中的過敏源技術(shù)

現(xiàn)臨床研究普遍表明，兒童哮喘的特異性免疫治療方案的療效毋容置疑，其安全性也逐步得到認(rèn)可[26]。但目前關(guān)于塵螨特異性免疫治療哮喘的安全性存在很多爭(zhēng)議，并且由于療程長(zhǎng)，部分患者家屬難以接受，因而限制了其推廣和應(yīng)用。特異性免疫治療的不良反應(yīng)也有不同表現(xiàn)方式，輕者可出現(xiàn)局部癥狀，如：風(fēng)團(tuán)、皮下紅暈、皮下結(jié)節(jié)等，嚴(yán)重者可表現(xiàn)為全身反應(yīng)，如：咳嗽、低血壓、喘鳴、腹痛及蕁麻疹等，更甚者可導(dǎo)致致死性過敏性休克。而與注射脫敏相比，舌下免疫不僅可以在家進(jìn)行，省去了大量往返醫(yī)院的時(shí)間及精力，而且在安全上也得到了普遍的認(rèn)可。關(guān)于SLIT安全性的Meta分析研究[27]顯示，SLIT不良反應(yīng)多限于局部的癥狀，至今尚無致死性過敏反應(yīng)出現(xiàn)的病例。SLIT的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為：舌、口腔黏膜、眼睛癢感、吞咽不適、咽喉痛等輕微癥狀，多見于高濃度的治療期間，這些反應(yīng)多數(shù)不明顯，不使用藥物治療也可自行緩解，且無需中斷SLIT或調(diào)整變應(yīng)原劑量[28]。

積極采取措施將不良反應(yīng)發(fā)生率降到最低，除了對(duì)醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行專門培訓(xùn)、嚴(yán)格掌握其相對(duì)的禁忌證及備用緊急搶救過敏性休克藥物之外，為提高脫敏治療的安全性及長(zhǎng)期有效性，提煉高純度的過敏原以及DNA 重組技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，為改進(jìn)人類過敏性疾病的診斷及治療提供了新的研究方向。重組過敏原技術(shù)在診斷及治療過敏性疾病均具有極大的優(yōu)勢(shì)，它通過某些修飾，在確保減少IgE的反應(yīng)性和保留T細(xì)胞活性的同時(shí)，完成對(duì)過敏原免疫耐受的誘導(dǎo)[29]。其中包括：輔助過敏原、過敏原肽和納米級(jí)的過敏疫苗等，即使經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化，天然過敏原也會(huì)因?yàn)楹卸喾N非有效成分而降低診斷的準(zhǔn)確性和療效安全性，而保持極高純度的重組過敏原，在減少不良反應(yīng)的同時(shí)又不影響治療的效果[30]，在國(guó)外，對(duì)于過敏原的優(yōu)化修飾已開展多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，在貓、草和樺樹花粉以及其他過敏原的研究結(jié)果也有突破，這也間接反映了特異性免疫治療技術(shù)的迅速發(fā)展。

6 展望

近年，氣道慢性炎癥的產(chǎn)生機(jī)制隨著對(duì)哮喘發(fā)病機(jī)制和病理生理認(rèn)識(shí)的加深而逐漸明朗化，哮喘治療的探索也開始轉(zhuǎn)向于哮喘發(fā)病的對(duì)因治療。而兒童哮喘塵螨特異性免疫治療是唯一可以改變患兒哮喘自然進(jìn)程的對(duì)因治療方式，而這種方式已在歐洲地區(qū)廣泛開展，有望成為徹底治愈兒童哮喘的治療方法。隨著脫敏技術(shù)的不斷發(fā)展，不同的治療方式為患兒家屬及?？漆t(yī)生提供了更多的選擇性，而怎樣進(jìn)一步提高特異性免疫治療的依從性及保障治療的安全性，成為了臨床下一步需繼續(xù)努力的方向。

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（收稿日期：2018-06-26）