孔建龍 秦健

[摘要] 心血管疾病是糖尿病患者最主要的致死原因。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是近年來治療糖尿病研究的熱點之一，不僅可以有效降低血脂、血糖之效，還能降低改善血管內(nèi)皮功能、保護患者的心臟功能，在臨床中得到廣泛應(yīng)用。GLP-1有兩大相關(guān)藥物：GLP-1類似物和二肽基肽酶-IV抑制劑，該文主要就GLP-1的結(jié)生理作用以及兩類藥物的臨床應(yīng)用進行回顧。

[關(guān)鍵詞] GLP-1類藥物；糖尿??；心血管保護

[中圖分類號] R587.2 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1672-4062（2018）11（b）-0194-02

糖尿病作為一種主要由T淋巴細胞介導(dǎo)的自身免疫系統(tǒng)疾病，對患者的生存健康產(chǎn)生嚴(yán)重危害。近些年來，全球范圍內(nèi)糖尿病的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，且發(fā)病年齡日趨年輕化。同時，糖尿病可以引發(fā)多種并發(fā)癥，以高血壓、糖尿病酮癥酸中毒等為主，給患者及家庭帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟負擔(dān)。目前在糖尿病的治療中仍然存在諸多問題，雖然大約30%的患者經(jīng)過治療可以控制血糖，但在血糖控制也會導(dǎo)致低血糖以及體重增加等風(fēng)險[1]。基于此，探究糖尿病的新療法對糖尿病患者而言至關(guān)重要。近年來以腸促胰素為基礎(chǔ)的降糖藥物成為大家關(guān)注的焦點。GLP-1作為一種重要的腸促胰素，能夠降低血糖水平，促使機體β細胞增殖和再生、抑制β細胞凋亡、控制食欲、增強外周組織對葡萄糖的利用等生理作用[2]。

1 GLP-1概況

腸促抑素效應(yīng)最早于上世紀(jì)60年代出現(xiàn)，是指口服葡萄糖可以促進胰島素的分泌。同時，進一步的醫(yī)學(xué)研究顯示：人體的腸促胰素主要包括GLP-1和具有葡萄糖依賴性的促胰島素多肽（GLP）。GPL-1與促胰島素多肽相比，GPL-1的促胰島素分泌作用更強，加之GPL-1具有抑制餐后胰高血糖素分泌、延緩胃排空、抑制攝食之效。以上均表明，GPL的臨床價值更高。

GPL-1主要受進食和神經(jīng)內(nèi)分泌等因素的調(diào)節(jié)，由回腸和結(jié)腸黏膜L細胞分泌。GPL-1作為胰高血糖原基因翻譯后加工的裂解產(chǎn)物，其主要組成成分為氨基酸，在人的機體內(nèi)以GLP-1（7-37）和GLP-1（7-36）NH2兩種形式存在[4]。其中，天然GLP-1的主要存在形式為GLP-1（7-36）NH2，且其生物活性最強。此外，GLP-1主要分布于胰腺管、胰島、甲狀腺細胞、腎臟、肺、胃腸道等多種組織中，具有多效性。

2 GLP-1的生理作用

2.1 促胰島素合成和分泌

在患者血糖升高時，持續(xù)輸注GLP-1能夠促進胰島素的分泌，降低患者的血糖水平。臨床醫(yī)學(xué)研究表明：胰島素的分泌與β細胞內(nèi)Ca2+的濃度密切相關(guān)。二者的相關(guān)性主要體現(xiàn)在：①GLP-1與β細胞表面的GLP受體結(jié)合后，可以激活腺苷酸環(huán)化酶，誘導(dǎo)細胞內(nèi)cAMP水平增高；②當(dāng)GLP-1與β細胞表面的GLP受體結(jié)合后，通過蛋白激酶A（PKA）途徑使得誘導(dǎo)細胞膜K+通道關(guān)閉，從而使得細胞膜去極化，誘發(fā)電壓依賴性Ca2+通道開放，造成Ca2+內(nèi)流增加，在Ca2+濃度的升高后便可以促使胰島素的合成與釋放[5]。此外，GLP-1還能改變細胞內(nèi)鈣離子水平，其效用主要通過拮抗Kv通道實現(xiàn)。醫(yī)學(xué)研究顯示：一般情況下，當(dāng)患者機體血糖指數(shù)降至65 mg/L時，GLP-1的促胰島素分泌作用基本喪失[6]。由此可以看出，對糖尿病患者采取GLP-1藥物進行治療，多數(shù)情況下不會導(dǎo)致患者血糖低于正常水平，出現(xiàn)低血糖情況。

2.2 降低胰高血糖素的水平

大量醫(yī)學(xué)研究表明：GLP-1具有抑制胰高血糖素從胰島α細胞釋放的作用，且此功能對葡萄糖具有依賴性[7]。許多研究證明顯示：GLP-1不論是對2型糖尿病還是Ⅰ型糖尿病均具有較強的抑制胰島血糖素的分泌之效。但目前對GLP-1抑制胰高血糖素分泌的機體尚未完全清晰，其抑制作用可能與以下幾個方面有關(guān)：①通過使Camp/PKA依賴的α細胞的ATP敏感的K+通道關(guān)閉，引起細胞膜去極化和隨后的T型Ca2+和Na+通道滅活，從而達到抑制胰高血糖素釋放的作用；②通過抑制A型和K+通道，防止α細胞膜復(fù)極化[8]；③借助減少細胞內(nèi)Ca2+水平，抑制胰高血糖素釋放。此外，醫(yī)學(xué)研究顯示當(dāng)患者機體內(nèi)的血糖水平低于正常水平時，GLP-1便不能發(fā)揮其對胰高血糖的抑制作用。此觀點進一步表明糖尿病患者服用GLP-1類藥物不會導(dǎo)致低血糖的出現(xiàn)。

2.3 抑制胰島β細胞的凋亡，促進胰島β細胞增殖和分化

目前，GLP-1對β細胞的保護作用已經(jīng)得到證實。其對β細胞的保護作用，主要是在促進β細胞增殖、誘導(dǎo)β細胞再生以及抑制β細胞消亡等方面發(fā)揮其作用。GLP-1對β細胞的保護作用機制尚未十分清楚，可能與以下幾個方面的因素有關(guān)：①GLP-1受體激活后主要通過T細胞核因子或β連鎖蛋白所依賴的Wnt信號系統(tǒng)，調(diào)節(jié)β細胞增殖和胰島素生成的關(guān)鍵因子，從而刺激β細胞的增殖，促進β細胞的生存；②在體外β細胞系，GLP-1受體的激活能夠保護β細胞細胞功能，免受各種損傷因素的影響。此外，有多種證據(jù)表明GLP-1可以誘導(dǎo)胰腺細胞、小腸表皮細胞以及胰腺中胰島來源的前體細胞分化成為β細胞或具有分泌胰島素功能的細胞[9]。

2.4 在胰腺外的降糖作用

通過對小白鼠等動物以及人的研究顯示，GLP-1可以抑制胃腸道蠕動和胃液分泌，延遲胃排空，減緩小腸吸收的營養(yǎng)物質(zhì)進入體內(nèi)。有關(guān)研究顯示，肥胖者服用GLP-1類藥物，不僅可以抑制機體內(nèi)的胃酸分泌，還能抑制機體胃排空。同時，GLP-1類藥物的劑量與其抑制作用的強弱密切相關(guān)[10]，GLP-1劑量越高，其抑制作用也就越強。此外，研究顯示GLP-1可以作用于下丘腦，增加機體中樞神經(jīng)系統(tǒng)的飽食感，從而使得減少人體對食物的攝入量，減輕體重。

3 GLP-1對心血管系統(tǒng)的保護作用

GLP-1具有保護心血管系統(tǒng)的作用，并且這種作用于其抑制心肌細胞的凋亡有關(guān)。Bose等對大鼠離體心臟的缺血研究中，闡明了GLP-1在完整的大鼠離體心臟中具有對抗心肌梗死的作用，并指出其作用可能于激活多種激酶從而抑制心肌細胞的凋亡有關(guān)[11]。同時，也有研究顯示GLP-1通過抑制其凋亡來減輕缺氧或復(fù)氧誘導(dǎo)的心肌細胞損傷，對心肌細胞產(chǎn)生一定的保護作用。

2015年糖尿病科學(xué)會上公布了ELIXA的研究，該研究是全球范圍內(nèi)首個研究GLP具有心血管保護作用的研究。在該研究中，采取多國家、隨機等原則納入全球6 000多例的糖尿病患者。研究結(jié)果顯示：使用利司那肽20 μg/d大約2年，受試者的血壓、尿蛋白水平明顯下降、體重下降，但不會增加患者低血糖等不良反應(yīng)的發(fā)生[12]。同時，該研究表明上述結(jié)果不會受到人種差異的影響。相比以往的研究，ELIXA研究中的納入患者本身就存著糖尿病合并心衰等情況，比如心力衰竭、腎功能不全等，而研究結(jié)果顯示GLP受體激動劑治療不會增加心衰住院發(fā)生率[13]。由此可見，GLP-1受體激動劑具有良好的保護心血管的作用。

此外有研究顯示，服用GLP-1類藥物如阿托伐他汀等，治療3個月后，患者的血糖、血脂基本得到控制，能夠改善患者的心臟功能，減緩心室重構(gòu)[14]。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，通過對GLP-1的深入了解，GLP-1類藥物不僅降糖效果較強，還不會增加機體低血糖風(fēng)險。同時，糖尿病患者服用GLP-1類藥物，也能能保護患者的心血管功能，具有良好的臨床應(yīng)用價值與應(yīng)用前景。但臨床中仍有一些問題有待研究：①GLP-1作為注射藥物，存在著使用不便的問題；②GLP的部分功能機制尚未完全探究清楚，難免會導(dǎo)致適用人群存在偏差；③GLP-1作為一種新藥，有待臨床的進一步檢驗。因此，對GLP-1類藥物治療糖尿病的研究還有待進一步的研究。

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（收稿日期：2018-08-23）