王 妍，朱章華，顧 勤，梁 培，羅雪梅

(南京大學醫(yī)學院附屬南京鼓樓醫(yī)院，江蘇 南京 210008)

替考拉寧是一種糖肽類抗生素，是有效治療耐甲氧西林陽性球菌感染的藥物之一。由于替考拉寧的蛋白結(jié)合率高達90%，半衰期長達50 h，因此，需要較大的負荷劑量才能快速達到穩(wěn)定的血藥濃度而發(fā)揮作用[1-2]。文獻[3-6]報道，嚴重感染者的替考拉寧血清谷濃度(Cmin)>10 mg/L時才能發(fā)揮積極的抗菌作用，治療感染性心內(nèi)膜炎、骨關(guān)節(jié)感染時甚至要求濃度達到20 mg/L。目前研究[7]顯示，增加起始負荷劑量可以較快的達到有效血藥濃度。然而，危重患者通常合并器官功能不全，如急性腎損傷、感染性休克、低蛋白血癥等，替考拉寧的藥物分布、代謝勢必發(fā)生變化。如何調(diào)整不同腎功能水平重癥感染患者替考拉寧藥物劑量是臨床工作中亟待解決的問題。因此，本研究對不同肌酐清除率(Ccr)水平的重癥感染患者分別給予兩種負荷劑量的替考拉寧抗感染治療，檢測其治療3 d后Cmin及目標Cmin達標情況，旨在為不同腎功能水平的患者調(diào)整適合的替考拉寧劑量提供實驗室依據(jù)。

1對象與方法

1.1 研究對象 選擇2016年2月1日—2017年2月28日本院重癥醫(yī)學科收治的疑似或證實多重耐藥革蘭陽性(G+)菌感染并選用替考拉寧抗感染治療的重癥感染患者,其中2016年2—6月收治的患者給予標準劑量替考拉寧抗感染治療，列為標準劑量組(GSD)；2016年7月—2017年2月收治的患者給予高劑量替考拉寧抗感染治療，納入高劑量組(GHD)。再根據(jù)患者入組第1天的Ccr水平(以≥50 mL/min為正常肌酐清除率，<50 mL/min為低肌酐清除率)各分為2個亞組，即標準劑量正常肌酐清除率組(GSD1組)、標準劑量低肌酐清除率組(GSD2組)、高劑量正常肌酐清除率組(GHD1組)、高劑量低肌酐清除率組(GHD2組)。

1.2 藥物及給藥方案

1.2.1 藥品 替考拉寧，商品名加立信，浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠生產(chǎn)。

1.2.2 給藥方案 按患者體重計算用藥劑量，GSD組為6 mg/kg，GHD組為10 mg/kg；用藥頻次第1天為q12 h，第2天起均改為qd，治療時間為5～14 d。

1.3 監(jiān)測指標

1.3.1 Ccr 入組患者在使用替考拉寧第1天、第3天監(jiān)測血肌酐濃度及24 h尿肌酐值，根據(jù)公式Ccr(mL/min)=[24 h尿肌酐值(μmol)×1 000]/[血肌酐濃度(μmol/L)×1 440]，計算尿Ccr。

1.3.2 Cmin 采用高效液相色譜法(HPLC)檢測替考拉寧濃度。于第4天給藥前30 min采血，取血清樣品600 μL放入1.5 mL離心管中，加160 μL 20%高氯酸，14 000 r/min 離心5 min，取上清液200 μL，進樣HPLC分析。當患者Cmin>10 mg/L時，視為達到目標濃度。

1.4 觀察指標 第4天用藥前替考拉寧Cmin及各組目標濃度達標率情況，肝腎功能損害、皮疹等不良反應(yīng)情況。

2結(jié)果

2.1 一般情況 共納入研究對象49例，其中GSD1組11例，GSD2組6例； GHD1組25例，GHD2組7例。各組患者一般資料比較，除年齡差異有統(tǒng)計學意義外，其他指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表1。

表1 不同亞組患者一般資料比較

2.2 替考拉寧Cmin水平 第4天用藥前送檢49份血清標本，測得替考拉寧Cmin為2.72～20.11 mg/L。GSD組平均 Cmin為(5.98±2.67) mg/L，目標Cmin的達標率為11.76%(2/17)；GHD組分別為(9.05±4.25) mg/L、37.50%(12/32)；GHD組替考拉寧Cmin高于GSD組(t=3.10，P=0.003)，目標Cmin的達標率兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=3.60，P=0.06)。4組間替考拉寧Cmin比較，差異有統(tǒng)計學意義(F=4.766，P=0.006)，進一步LSD檢驗，結(jié)果顯示GHD2組Cmin高于GHD1組、GSD2組和GSD1組；GSD1組與GSD2組、GHD1組與GSD1組的Cmin比較，差異無統(tǒng)計學意義。4組達標率組間比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=8.766，P=0.033)。見表2。

2.3 替考拉寧不良反應(yīng) 替考拉寧治療期間，各組患者均無明顯皮疹、肝功能損害等不良反應(yīng)發(fā)生。監(jiān)測尿Ccr亦無顯著下降。

表2各組第4天用藥前替考拉寧Cmin及Cmin達標情況

Table2Teicoplanin Cmin and target result of Cmin of each group on 4thday before administration

組別Cmin(mg/L)Cmin達標例數(shù)Cmin達標率(%)GHD1組(n=25)8.21±3.77728.00GHD2組(n=7)12.07±4.81571.43GSD1組(n=11)5.78±2.7219.09GSD2組(n=6)6.34±2.78116.67

3討論

全球抗菌藥物耐藥監(jiān)測結(jié)果[8]顯示，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)是最常見的一種耐藥陽性菌，其高耐藥性和高致死率已成為全球關(guān)注的重點之一。糖肽類藥物是臨床上最常應(yīng)用于抗MRSA的一類抗生素，其中替考拉寧因具有腎毒性低、耐藥性低等特點受臨床醫(yī)生青睞。然而，重癥患者通常合并器官功能不全，使用替考拉寧治療時容易導(dǎo)致藥物表觀分布容積、藥代動力學發(fā)生變化。因此，重癥患者如何使用替考拉寧是臨床工作的一大難題，亦是近年醫(yī)學研究的熱點之一。替考拉寧是非濃度依賴性抗生素，具有明顯的抗生素后效應(yīng)。研究[7，9]表明，當 AUC/MIC ≥345 時，Cmin>10 mg/L即可達到理想的治療效果。研究[10]顯示，在治療第4天達到目標Cmin組的治療效果優(yōu)于第4天未達目標Cmin組及第4天以后達目標Cmin組，表明發(fā)揮替考拉寧最佳藥效的前提條件是必須在治療早期達到目標Cmin。

本研究GSD組患者使用替考拉寧3 d后的Cmin為(5.98±2.67) mg/L，目標Cmin的達標率僅為11.76%，提示標準劑量替考拉寧早期難以達到目標Cmin，與文獻[2，11]報道一致。有關(guān)提高Cmin負荷劑量的研究[12]陸續(xù)有報道，但目前尚無一致意見。本研究對GHD組32例患者增加負荷劑量至10 mg/kg，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Cmin水平較前升高。按不同Ccr進行亞組分析顯示，GHD1、GHD2的Cmin水平分別高于GSD1、GSD2，差異有統(tǒng)計學意義，提示提高替考拉寧的負荷劑量有助于提高早期目標Cmin達標率。

替考拉寧主要經(jīng)腎臟清除，具有蛋白結(jié)合率高、半衰期長等特點，目前使用替考拉寧時仍按照標準劑量作為負荷劑量。但是，Ueda等[13]報道腎功能不全患者給予標準劑量替考拉寧時，僅20.3%患者Cmin達到15 μg/mL；Brink等[14]發(fā)現(xiàn)腎功能不全者，若給予標準劑量替考拉寧均不能達到目標Cmin。本研究進行亞組分析同樣發(fā)現(xiàn)，Ccr<50 mL/min者給予標準劑量替考拉寧治療，3 d后的Cmin僅為(6.34±2.78) mg/L，Cmin達標率僅為16.67%。由此可見，腎功能不全患者使用替考拉寧治療時，若要提高早期目標Cmin達標率，也須提高替考拉寧的負荷劑量。Nakamura等[15]研究發(fā)現(xiàn)，給予高負荷劑量(12 mg/kg，2次/d，2 d)，Ccr<50 mL/min組在第2、3、4天的Cmin均高于Ccr>50 mL/min組，第3天Ccr <50 mL/min組達目標濃度的比率高于Ccr>50 mL/min組(80% vs 62%)，但同時Ccr <50 mL/min組Cmin超過臨界高值的比率亦高于Ccr>50 mL/min組(25% vs 2%)。本研究選擇低于此文獻的劑量10 mg/kg作為高劑量組，對不同Ccr患者進行亞組分析，結(jié)果顯示GHD2組的Cmin為(12.07±4.81) mg/L，目標Cmin達標率為71.43%；而GHD1組分別為(8.21±3.77) mg/L、28.00%。提示對于低Ccr的重癥感染患者，提高負荷劑量至10 mg/kg可有效提高目標Cmin的達標率。對于正常Ccr的患者，為達到所需要的目標Cmin，則應(yīng)使用>10 mg/kg 的負荷劑量。當然，探索最適負荷劑量的替考拉寧還有待于進一步深入研究。本研究還觀察了各組治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，均未發(fā)生皮疹、肝腎功能損害等不良反應(yīng)。由此認為，給予高劑量替考拉寧10 mg/kg的負荷劑量相對安全，患者耐受良好。

本研究存在一定局限性，表現(xiàn)在如下幾個方面(1)各亞組樣本例數(shù)相對較少；(2)本研究中較多患者為早期經(jīng)驗性抗G+球菌治療，微生物學證據(jù)不充分，且多數(shù)為混合感染，大部分采取的是聯(lián)合抗感染治療；(3)僅對替考拉寧藥物濃度進行評價，未對臨床治療效果、微生物學清除效果進行評價；(4)本組患者的清蛋白水平分布在28～30 g/L，各亞組未設(shè)立正常清蛋白水平作對照，因此，難以完全排除低蛋白血癥對替考拉寧Cmin水平及目標Cmin達標率的影響。下一步研究可考慮開展患者清蛋白水平的分層臨床研究，進一步全面了解影響替考拉寧藥效濃度的其他因素，將有助于為危重癥患者制定更合理的負荷劑量。

綜上所述，不論患者Ccr正常與否，給予標準負荷劑量的替考拉寧早期均不能有效達到目標Cmin；對低Ccr者，給予高負荷劑量替考拉寧(10 mg/kg)可有效提高早期Cmin，且相對安全；而對正常Ccr者，為達到所需要的目標Cmin，則需給予更高的負荷劑量。為不同腎功能水平的G+球菌感染重癥患者合理選用替考拉寧的負荷劑量提供了重要的參考依據(jù)，具有較高的臨床指導(dǎo)價值。

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