維生素B1中間體合成路線的優(yōu)化

李幸

（襄陽職業(yè)技術(shù)學(xué)院，湖北襄陽 441000）

維生素B1是維持人體生命健康的重要物質(zhì)，缺乏后會(huì)引起心臟、神經(jīng)及消化系統(tǒng)功能異常[1]，故維生素B1在臨床上應(yīng)用廣泛，需求量大。在維生素B1的合成中，重要中間體2-甲基-4氨基-5甲酰胺甲基嘧啶（簡(jiǎn)稱MD）的合成是其工藝路線的主要限制因素。為簡(jiǎn)化工藝，降低成本和污染，筆者在文獻(xiàn)調(diào)研基礎(chǔ)上[2-4]，對(duì)MD的合成路線進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)探索，以廉價(jià)易得的丙烯腈（Ⅰ）為原料，與氨發(fā)生加成反應(yīng)高產(chǎn)率生成β-氨基丙烯腈，不經(jīng)分離與甲醇鈉反應(yīng)生成烯醇鈉鹽（Ⅱ），與鹽酸乙脒直接環(huán)合反應(yīng)生成MD。該路線具有經(jīng)濟(jì)、綠色、條件溫和等優(yōu)點(diǎn)，具有很高的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值，合成路線和條件如圖1所示。

圖1 MD合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

1，4-丁烷磺酸內(nèi)酯、環(huán)戊烷并[b]吡啶、硫酸、丙烯腈、氨水、甲酸甲酯、甲醇鈉、鹽酸乙脒、氯化鋅，均為分析純。

Nicolet IR 200型IR光譜儀（KBr壓片）；DPX-400型超導(dǎo)核磁共振儀（瑞典Bruker公司）。

1.2 “一鍋化”鈉代反應(yīng)

按照Xudong Sun等[5]方法合成強(qiáng)質(zhì)子酸離子液催化劑（即路線中的catalyst，結(jié)構(gòu)見圖2）。在裝有溫度計(jì)、恒壓滴液漏斗、冷凝管和攪拌的100mL四口燒瓶中加入氨水1.2mL（含量30%，20 mmol）、丙烯腈1.3 g（24 mmol）、50 mg的 catalyst，常溫下攪拌，氣相色譜檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，5～8 min反應(yīng)完畢（產(chǎn)率約98%）。

圖2 catalyst結(jié)構(gòu)

向上述反應(yīng)液中緩慢加入1.65 g（30 mmol）甲醇鈉，攪拌，冷卻，在冰水?。?～5℃）時(shí)緩慢滴加8.0 g（133.3 mmol）甲酸甲酯。將上述反應(yīng)液冷卻后轉(zhuǎn)入壓力釜中，攪拌下升溫，在50℃時(shí)壓入一氧化碳，至壓力維持在3.5 MPa不變?yōu)橹梗藭r(shí)關(guān)閉加熱和攪拌。反應(yīng)24h后，出料、過濾，用20mL×3甲酸甲酯洗滌濾餅，減壓真空干燥，得烯醇鈉鹽（Ⅱ）3.2 g（21.6 mmol），收率90.0%。產(chǎn)品熔點(diǎn)175～178℃（文獻(xiàn)[6]174 ～ 176℃），1H-NMR(400 MHz，CDCl3，TMS):δ14.33(s，1H，NH)，8.00(s，1H，CHO)，5.52(d，1H，CH)，3.63(S，2H，CH2)。

1.3 環(huán)合反應(yīng)

在裝有冷凝管、攪拌器和溫度計(jì)的100mL三口瓶中加入2.0 g甲苯，攪拌下加入制得的1.5 g（10 mmol）烯醇鈉鹽（Ⅱ），再緩慢加入1.13 g（12 mmol，1.2eq）鹽酸乙脒，最后依次加入4.0 g異丙醇和0.27 g（2 mmol，0.2 eq）氯化鋅。反應(yīng)液加熱至85℃，持續(xù)攪拌16 h。停止加熱冰冷卻至20℃，然后40℃減壓蒸除溶劑，攪拌下向粗產(chǎn)物中加入甲醇和水，直到全部溶解，將混合液在4 kPa、40℃條件下蒸餾，混合物進(jìn)行HPLC和NMR分析。最終分離2.66 g粗產(chǎn)物，其中MD含量50%，產(chǎn)率80%，純化率48%。

主要圖譜數(shù)據(jù)如下：

1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6，25℃ ，TMS):δ2.30(s，3H，CH3); 4.08(d，2H，CH2); 6.44(s br，2H，NH2); 8.00(s，1H，CHO); 8.09(d，1H，CH);15.17(1H，NH)；

13C-NMR (75MHz):δ=24.3 (CH3); 37.1(CH2); 112.7(C5); 159.4(C6); 160.9(C2); 163.4(C4); 163.9(CHO)。

2 結(jié)果與討論

（1）以丙烯腈為原料，在強(qiáng)質(zhì)子酸離子液催化下，室溫條件快速高效合成β-氨基丙腈，無需分離經(jīng)鈉代合成產(chǎn)物Ⅱ，無需甲基化在路易斯酸氯化鋅催化下直接環(huán)合生成目標(biāo)產(chǎn)物MD，總收率70%。與目前國(guó)內(nèi)合成方法相比，不僅大大縮減了反應(yīng)和處理步驟、節(jié)約了成本，而且避免使用致癌物質(zhì)硫酸二甲酯或氯苯胺，降低了環(huán)境污染，節(jié)省了價(jià)格昂貴的原料鹽酸乙脒的用量[7]，方法新穎，條件溫和，具有極高的工業(yè)前景。

（2）直接環(huán)合反應(yīng)中，探索了不同的路易斯酸的催化作用，其中以氯化鋅和氯化亞銅效果最好。

（3）直接環(huán)合反應(yīng)受容積影響較大，原料易溶于甲醇、乙醇、DMSO、DMF中，但也易分解，在醚類、酯類和三個(gè)碳以上的醇溶液中，溶解度極低。在甲苯、3-戊酮、二氧己環(huán)中能形成懸浮物，雖然會(huì)大量黏附在反應(yīng)瓶壁上，但是隨著加熱反應(yīng)進(jìn)行1 h后，檢測(cè)到了目標(biāo)產(chǎn)物[4]。

（4）直接環(huán)合反應(yīng)的最佳溫度在75～110℃，溫度低不利于反應(yīng)進(jìn)行，溫度超過115℃，原料Ⅱ易被分解。

[1]李幸.維生素B1的應(yīng)用概述[J/OL].科教導(dǎo)刊,2017(9).

[2]Nishihira K,Nakai M.New Process for Vitamin B1Intermediate[J].Kagaku Kogaku.,1991,55(6):433-436.

[3]Yoshida H.Development of New Methods for the Manufacture of Vitamin B1Intermediates[J].Nikkakyo Geppo,1992,45(2):6-11.

[4]Létinois U,Schütz J,H?rter R,et al.Lewis Acid-Catalyzed Synthesis of 4-Aminopyrimidines: A Scalable Industrial Process[J].Organic Process Research & Development,2013,17(3):427-431.

[5]Sun X,Du Y,Li C,et al.Novel Efficient Procedure for the Conjugate Addition of Amines to Electron Deficient Alkenes[J].Kinetics &Catalysis,2010,51(5):653-656.

[6]姬明理,劉鴻.2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的合成[J].應(yīng)用化工,2005(8):513-514.

[7]白云強(qiáng),中松和,施湘君.維生素B1的合成研究進(jìn)展[J].浙江化工,2015,46(6):13-16.