取代的苯胺合成3-取代芳亞胺基吲哚-2-酮衍生物

思磊，張喜燁，王絨潤，薛妍，葛維娟

（西安培華學院，陜西西安 710125）

吲哚-2-酮類衍生物是一種重要的雜環(huán)類化合物，是有效的醫(yī)藥中間體和合成中間體，很多抗癌藥物分子中都含有吲哚-2-酮結構。近年來，國內科研工作者對吲哚-2-酮類衍生物的合成、藥理及應用方面研究的報道非常多，其具有抗癌[1]、抗腫瘤、抗衰老、抗驚厥[2]、抗癲癇、抗病毒[3]、抗菌[4]等多種藥理活性，并在醫(yī)藥、化工領域應用廣泛，因此合成吲哚-2-酮類衍生物對新藥研發(fā)具有重要意義。

1 材料與方法

1.1 試劑與儀器

對甲苯胺、對氟苯胺、對氯苯胺，購自天津市河東區(qū)紅巖試劑廠；鹽酸羥胺、水合氯醛，購自成都市新都區(qū)木蘭鎮(zhèn)工業(yè)開發(fā)區(qū)。

數(shù)字熔點儀（上海中光儀器表有限公司）；暗箱三用紫外線分析儀（上海嘉鵬科技有限公司）；集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（鄭州科豐儀器設備有限公司）。

1.2 合成實驗

1.2.1 中間體2a的合成[5]

在干凈的150mL單口瓶中加入水48mL、水合氯醛1.8 g（10.9 mmol），待溶解后，依次加入無水硫酸鈉 26 g（183.0 mmol）、對氯苯胺 1.2 g（9.4 mmol）、濃鹽酸0.44mL、鹽酸羥胺2.1 g（30.2 mmol），加畢，逐漸升溫至65℃反應2 h，薄層色譜（石油醚∶乙酸乙酯=3∶1）檢測反應完成后，停止加熱，趁熱過濾，濾餅用水洗滌，烘干后得乳黃色固體1.07 g，產(chǎn)率57%，不純化直接用于下一步。

1.2.2 中間體3a的合成

在干凈的150mL三口瓶中加入濃硫酸3.26mL，水浴加熱升溫至40℃，攪拌下分批加入上述合成中間體2a 0.75 g（3.8 mmol），隨著量的加入，溶液顏色慢慢加深，變黑，加畢，溫度調至75～80℃反應20 min，將反應溶液傾入適量碎冰中，冰水顏色為紅棕色，靜置，抽濾，水洗至中性，烘干后得紅棕色固體0.45 g，產(chǎn)率65.2%。m.p.250.6～258.0℃。

1.2.3 化合物A的合成

稱取上述合成的化合物3a 0.34 g（1.87 mmol）、對氯苯胺0.26 g（2.00 mmol），置于裝有磁子、溫度計和回流冷凝管的干凈50mL三口燒瓶中，加入無水乙醇20mL，攪拌下加入冰乙酸2滴，加熱回流反應9.0 h，停止加熱后，待體系冷至室溫，有大量黃色固體析出，抽濾，干燥得黃色粉末A。同法合成化合物B、C、D。

2 結果與討論

2.1 合成路線

以對氟苯胺和對氯苯胺為原料，先經(jīng)Sandmeyer合成得到靛紅類衍生物，再和取代苯胺在無水乙醇為溶劑，冰醋酸為催化劑的條件下，進行脫水縮合得到了4個取代芳亞胺基吲哚-2-酮類衍生物。合成路線如圖1所示。

圖1 吲哚-2-酮類衍生物的合成路線

2.2 合成產(chǎn)物熔點測定

化合物A：產(chǎn)率58%，m.p.268.9～271.9℃ （文獻[6]m.p.267～268℃）。

化合物B：產(chǎn)率56%，m.p.281.8～283.9℃ （文獻[6]m.p.＞284℃）。

2.3 目標化合物分子結構表征

化合物C：產(chǎn)率56%，m.p.245～247℃，1H NMR(400 MHz，DMSO) δ:11.03 (s，0.7×1H，NH-CO)，10.90 (s，0.3×1H，NH-CO)，7.56-7.34 (m，2H，indole-6，7-H)，7.42 (d，0.3×1H，indole-4-H)，6.08 (d，0.7×1H，indole-4-H)，7.26-6.87 (m，4H，Ar-H)。

化合物D：產(chǎn)率48%，m.p.278～279℃，1H NMR (400 MHz，DMSO) δ:10.93 (s，0.8×1H，NH-CO)，10.86 (s，0.2×1H，NH-CO)，7.40 (d，0.2×1H，indole-4-H)，6.13 (d，0.8×1H，indole-4-H)，7.38-7.11(m，4H，Ar-H)，7.13-6.83 (m，2H，indole-6，7-H)，2.36 (s，2.4×1H，Ar-4-CH3)，2.31 (s，0.6×1H，Ar-4-CH3)。

2.4 反應時間和溫度的影響

薄層色譜監(jiān)測反應進度時，發(fā)現(xiàn)隨著反應時間的增長，產(chǎn)率越來越高，但時間越長就會產(chǎn)生一些雜質，影響后續(xù)的純化，而反應時間過短又不能充分反應。

溫度的影響主要體現(xiàn)在第二步，即濃硫酸環(huán)合時，此時溫度不宜過高，否則易碳化，因此適宜的反應時間和溫度的控制對于產(chǎn)物的收率和純度至關重要。

3 結論

作者分別以對氯苯胺、對氟苯胺為原料，經(jīng)過環(huán)合和縮合反應，合成了4個吲哚-2-酮類衍生物，產(chǎn)物結構正確，合成方法簡單、收率高、純度好，為該類化合物的合成與結構改造提供方法依據(jù)。

[1]Wee XK,Yeo WK,Zhang B.Synthesis and Evaluation of Functionalized Isoindigos as Antiproliferative Agents[J].Bioorg Med Chem,2009,1(21):7562-7571.

[2]Sriram D,Bal TR,Yogeeswari P.Synthesis,Antiviral and Antibacterial Activities of Isatin Mannich Bases[J].Med Chem Res,2005,14(4):211-228.

[3]Karki SS,Bahaduria VS,Rana V,et al.1-Arylmethyl-2,3-dioxo-2,3-dihydroindole thiosemicarbazones as leads for developing cytotoxins andanticonvulsants[J].J Enzyme Inhib Med Chem,2009,24(2):537-544.

[4]Pandeya SN,Sriram D,Nath G,et al.Synthesis,Antibacterial,Antifungal and Anti-HIV Activities of Norfloxacin Mannich Base[J].Eur J Med Chem,2000,35(2):249-255.

[5]宋旸,康從民.吲哚-2-酮類衍生物的合成[J].化學與生物工程,2014,31(10):11-13．

[6]RaJopadhye M,Popp FD.Synthesis and Antileukemic Activity of Spiro [indoline-3,2’-thiazolidine]-2,4-diones[J].J.Heterocyclic.Chem,1987,24(6):1637-1642.