王嶺玉 吳 瑾

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院 上海市兒科醫(yī)學(xué)研究所 上海市小兒消化與營養(yǎng)重點實驗室(200092)

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一組慢性非特異性腸道炎性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn’s disease, CD)。 IBD的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，其病因和發(fā)病機制尚未明確。目前觀點認為IBD是環(huán)境因素、腸道菌群、遺傳易感性以及免疫因素等多種因素間復(fù)雜作用的結(jié)果。本文就IBD發(fā)病機制的研究進展作一綜述。

一、環(huán)境因素

1．吸煙：吸煙是最早被發(fā)現(xiàn)的與IBD相關(guān)的危險環(huán)境因素。吸煙會加重患者病情，增加急性期發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時間、增加患者實施外科手術(shù)的概率。此外，主動吸煙會增加IBD患者腸外表現(xiàn)(如慢性皮膚病、關(guān)節(jié)癥狀等)的發(fā)生率。而戒煙可迅速使IBD患者腸外表現(xiàn)的發(fā)生率降低至未吸煙者水平，并顯著降低激素劑量，提高免疫抑制的療效[1]。懷孕和分娩期間，母親吸煙會增加其子女在兒童時期患乳糜瀉的風(fēng)險，兒童在童年時期接觸煙草(無論被動或主動)會增加成年后患IBD的風(fēng)險[2]。吸煙導(dǎo)致CD發(fā)病的機制可能是由于煙霧中產(chǎn)生的一氧化碳(CO)使微血管擴張能力受損，引起腸道組織缺血和慢性炎癥，進而造成潰瘍和纖維化的形成；同時，煙草中的尼古丁可影響分布于腸上皮細胞的煙堿型乙酰膽堿受體，進而改變細胞因子如白細胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，增加微血管血栓形成。此外，吸煙引起CD發(fā)病可能與患者自身的與吸煙相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性(SNPs)數(shù)量有關(guān)。與吸煙相關(guān)的SNPs會誘導(dǎo)CD患者吸煙，并增加吸煙量，吸煙相關(guān)的SNPs數(shù)量與需行外科手術(shù)的風(fēng)險呈正比[3]。

2. 飲食：目前認為飲食可能對IBD的發(fā)病發(fā)揮至關(guān)重要的作用。高脂肪、高膽固醇飲食易增加IBD患病風(fēng)險，飲食中亞油酸、n-3多不飽和脂肪酸水平與IBD的發(fā)病呈明顯負相關(guān)[4]。動物研究[5]顯示，高脂肪飲食，尤其是飽和脂肪酸飲食，會增加小鼠腸道炎癥發(fā)病風(fēng)險。低水果和蔬菜飲食與IBD發(fā)生風(fēng)險密切相關(guān)，可能是由于飲食中缺少膳食纖維所致。膳食纖維可減少膽固醇吸收，促進腸道益生菌繁殖，調(diào)節(jié)腸道免疫，此可能與降低IBD發(fā)病風(fēng)險有關(guān)。在兒童方面，缺乏母乳喂養(yǎng)可能會增加兒童在成年期的IBD患病風(fēng)險，其機制可能是由于缺少乳汁使嬰兒腸道微生物群無法優(yōu)化，導(dǎo)致腸道黏膜和免疫系統(tǒng)發(fā)育遲緩，進而增加成年期患IBD的風(fēng)險[6]。

3. 維生素D缺乏：維生素D參與調(diào)節(jié)腸道免疫功能，并在IBD的發(fā)病和疾病活動期起重要作用。IBD患者(尤其是CD患者)存在維生素D缺乏，血清低維生素D水平與IBD的發(fā)生風(fēng)險呈正相關(guān)。高緯度地區(qū)居民的IBD發(fā)病率較低緯地區(qū)高，可能與高緯度地區(qū)居民體內(nèi)維生素D水平較低有關(guān)[7]。1,25-二羥維生素D3 [1,25-(OH)D3]可通過維生素D受體，誘導(dǎo)Paneth細胞分泌抗菌肽，減少樹突細胞活動，促進2型輔助性T細胞(Th2細胞)和調(diào)節(jié)性T細胞(Treg細胞)的發(fā)育和活動。維生素D可減少Th17細胞及其相關(guān)細胞因子的產(chǎn)生，并影響自然殺傷T細胞的功能[8]，此可能與腸道炎癥的發(fā)生相關(guān)。此外，研究[9]表明，維生素D可通過調(diào)節(jié)腸道細菌的組成，增加有益細菌的豐度，對CD患者具有保護作用。與安慰劑對照組相比，補充維生素D可降低CD的復(fù)發(fā)風(fēng)險。

二、腸道微生物

1. 腸道細菌：IBD患者腸道中變形菌和放線菌數(shù)量顯著增加，而擬桿菌、厚壁菌明顯減少。CD患者腸道黏膜和糞便中侵入性梭桿菌、梭狀芽胞桿菌和某些致病性大腸桿菌[如黏附性大腸桿菌(AIEC)]增多，AIEC能侵入腸道上皮細胞，影響腸道黏膜通透性，并通過改變腸道菌群的多樣性和組成，調(diào)節(jié)促炎因子表達，從而誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致組織損傷[10-11]。研究[12]指出，幽門螺桿菌感染與IBD發(fā)病呈負相關(guān)，可能與幽門螺桿菌參與調(diào)節(jié)免疫機制有關(guān)。

2. 腸道真菌：研究[13]發(fā)現(xiàn)，IBD患者體內(nèi)真菌菌群失調(diào)，其中擔(dān)子菌/子囊菌比值增加，釀酒酵母菌數(shù)量下降，白色念珠菌數(shù)量上升。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)細菌與真菌間存在協(xié)同關(guān)系，大腸桿菌、粘質(zhì)沙雷菌和念珠菌數(shù)量在CD患者腸道中升高，可激活宿主免疫反應(yīng)、加劇腸道炎癥[14]。腸道菌群異常可打破腸道的免疫耐受，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)出現(xiàn)不適當(dāng)激活，如真菌細胞壁中的殼多糖、甘露聚糖等分子可激活宿主先天性免疫系統(tǒng)的重要成分，從而參與腸道炎癥的發(fā)生、發(fā)展。

3. 腸道病毒：絕大多數(shù)人類腸道病毒由噬菌體組成，而真核病毒(如DNA或RNA病毒)僅占小部分。研究[15]指出，噬菌體的豐富性與細菌的多樣性呈負相關(guān)，腸道菌群的組成可能由細菌與噬菌體間的動態(tài)平衡決定。在CD患者腸道中，部分噬菌體數(shù)量與腸桿菌屬細菌呈負相關(guān)，而另一部分噬菌體數(shù)量與巴斯德桿菌和腸桿菌呈正相關(guān)。此外，巨細胞病毒、EB病毒、人類皰疹病毒以及早期麻疹病毒感染者患IBD的風(fēng)險增加。巨細胞病毒感染可能是難治性IBD發(fā)病的原因[16]。

4. 腸道寄生蟲：腸道寄生蟲感染可負向調(diào)節(jié)自身免疫反應(yīng)，維持腸道免疫平衡[17]。清除腸道寄生蟲后，IBD發(fā)病率呈增高趨勢，而IBD患者接受寄生蟲衍生療法和糞便移植后，腸道炎癥反應(yīng)明顯減輕，表明腸道寄生蟲可能對IBD起保護作用[18]。其可能機制包括：促進IL-10分泌，調(diào)控Th1細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，降低結(jié)腸炎癥反應(yīng)；增加Treg細胞數(shù)量，促進固有層T細胞分泌更多IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)，維持腸道內(nèi)免疫平衡等。此外，腸道寄生蟲感染還可通過增加腸道杯狀細胞數(shù)量，抑制促炎性細菌增殖，減輕腸道炎癥反應(yīng)。Harris[19]指出寄生蟲感染可恢復(fù)杯狀細胞數(shù)量并限制擬桿菌的擴增，從而降低腸道炎癥的發(fā)生率。

三、遺傳因素

1. NOD2基因：Ramanan等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，NOD2基因表達缺失(NOD2-/-)小鼠腸道杯狀細胞不足，且促炎性細菌擬桿菌數(shù)量增加，CD發(fā)生率升高。NOD2基因突變的CD患者自噬作用缺陷，細菌脂多糖識別損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)，激活Toll樣受體(TLRs)，促進TNF等細胞因子介導(dǎo)的腸道炎性反應(yīng)的發(fā)生。NOD2基因突變與CD纖維性狹窄、回腸病變、腸穿透性病變等損傷相關(guān)[21]。需注意的是，CD患者NOD2基因突變在西方國家較為普遍，而在亞洲未有報道，因此NOD2基因突變可能存在地區(qū)和種族差異。miR-146a可控制NOD2表達，其可能通過調(diào)控NOD2下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與IBD的發(fā)病[22]。

2. ATG16L1基因：有研究[23]發(fā)現(xiàn)，ATG16L1蛋白低表達的小鼠回腸黏膜Paneth細胞中表達較多的抗菌肽顆粒；ATG16L1基因突變的CD患者亦存在上述類似改變，提示ATG16L1可能通過減少Paneth細胞抗菌肽的分泌，維持腸道免疫平衡。Chu等[24]的研究指出，ATG16L1基因與微生物相互作用，后者可利用ATG16L1依賴的細胞轉(zhuǎn)運和信號通路誘導(dǎo)黏膜耐受，促進樹突細胞對T細胞的信號傳遞，進而促進具有保護作用的免疫反應(yīng)的發(fā)生。

3. TLRs基因：TLRs基因編碼的TLRs是重要的模式識別受體，連接先天性免疫與獲得性免疫，功能失調(diào)的TLRs可介導(dǎo)并維持慢性炎癥反應(yīng)，與IBD的發(fā)病密切相關(guān)。研究[25-26]顯示，IBD患者腸黏膜組織TLR2 mRNA表達較正常人明顯升高，TLR1 R80T、TLR2 R735G雜合子攜帶者發(fā)生全結(jié)腸炎風(fēng)險增加。IBD患者腸上皮細胞TLR4過表達，CD患者TLR4多表達于腸黏膜上皮細胞腸腔側(cè)，UC患者TLR4多表達于黏膜上皮細胞基底側(cè)。此外，TLR4 D299G與NOD2基因突變具有協(xié)同作用，可使CD發(fā)病年齡提前[27]。TLR5 表達水平與UC發(fā)病相關(guān)，而TLR3、TLR9對腸黏膜具有保護作用，可抑制IBD發(fā)病[28]。

四、免疫因素

1. 先天性和獲得性免疫反應(yīng)：先天性和(或)獲得性免疫反應(yīng)異常與IBD發(fā)病密切相關(guān)。腸道先天性免疫系統(tǒng)由物理屏障、化學(xué)屏障、先天性免疫細胞(單核細胞、巨噬細胞、樹突細胞、中性粒細胞等)及其產(chǎn)物(細胞因子、趨化因子等)組成，可防止微生物入侵、激活并調(diào)節(jié)獲得性免疫反應(yīng)。巨噬細胞及其分泌的細胞因子、自然殺傷細胞等亦廣泛參與IBD的發(fā)病過程。Takayama等[29]的研究顯示，腸黏膜中IL-22+先天淋巴樣細胞(ILCs)減少與CD的發(fā)生相關(guān)。Ermann等[30]發(fā)現(xiàn)結(jié)腸炎模型小鼠腸道中自然細胞毒性受體陰性的先天淋巴樣細胞群3(NCR-ILC3)數(shù)量明顯增加。此外，諸多證據(jù)表明，獲得性免疫反應(yīng)在IBD發(fā)病過程中扮演重要角色。腸腔內(nèi)特定微生物抗原可刺激腸黏膜T細胞分化為Th1細胞，分泌IL-12、干擾素-γ(IFN-γ)、TNF-α等炎性因子，參與CD發(fā)?。欢鳸C患者體內(nèi)以Th2型黏膜炎癥免疫應(yīng)答為主[31]。有研究[32]顯示，兒童IBD患者外周血Th17細胞數(shù)量較正常人增多，且與疾病活動性相關(guān)。在CD患者腸道黏膜中Th17細胞分泌的細胞因子IL-17A含量升高更為明顯。Th17細胞主要通過分泌促炎因子IL-17、IL-22等促進多種細胞(腸道上皮細胞、巨噬細胞、成纖維細胞等)釋放TNF-α、趨化因子、IL-6、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)等途徑來介導(dǎo)炎癥的發(fā)生、發(fā)展。

2. 微小RNAs(miRNA)：MiRNA可通過影響腸道上皮細胞參與腸道異常免疫反應(yīng)。不同的miRNA參與IBD發(fā)病的具體機制各異。miR-21被證實在活動性UC中表達增加，其與一氧化氮合酶2(NOS2)相關(guān)，促使NO分泌增多，通過激活巨噬細胞損傷腸道上皮細胞，介導(dǎo)腸道炎癥反應(yīng)[33]。Wu等[34]的研究發(fā)現(xiàn)，miR-10a在IBD患者腸黏膜中表達下降，其可通過抑制Th1、Th17細胞，減少IFN-γ、TNF-α以及IL-17生成，抑制腸道炎癥反應(yīng)。促炎性miRNA表達增加、保護性miRNA表達抑制以及降解均可導(dǎo)致IBD發(fā)病，對相關(guān)miRNA進一步探索可能有望使其成為治療IBD的重要靶點。

五、結(jié)語

IBD病程長，病情常反復(fù)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。其發(fā)病機制復(fù)雜，環(huán)境、腸道菌群、遺傳和免疫等因素均可能發(fā)揮重要作用。深入探究相關(guān)因素在IBD發(fā)病過程中的具體作用機制有助于全面了解IBD的病理過程，從而為探索預(yù)防和有效治療IBD的策略、提高患者生活質(zhì)量、改善預(yù)后提供新思路。