從循證醫(yī)學看《藥物性肝損傷診治指南》的制定和價值

于樂成， 陳成偉

1.中國人民解放軍第八一醫(yī)院全軍肝病中心，江蘇 南京 210002；2.中國人民解放軍第八五醫(yī)院上海臨床肝病研究中心

藥物性肝損傷是一個越來越被關注的重大公共健康問題。近十余年來，國內外先后出臺了近十部關于藥物性肝損傷診治的專家建議、共識或指南，其中早期的專家建議和共識論據質量參差不齊，部分推薦意見差異較大，導致各類藥物性肝損傷相關臨床研究的標準和依據不一，可比性較差，廣大臨床醫(yī)師對此甚感困惑。在此背景下，中華醫(yī)學會肝病學分會藥物性肝損傷學組歷時一年半組織編寫并于2015年發(fā)布了我國首部系統(tǒng)規(guī)范的《藥物性肝損傷診治指南》[1]。新近王吉耀教授主持完成的《中國臨床實踐指南評價體系》(AGREE-China)為我國臨床實踐指南的制定、修訂和完善提供了與國際接軌的重要原則、程序、方法和方向[2-3]。以AGREE-China標準來評估2015版《藥物性肝損傷診治指南》，顯示這是一部基于循證醫(yī)學(evidence-based medicine，EBM)證據系統(tǒng)分析、制定過程規(guī)范而嚴謹、切合我國實際情況的質量較高的臨床實踐指南。該指南不僅反映了藥物性肝損傷診治的最新進展，糾正了長期以來藥物性肝損傷診斷證據鏈和邏輯不完善、診斷標準不統(tǒng)一、停藥等治療建議不夠科學合理的問題，提出了基于嚴謹EBM證據體系，平衡了不同干預措施的利弊，能夠為臨床醫(yī)師提供最佳指導意見和為患者提供最佳保健服務的16條推薦意見，也指出了當前藥物性肝損傷研究存在的主要問題和今后研究方向[1]。厘清這些不同的方面對于更好地應用、發(fā)展和完善藥物性肝損傷指南具有重要的現(xiàn)實意義。

1 近十余年來國內外藥物性肝損傷診治建議、共識和指南回顧

2007-2013年間，我國相關臨床專業(yè)學術團體先后出臺了《急性藥物性肝損傷診治建議(草案)》(2007)[4]、《血液病患者藥物性肝損傷的預防和規(guī)范化治療專家共識》(2012)[5]和《抗結核藥物所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》(2013)[6]，這些建議或共識曾被廣泛引用，對引導相關臨床專業(yè)藥物性肝損傷的處置起到了重要作用，但均有明顯缺陷。隨著藥物性肝損傷研究的深入，對藥物性肝損傷流行病學、致病藥物、發(fā)病機制、病理特點、臨床特征、診斷思維(診斷流程)、診斷標準及停藥和治療措施的認識也發(fā)生著變化，期待新的藥物性肝損傷診治指南的制定。2014年美國胃腸病學會發(fā)布了全球第一部較為系統(tǒng)規(guī)范的關于特異質性藥物性肝損傷(idiosyncratic drug-induced liver injury, iDILI)診斷和管理的臨床實踐指南[7]，該指南有若干新的資訊值得借鑒，這更增加了制定符合我國情況的《藥物性肝損傷診治指南》的迫切性。

2014年8月，中華醫(yī)學會肝病學分會藥物性肝損傷學組啟動了我國《藥物性肝損傷診治指南》的編寫工作。藥物性肝損傷指南的編寫本著指導醫(yī)師、服務患者的宗旨，秉持嚴肅、公正、獨立的原則，嚴格規(guī)避利益沖突，力求任何推薦意見都有當時所能獲得的最佳EBM證據的支持，從而確保藥物性肝損傷指南的權威性、科學性、嚴謹性、指導性和可操作性。為此，在啟動會上，首先由賈繼東教授向編寫組介紹了世界衛(wèi)生組織(WHO)指南寫作手冊，確保整個編寫過程嚴格遵循如下程序：構建關鍵問題→獲得指南評估委員會的支持→證據檢索和系統(tǒng)評價→應用“推薦意見分級的評估、制定和評價系統(tǒng)”(GRADE)進行證據質量評價和制定推薦意見→撰寫指南草案→指南草案進行外部評審→對指南草案進行再修改和編輯→上報指南評估委員會獲得最終批準。指南撰寫過程經歷了數(shù)百次的各類交流，5次大討論，個別議題還進行網上投票。編寫組還專門邀請了王泰齡教授和胡錫祺教授分別對藥物性肝損傷相關的肝組織病理學改變進行了專題講座，以期全面客觀地評估肝活檢在藥物性肝損傷診斷中的價值。最終于2015年10月形成了近1.5萬字的藥物性肝損傷指南[1]和10余萬字的藥物性肝損傷指南解讀。為增強藥物性肝損傷診治研究的國際交流，本指南還被譯為英文版并發(fā)表于亞太肝病學會會刊《Hepatology International》[8]。

自2015版藥物性肝損傷指南發(fā)布后，中醫(yī)藥學會于2016年迅速出臺了《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》[9]；同年，腫瘤和血液病專業(yè)也對《血液病患者藥物性肝損傷的預防和規(guī)范化治療專家共識》進行了更新[10]。這兩部指南/共識針對各自的專業(yè)用藥特點提出了較為細致的有針對性的藥物性肝損傷防治方法，其對于藥物性肝損傷的診斷標準、策略和流程基本遵循了2015版藥物性肝損傷指南的建議，這必然有助于臨床各專業(yè)在相同的診斷標準和流程下開展藥物性肝損傷臨床數(shù)據收集和分析。據悉，《抗結核藥物所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》也在更新準備中。關于中草藥肝損傷，除了《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》(2016版)以外[9]，還有中華醫(yī)學會消化病學分會肝膽疾病協(xié)作組制定的《吡咯生物堿相關肝竇阻塞綜合征診斷和治療專家共識意見》(2017版)[11]和國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《中藥藥源性肝損傷臨床評價技術指導原則》(2018版)[12]。這3部中草藥肝損傷相關指南/共識/原則的問世，充分說明了中草藥肝損傷越來越得到我國臨床醫(yī)師和藥監(jiān)部門的持續(xù)重視。因此，《藥物性肝損傷診治指南》的影響和價值顯而易見。

2 《藥物性肝損傷診治指南》的主要貢獻

《藥物性肝損傷診治指南》[1]的問世無疑是我國藥物性肝損傷診治研究的一個里程碑，終結了以往我國藥物性肝損傷臨床研究標準不統(tǒng)一、研究結果和結論欠科學、不同研究之間可比性差等混亂現(xiàn)象，對推動我國藥物性肝損傷臨床科研的規(guī)范化具有極為重要意義。

2015版《藥物性肝損傷診治指南》的貢獻主要體現(xiàn)在以下幾點[1]：

(1)對藥物性肝損傷進行了嚴謹而明確的定義，指出導致肝損傷的藥物不僅包括化學藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥(traditional Chinese medicine，TCM)和天然藥(natural medicine，NM)，廣義上也包括保健品(health products，HP)和膳食補充劑(diet supplementary，DS)。

(2)指出了宿主對于藥物的肝毒性存在顯著的個體差異，可表現(xiàn)為“耐受”、“適應”和“易感”三種不同情況。

(3)從作用機制、病程、靶細胞等不同角度完整闡述了藥物性肝損傷的各種臨床分型。特別指出了根據靶細胞的不同，不僅可將藥物性肝損傷分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型和兩者的混合型，也要高度重視含有吡咯雙烷類成分的植物(如土三七)等所致肝竇阻塞綜合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS)/肝小靜脈閉塞征(hepatic veno-occlusive disease，HVOD)等肝血管損傷型藥物性肝損傷。

(4)在疑似肝細胞損傷型、膽汁淤積型和混合型藥物性肝損傷時，推薦以1993版RUCAM量表[13]作為對藥物和肝損傷之間因果關系進行評估的工具。

(5)糾正了以往專家建議/共識中有關R值計算的錯誤方法。R值是判斷肝細胞損傷型、膽汁淤積型和混合型藥物性肝損傷的重要生化參數(shù)，以往建議R值采用以下算法：R=ALT實測值/ALP實測值。后來發(fā)現(xiàn)這樣直接計算不合理，約于2004年后國際上修改為R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)，其中ULN為ALT或ALP的正常上限值。但國內的專家建議/共識2015年以前仍在采用舊的R值計算方法，故需要予以更正。

(6)客觀闡述了肝活檢在藥物性肝損傷診斷中的應用時機和地位。

(7)提出了完整而清晰的藥物性肝損傷診斷流程。

(8)結合國際上對藥物性肝損傷嚴重程度的劃分標準，并充分考慮我國對肝衰竭的定義標準，對肝細胞損傷型藥物性肝損傷的嚴重程度進行了更為合理的劃分。

(9)提出了藥物性肝損傷的規(guī)范診斷格式，避免了藥物性肝損傷相關肝病命名的隨意性。

(10)關于藥物性肝損傷治療的基本原則，強調在可以停用肝損傷藥物時應及時停藥，但在特殊情況下應充分權衡停藥后原發(fā)病進展的風險和繼續(xù)用藥時肝損傷加重的風險。對于抗炎保肝藥物的應用，建議應當根據不同藥物所致藥物性肝損傷臨床特點和發(fā)病機制的差異合理選用，避免濫用。

3 《藥物性肝損傷診治指南》反映當前藥物性肝損傷診治研究中的不足

從《藥物性肝損傷診治指南》可以發(fā)現(xiàn)諸多問題仍需繼續(xù)深入研究：

(1)我國藥物性肝損傷在普通群體中相對準確的發(fā)病率，目前尚無相關數(shù)據。

(2)發(fā)生藥物性肝損傷的各種危險因素，需要繼續(xù)深入探討和評估。

(3)不同藥物所致肝損傷的機制有何異同？

(4)藥物性肝損傷特異性生物標志物十分缺乏。即使發(fā)現(xiàn)體內某種標志物與某種藥物相關，但是否能就此認定該種藥物與肝損傷之間存在因果關系，值得進一步思考。

(5)同時或先后服用多種藥物時，如何準確辨識引起肝損傷的藥物？

(6)有基礎慢性肝病的患者，如何辨別是基礎肝病還是藥物性肝損傷？

(7)ALT是反映肝損傷的敏感指標，但是非特異指標，且與肝損傷的嚴重程度并非總是呈正相關，甚至存在肝組織學有炎癥壞死但血清ALT水平不升高或僅輕微升高的情況。因此，推薦診斷肝細胞損傷型藥物性肝損傷的ALT界值為>3 ULN可能不盡合理，需要建立相關的補充信息以便更準確地診斷藥物性肝損傷。

(8)推薦診斷膽汁淤積型藥物性肝損傷的ALP界值為>2 ULN。而傳統(tǒng)上對膽汁淤積性肝病的生化診斷標準為ALP>1.5 ULN[14]。是否應當將兩者進行統(tǒng)一？究竟采用哪一種界值更為合理？這需要結合肝組織病理學進一步探討。

(9)肝損傷的臨床生化分型和肝組織病理學分型一致性如何？

(10)目前尚無理想的基于藥物理化特性和宿主體質相結合的藥物肝毒性預測模型。

(11)藥物臨床試驗中關于肝細胞損傷型藥物性肝損傷的停藥標準雖然值得參考，但在真實臨床中，發(fā)生藥物性肝損傷后必須及時強制性停用肝損傷藥物的合理標準是什么？對于膽汁淤積型藥物性肝損傷，必須立即強制性停用肝損傷藥物的標準又是如何？

(12)關于藥物性肝損傷的治療，由于高質量的EBM研究目前較少，因此關于抗炎、保肝、利膽、退黃、抗凝藥物的選用和聯(lián)用建議，有待更精準的闡述。

4 循證醫(yī)學與藥物性肝損傷診治及其指南的未來

如上所述，《藥物性肝損傷診治指南》的發(fā)布大大推進了我國各臨床專業(yè)藥物性肝損傷診治研究的規(guī)范化，開創(chuàng)了我國藥物性肝損傷診治研究的新局面，必將引導更多的臨床問題設置精準、研究對象選擇得當、診斷標準統(tǒng)一、觀察指標科學、隨訪時間足夠、研究設計合理、可比較性更強、循證質量更高的EBM研究產生，從而能夠回答首版《藥物性肝損傷診治指南》暫難以充分討論、希望在未來得到精準回答的關鍵問題。另一方面，新近一些藥物性肝損傷相關的基礎和臨床研究，在部分回答有關問題的同時，也引起了新的思考。

簡要而言，未來需要通過EBM加強論證和回答的藥物性肝損傷相關問題主要包括：

(1)以新R值(nR值)全面取代R值的合理性和必要性有待論證。nR是指選用ALT/ULN和AST/ULN兩者中的高值與ALP/ULN相除所得的比值。據研究，采用nR可以對更多的患者進行相對合理的藥物性肝損傷臨床生化分型，基于nR的海氏法則(Hy’s Law)能更好地識別藥物性肝損傷危險因素和預測藥物性肝損傷的病死率[15-16]。

(2)判斷肝細胞損傷型藥物性肝損傷的血清ALT界值，可能要區(qū)分不同情況而定。國際上自2011年以來提高為ALT>5 ULN，并在2015版RUCAM量表中得到運用[17-18]。ALT界值的提高，自然有助于排除對肝毒性具有自適應性的部分患者和ALT基線值本就偏高的患者，但單純通過提高ALT界值來增加藥物性肝損傷診斷的特異性，可能會遺漏許多重要的藥物性肝損傷患者和情況[19]。根據總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBILI)、凝血功能變化、病程持續(xù)時間及臨床癥狀的輕重設置階梯ALT界值，可能是更為合理的思路。例如，在ALT>3 ULN但≤5 ULN時，若出現(xiàn)下列情況之一，也應考慮及時應用RUCAM量表進行評估：(1)ALT不能出現(xiàn)自適應性降低時；(2)伴TBIL>2 ULN；(3)伴國際標準化比率(INR)<1.5%或凝血酶原活動度(PTA)<70%；(4)伴明顯乏力、過敏和/或有消化道癥狀時。

(3)在某些情況下，特別是GGT升高的倍數(shù)明顯高于ALP升高的倍數(shù)且可排除飲酒等其他引起GGT升高的因素時，采用GGT來替代ALP計算R或nR值是否可行[1]？

(4)對RUCAM量表的評分要素和計分規(guī)則進行優(yōu)化是十分必要的[19]，特別是基于我國人群體質特點、飲酒等生活習性、藥物使用習慣等對RUCAM進行本土化優(yōu)化和完善。

(5)關于藥物再刺激試驗(DRT)，有幾個重要問題需要明確。第一，DRT陽性是臨床判斷藥物性肝損傷的金標準[20]，但由于個體體質狀況變化、免疫反應的復雜性，及藥物劑量、療程、批次及生產工藝等的影響，DRT陰性不能作為排除藥物性肝損傷的標準[21]。第二，鑒于DRT陰性并不能作為排除藥物性肝損傷的依據，因此在RUCAM量表中將DRT陰性作為減分因素不太合適。第三，關于DRT的實施方法和結果判斷，1993版和2015版RUCAM及藥物臨床試驗所采用的標準不一致，在某些情況下采用三種方法進行判斷可能會得出相左的結論。這是一個迫切需要通過EBM和相關基礎研究加以深入論證和統(tǒng)一的重要問題，以免像當初R值的誤用那樣給臨床和科研帶來混亂。第四，DRT能否故意進行？如果能，那么什么情況下可以實施？應遵循哪些基本原則[20-21]？

(6)肝活檢組織病理學特點對于藥物性肝損傷的診斷和鑒別診斷價值，特別是與自身免疫性肝病的鑒別診斷價值，有待更多的藥物性肝損傷患者隊列和自身免疫性肝病患者隊列進行比較研究，從而獲取兩者區(qū)別與聯(lián)系的更多病理組織學信息。

(7)通過大樣本藥物性肝損傷隊列研究，探討藥物性肝損傷臨床生化分型標準與病理組織學分型之間的差異，從而論證是否需要對藥物性肝損傷臨床生化分型的標準進行調整，尋找兩者之間的最大公約數(shù)。

(8)關于藥物性肝損傷嚴重程度的分級，現(xiàn)有指南對藥物性肝損傷嚴重程度的分級主要適用于肝細胞損傷型藥物性肝損傷[1]。而對于膽汁淤積型藥物性肝損傷和血管損傷型藥物性肝損傷，如何進行嚴重程度分級，尚需臨床深入研究。

(9)關于慢性藥物性肝損傷的定義問題，目前國際上有不同的標準[22]。既往多推薦以發(fā)病后6個月內肝臟生化指標恢復正常作為區(qū)分急慢性藥物性肝損傷的病程界值。但近年西班牙學者提出應當以1年作為區(qū)分標準[23]。對于我國藥物性肝損傷患者而言，如何從病程上界定慢性藥物性肝損傷？1年還是半年？是否需要按不同臨床類型分別設定病程界值？這些問題均需要進一步的EBM論證和明確，避免對臨床診療和研究帶來新的混亂。

(10)中草藥肝損傷是一個特殊的問題[24]。如何從成分復雜的中草藥復方制劑中鑒定出關鍵的有毒成分？中草藥屬地和炮制過程對其肝毒性的有何影響？遵循傳統(tǒng)醫(yī)藥“相惡”、“相反”、“十八反”、“十九畏”等配伍禁忌的復方制劑是否足夠安全？這些都是未來需要通過基礎和EBM研究加以探討的重要問題[12]。

(11)如何通過基因組學、轉錄組學、蛋白組學和代謝組學等研究探索藥物性肝損傷特異性生物標志物？如何通過理化模型、細胞模型及數(shù)字模型等精準預測藥物肝毒性？

(12)預防性應用抗炎保肝藥物的前提條件、適用人群及衛(wèi)生經濟學。不同抗炎保肝藥物單用和聯(lián)用對不同類型藥物性肝損傷治療效果的前瞻性臨床研究。現(xiàn)實中不同類型藥物性肝損傷的停藥時機和標準。

5 總結和展望

總之，2015版《藥物性肝損傷診治指南》是我國關于藥物性肝損傷診治、預防和管理的首部系統(tǒng)規(guī)范、遵守WHO臨床指南寫作規(guī)程、基于嚴謹EBM證據評估和分析的指南，是我國藥物性肝損傷臨床診治和研究史上的標志性事件[1]。發(fā)布近3年來，指南已被越來越多的臨床醫(yī)師所認識和接受，其價值不僅體現(xiàn)在基于EBM磨合了以往的分歧，統(tǒng)一了當前的認識，大大促進了我國藥物性肝損傷臨床診治和研究的規(guī)范化及可比性，同時也反映出有關藥物性肝損傷的流行病學、發(fā)病機制、病理組織學、診斷和鑒別診斷、治療選擇及藥物肝毒性的預測和預防，還有許多問題有待更多設計合理的EBM研究加以探討?！吨袊R床實踐指南評價體系》(AGREE-China)的最新發(fā)布[2-3]，及藥物性肝損傷相關EBM證據的不斷積累，必將為今后《藥物性肝損傷診治指南》的修訂帶來更好的指導、更多高質量的證據和更精準的推薦意見。