湯銘昱 戈之錚

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所(200001)

不明原因消化道出血(obscure gastrointestinal bleeding, OGIB)過去是指經(jīng)常規(guī)內(nèi)鏡檢查(胃鏡和結(jié)腸鏡)不能明確病因、持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的消化道出血。近年來，得益于膠囊內(nèi)鏡(capsule endoscopy, CE)、小腸鏡和影像學(xué)技術(shù)的進展，研究發(fā)現(xiàn)在OGIB病例中，約75%病變主要位于小腸[1]。鑒于大多數(shù)OGIB發(fā)生于小腸，2015年美國消化病學(xué)院(ACG)提議以“小腸出血(small bowel bleeding)” 一詞替代原先的OGIB，但仍保留OGIB一詞，特指無法明確病因的任何部位消化道出血[2]。小腸出血約占消化道出血的5%～10%[2]，可分為顯性出血和隱性出血，前者主要表現(xiàn)為黑便和(或)便血，后者主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的缺鐵性貧血和(或)糞便隱血試驗陽性。小腸居于消化道中段(遠離口端和肛端)，長度達3.35～7.85 m，游離于腹膜內(nèi)并被腸系膜束縛形成多發(fā)復(fù)合腸襻，給小腸出血的診斷和治療帶來很大困難。本文就小腸出血診斷和治療的進展和面臨的挑戰(zhàn)作一概述。

一、診斷

對可疑小腸出血的患者，在進行小腸檢查前應(yīng)首先判斷是否需重復(fù)胃鏡和(或)結(jié)腸鏡檢查，主要根據(jù)患者最近一次內(nèi)鏡檢查的時間和質(zhì)量決定。復(fù)查診斷率為25%～60%[3]。

1. 內(nèi)鏡診斷

① CE：CE自2000年問世以來[4]，由于其便捷、無創(chuàng)、不良反應(yīng)小、臨床接受度高等優(yōu)勢，得到大范圍的推廣使用，成為小腸疾病的重要診斷方法之一，也是小腸出血的首選檢查手段。在所有行CE檢查的患者中，79%～90%可完成全小腸檢查，CE對可疑小腸出血的診斷率達38%～83%[5]。診斷率受多種因素影響，血紅蛋白<100 g/L、出血時間較長(>6個月)的患者更易發(fā)現(xiàn)出血原因，顯性出血亦較隱性出血診斷率高(60%對46%)。此外，男性、年齡>60歲、住院患者均是陽性診斷的獨立預(yù)測因素[6]。適宜的檢查時機是有效提升陽性診斷率的途徑之一。研究[7]發(fā)現(xiàn)，出血后2周內(nèi)行CE檢查，診斷率得到明顯改善(91%對34%)。改善腸道準備、清除腸腔內(nèi)膽汁、黏液和氣泡同樣可提高視野清晰度和病變檢出率[8]。據(jù)統(tǒng)計，37%～87%的患者可依據(jù)CE檢查結(jié)果制訂合理治療方案，50%～66%的患者在治療后可擺脫反復(fù)輸血，甚至不再有任何出血表現(xiàn)[9-10]。CE檢查結(jié)果陰性的患者再出血風(fēng)險僅為19%，這部分患者可暫不予處理，僅觀察病情變化。如血紅蛋白下降≥40 g/L、出血由隱性轉(zhuǎn)變?yōu)轱@性或2年后發(fā)生再出血，則需重新評估病因[11]。盡管CE檢查的安全性高于其他內(nèi)鏡檢查，但仍存在一定風(fēng)險，最嚴重的并發(fā)癥為膠囊滯留。因可疑小腸出血行CE檢查的患者中，膠囊滯留率達1.5%，主要發(fā)生于克羅恩病患者[12]。因此對于可疑狹窄或梗阻患者，首先應(yīng)評估膠囊滯留風(fēng)險，可通過CT腸道造影(CT enterography, CTE)等初步排除梗阻，明確消化道是否通暢[2]。

②氣囊式小腸鏡：可分為雙氣囊小腸鏡(double balloon enteroscopy, DBE)和單氣囊小腸鏡(single balloon enteroscopy, SBE)，兩者主要區(qū)別在于SBE內(nèi)鏡前端沒有氣囊，可實現(xiàn)單人操作。前瞻性隨機對照試驗證實DBE的對接成功率遠高于SBE[13]。DBE對可疑小腸出血或其他小腸疾病的診斷率達60%～80%[14-16]，而SBE的相應(yīng)診斷率為65%～74%[17-18]。腹脹、腹痛曾是DBE和SBE的常見術(shù)后癥狀，應(yīng)用二氧化碳充氣可減輕癥狀，增加內(nèi)鏡插入深度，提高對接率[19]。DBE并發(fā)癥發(fā)生率為1.2%[20]，主要包括腸梗阻、胰腺炎和穿孔。ACG指南推薦，CE檢查結(jié)果異?；蚺R床強烈懷疑小腸疾病時，應(yīng)完成對接小腸鏡檢查(強烈推薦，中等證據(jù)級別)[2]。小腸鏡無論是在診斷還是治療方面均較CE更具優(yōu)勢，不僅可取病理活檢、標記、止血、摘除息肉、擴張，還可取出因腸腔狹窄或梗阻而滯留的CE。

③螺旋小腸鏡(spiral enteroscopy, SE)：SE是一種較新的小腸內(nèi)鏡診療技術(shù)，由一個螺旋形外套管和內(nèi)鏡組成。SE操作步驟較氣囊式小腸鏡簡單，平均操作時間也更短，約為(35±6) min[21-22]。雖然多數(shù)專家認為該技術(shù)進鏡深度不及DBE，但有一例報道稱經(jīng)口SE可在65 min內(nèi)到達回盲部[23]。有研究[21]顯示，在CE檢查結(jié)果陽性患者中，SE的診斷率可達57%。SE目前在臨床工作中尚未得到推廣應(yīng)用，內(nèi)鏡醫(yī)師更青睞于氣囊式小腸鏡。

④術(shù)中小腸鏡(intraoperative enteroscopy, IOE)：IOE指在剖腹手術(shù)中，經(jīng)口、經(jīng)肛或經(jīng)小腸切口完成小腸鏡檢查。雖然相關(guān)研究報道IOE對可疑小腸出血的診斷率達58%～88%[24]，但術(shù)后再出血率可達60%[25]，死亡率高達17%。因此，僅當患者因小腸出血反復(fù)發(fā)作需多次輸血或住院治療，CE和小腸鏡檢查結(jié)果均為陰性，或因腸黏連等因素?zé)o法行小腸鏡檢查時，方考慮行IOE檢查。

2. 影像學(xué)檢查

①CTE/磁共振腸道造影(magnetic resonance enterography, MRE)：CTE可分為兩種，一種是通過飲用大量對比劑完成腸道造影，另一種則是經(jīng)由鼻腸營養(yǎng)管直接灌入腸溶性液體。盡管后者能更好地擴張小腸，但因臨床接受度低，使用率較低[26]。一項納入18項研究的meta分析顯示，CTE對可疑小腸出血的診斷率低于CE(40%對53%)[27]。CE檢查結(jié)果陰性的可疑小腸出血患者，可進一步完善CTE[2]。CTE對于發(fā)現(xiàn)小腸腸壁腫塊有較高的敏感性，特別是對于向腔外生長的腫塊，其診斷率明顯優(yōu)于CE[28]，故可用于排查小腸腫瘤性病變。此外，CTE還能準確定位腫塊位置，從而指導(dǎo)后續(xù)檢查和治療。

MRE對空間和時間的要求均高于CTE，臨床普及率低于CTE，因此較少使用MRE明確小腸出血病因，僅在患者存在CT檢查禁忌或年幼患者需避免放射線暴露的情況下，可選擇MRE代替CTE[2]。

② CT血管造影(CT angiography, CTA)：當患者存在活動性出血但血流動力學(xué)穩(wěn)定時，CTA可用于明確出血部位[2]。傳統(tǒng)血管造影可發(fā)現(xiàn)出血速率為0.5～1.0 mL/min的病灶，而CTA可發(fā)現(xiàn)出血速率為0.3 mL/min的病灶。一項納入9項研究、198例病例的meta分析顯示，CTA診斷急性消化道出血的敏感性達89%，特異性達85%[29]。CTA還可用于分診患者，CTA陰性患者24 h內(nèi)血管造影極少有陽性結(jié)果。因此目前主張對CTA陰性出血患者保守觀察，無需立即完善血管造影。

③數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angio-graphy, DSA)：DSA是一項有創(chuàng)檢查，不良反應(yīng)較多，包括腎衰竭、血栓栓塞、穿刺部位感染等，并發(fā)癥發(fā)生率達10%[30-31]。一項回顧性研究[32]分析了83例次下消化道出血的107張血管造影片，40例次(48%)明確出血部位，其中37例次(45%)行栓塞治療，介入治療成功率為76%，重復(fù)栓塞治療會增加并發(fā)癥發(fā)生率。因此僅在出現(xiàn)急性消化道大出血、血流動力學(xué)不穩(wěn)定時，可使用血管造影明確出血部位并進行相應(yīng)的介入栓塞治療[2]。

④放射性核素掃描：99mTc標記紅細胞閃爍掃描可檢測到出血量0.2 mL/min的活動性出血灶，且其可延長觀察時間，更有利于發(fā)現(xiàn)間歇性出血灶和遲發(fā)性出血[33]。密切觀察放射性核素掃描結(jié)果，一旦發(fā)現(xiàn)活動性出血則立即行血管造影，可大幅度提升DSA對出血部位的診斷率。放射性核素掃描最大的缺陷在于出血部位定位差且無法明確出血原因。其敏感性(33%～93%)、特異性(30%～95%)、診斷率(26%～87%)、定位準確率(19%～100%)在不同研究間亦存在較大差異[34-35]。所以，目前使用該方法診斷小腸出血已日益減少。

二、治療

經(jīng)上述檢查手段明確小腸出血病因后，可根據(jù)病因制訂治療方案。小腸出血的病因與患者年齡有關(guān)，40歲以下的年輕患者出血多由炎癥性腸病或Meckel憩室所致；40歲以上的患者則好發(fā)血管畸形或其他血管病變以及非甾體消炎藥(NSAIDs)相關(guān)腸病。血管病變約占小腸出血病因的50%，是其最常見的病因[36]。針對血管病變，目前主要治療方式有三類：內(nèi)鏡下治療、藥物治療和手術(shù)治療。

1. 內(nèi)鏡下治療：早年，消化道血管畸形主要采用內(nèi)鏡下電凝治療。2001年氬離子凝固術(shù)(argon plasma coagulation, APC)的出現(xiàn)提供了一個新的治療選擇。內(nèi)鏡下治療血管畸形的療效未得到普遍認可，目前也缺少相關(guān)臨床試驗比較其與安慰劑療效的差異。由于無法明確小腸血管病變是否能從治療中獲益，通常將再出血率作為療效評判標準。未予任何處理的血管擴張患者再出血率為49.2%，而推進式小腸鏡/DBE治療患者再出血率亦達42.7%[37]。一項回顧性隊列研究[38]共納入261例可疑小腸出血患者，其中133例診斷為小腸血管病變，129例接受小腸鏡下治療(主要為APC)，36個月后隨訪再出血率達46%。另有一項前瞻性多中心研究[39]結(jié)果顯示，183例行內(nèi)鏡下治療的小腸血管病變患者1年隨訪期內(nèi)再出血率為35%。

2. 藥物治療：藥物治療可分為病因治療和支持治療。病因治療包括激素、生長抑素和沙利度胺。關(guān)于激素治療的臨床試驗大都開展于CE發(fā)明前，因此無從得知其是否針對小腸病變進行治療?，F(xiàn)已有多中心雙盲隨機對照臨床試驗證實，在消化道血管發(fā)育不良患者中，雌激素治療1年預(yù)防再出血的療效與安慰劑相比無明顯差異，故明確認為激素治療對小腸出血無效[40]。

使用生長抑素及其類似物治療血管畸形的熱潮始于1999年[41]。其可能作用機制包括抑制血管新生、減少內(nèi)臟血流量、增加血管阻力和促進血小板聚集。2010年，一篇系統(tǒng)綜述論述了生長抑素治療可有效減少患者的輸血需求。2014年一項回顧性研究[42]中，98例內(nèi)鏡下治療或外科治療無效的消化道血管發(fā)育不良出血患者使用長效奧曲肽治療，在平均78個月的隨訪期內(nèi)，患者輸血頻率大幅降低。2016年一項前瞻性試驗同樣肯定了長效奧曲肽在難治性小腸血管發(fā)育不良出血患者中的療效，然而該研究樣本量小，隨訪時間也較短[43]。因此，生長抑素對小腸血管畸形的治療作用目前仍需前瞻性大樣本臨床試驗證實。生長抑素類似物即使有效，長期使用的高昂費用也使其推廣應(yīng)用受到限制。

沙利度胺是一種免疫調(diào)節(jié)劑，兼具抗腫瘤壞死因子作用，可通過下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子抑制血管新生[44]。早先已有相關(guān)病例報道其對血管畸形具有治療作用。2011年筆者等首次通過大樣本、隨機開放性對照試驗證實了這一療效。該試驗將年出血次數(shù)下降≥50%定義為治療有效，難治性消化道血管畸形出血患者持續(xù)服用100 mg沙利度胺或鐵劑4個月后至少隨訪1年，結(jié)果顯示沙利度胺組71.4%的患者治療有效，療效顯著優(yōu)于鐵劑對照組(3.7%)；服藥后可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)有疲乏、嗜睡、便秘等[45]。

補鐵治療是中等量小腸出血的常用支持療法，口服或靜脈應(yīng)用鐵劑均可[46]。補鐵不僅可糾正貧血，還可有效降低輸血頻率。出血量較大時須輸血治療，特別是在病因治療失敗時。

3. 手術(shù)治療：外科治療過去常被認為是小腸出血的最終處理手段，在沒有小腸鏡的年代，經(jīng)驗性右半結(jié)腸切除術(shù)是治療復(fù)發(fā)性消化道出血的首選方法。隨著科技的進步，手術(shù)方案可在IOE或CE指導(dǎo)下制訂。有研究[47]顯示，47例CE檢查結(jié)果陰性的可疑小腸出血患者中，73%經(jīng)由IOE發(fā)現(xiàn)出血灶。目前手術(shù)治療主要應(yīng)用于腸黏連患者(腸黏連松解術(shù))，以利于后續(xù)小腸鏡檢查。對于術(shù)中發(fā)現(xiàn)的多發(fā)性病灶，可行IOE治療。

三、面臨的挑戰(zhàn)

雖然小腸出血的處理近十年來取得飛速進展，但仍存在諸多缺陷和不足。就診斷而言，CE的出現(xiàn)對實現(xiàn)全小腸檢查具有劃時代的意義，然而文獻報道CE在大部分患者中無法觀察到十二指腸乳頭，這意味著當膠囊快速通過十二指腸等部位時極易漏診相關(guān)疾病[48-49]。提高拍攝頻率、加大拍攝視角或許可改善這一不足。此外，無法自主運動、無法定位病灶、無法獲取病理活檢等均為CE需攻克的技術(shù)難關(guān)。目前已有主動驅(qū)動式膠囊、可活檢膠囊等技術(shù)雛形相繼被報道[50-51]，但均尚處于研發(fā)階段，未應(yīng)用于臨床。功能多元化將是CE未來發(fā)展的走向。小腸鏡能很好地彌補CE無法取活檢以明確病理診斷這一不足，但作為一項侵入性檢查，其操作技術(shù)要求高、費時、費力且臨床對接(完成全小腸檢查)成功率差異大(16%～86%)[52-53]，漏診在所難免，因此并非小腸出血的首選檢查方法。小腸出血約50%是由血管病變所致，CE的診斷優(yōu)勢主要體現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)血管性和炎癥性病灶方面[27,54]，而CTE對小血管異常的診斷受到技術(shù)和經(jīng)驗的限制。此外，放射影像學(xué)檢查普遍存在定性診斷困難的缺陷。

在治療方面，血管病變數(shù)量、年齡大于65歲、空腸病變和心臟瓣膜病是再出血的危險因素[38,55]。從臨床醫(yī)師角度考慮，如何根據(jù)這些危險因素將患者進行分層以制訂最佳治療方案是一大難題。內(nèi)鏡下治療僅推薦用于小腸單發(fā)血管畸形患者，對于多發(fā)病灶并不適用。藥物支持治療僅能糾正患者的貧血狀態(tài)，并不能解決反復(fù)出血問題，生長抑素的長期療效尚未得到證實[56]。小腸再出血風(fēng)險模型和隨訪數(shù)據(jù)庫的建立可使小腸出血診治的臨床路徑更為規(guī)范[57]。而從患者角度考慮，經(jīng)濟成本也是選擇治療方案時需衡量的重要因素。目前治療小腸出血的方法相當有限，需開展更多針對病因的機制研究，以期發(fā)現(xiàn)更多有效藥物。

四、結(jié)語

OGIB患者大多可通過重復(fù)胃鏡、結(jié)腸鏡檢查明確病因，真正意義上的小腸出血也可通過CE、小腸鏡和(或)放射影像學(xué)檢查尋找、確定出血灶。隨著檢查技術(shù)的發(fā)展，小腸疾病的診斷率逐步提升，但仍存在20%左右的漏診率。如何選擇合適的檢查方法和檢查時機、如何進一步完善和改進各項檢查技術(shù)，是研究者面臨的一大挑戰(zhàn)。

小腸血管畸形仍然是小腸出血最常見的病因，因其病灶隱匿、多發(fā)且易于再發(fā)，給臨床治療帶來極大困難。內(nèi)鏡下治療和外科手術(shù)治療復(fù)發(fā)率高，生長抑素和沙利度胺藥物治療成為難治性小腸出血患者的首選治療方法。尋找更為有效、合理的治療方案是我們面臨的又一大挑戰(zhàn)。