鄭琴芳 何志鈞 農(nóng) 兵

廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科(530021)

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasms, NEN)是一類起源于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)且具有胺前體攝取和脫羧基功能，能產(chǎn)生生物活性胺和(或)多肽類激素的少見異質(zhì)性腫瘤。NEN原發(fā)病變好發(fā)于胃腸胰和肺支氣管，肝臟為常見的轉(zhuǎn)移器官，但NEN也可原發(fā)于肝臟。原發(fā)性肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(primary hepatic neuroendocrine neoplasms, PHNEN)的術(shù)前誤診率高[1]，其確切病因和發(fā)病機制尚不清楚，可能起源于肝內(nèi)膽管上皮的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞。PHNEN的發(fā)病率低，癥狀、體征、影像學(xué)表現(xiàn)不典型，且PHNEN和轉(zhuǎn)移性NEN均缺乏血清標(biāo)記物和特異性病理學(xué)特征，容易被忽視和誤診。隨著腫瘤分泌產(chǎn)物和相關(guān)標(biāo)記物檢測、影像學(xué)檢查以及腫瘤探查技術(shù)的日益精準(zhǔn)，近年P(guān)HNEN的報道逐漸增多。本文就PHNEN的診斷現(xiàn)狀和研究進(jìn)展作一綜述。

一、PHNEN概述

1907年Oberndorfer首先對PHNEN進(jìn)行描述并命名為類癌或類癌瘤。PHNEN僅占NEN的0.3%，占肝臟惡性腫瘤的0.28%～0.46%[2-4]。目前PHNEN的英文文獻(xiàn)病例數(shù)不足150例[5]，國內(nèi)尚無PHNEN確切發(fā)病率的統(tǒng)計數(shù)據(jù)。早期接受診治者的預(yù)后相對較好，術(shù)后中位生存時間37～63個月，術(shù)后5年生存率可達(dá)30.0%～74%[4,6-7]。PHNEN發(fā)病年齡22～74歲，以中年人多見，男性較女性多見，轉(zhuǎn)移性NEN則與之相反[8]，但也有研究[9]發(fā)現(xiàn)女性PHNEN較男性更多見。目前性別差異尚缺乏大宗數(shù)據(jù)的分析。

1. 發(fā)病機制：PHNEN的病因和確切發(fā)病機制尚不明確。Kim等[10]發(fā)現(xiàn)Wnt/β-catenin通路激活以及神經(jīng)降壓素(NT)及其受體表達(dá)增加，可促進(jìn)NEN的形成和生長。STAT3/FOXM1通路、Stathnin 1與PI3K/AKT通路異常表達(dá)、YY1基因突變、MEN1基因突變、DNA甲基化差異、lncRNA MEG3表達(dá)下降等在胃腸胰NEN發(fā)病中起有重要作用[11]，可能影響肝臟NEN發(fā)病。但不同部位NEN的生物學(xué)行為不同，機制各異，PHNEN發(fā)病的具體機制仍有待研究。

PHNEN的起源大致有以下3種途徑：①前腸散在的神經(jīng)外胚葉細(xì)胞或胚胎殘留或原始肝臟內(nèi)多能干細(xì)胞的轉(zhuǎn)化；②異位胰腺或腎上腺組織；③肝內(nèi)膽管上皮的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞轉(zhuǎn)化等。因多數(shù)PHNEN缺乏類似胰腺NEN的分泌功能，且研究發(fā)現(xiàn)膽管中含有神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，故目前趨向于認(rèn)為PHNEN起源于肝內(nèi)膽管上皮[1,5,12]。

2. 臨床癥狀：PHNEN缺乏特異性癥狀，按腫瘤是否能分泌激素等物質(zhì)產(chǎn)生相關(guān)癥狀分為功能性PHNEN和無功能性PHNEN。功能性PHNEN的表現(xiàn)主要與腫瘤分泌的5-羥色胺代謝產(chǎn)物或多肽激素等引起的相關(guān)癥狀有關(guān)，如神經(jīng)性低血糖癥、Verner-Morrison綜合征、庫欣綜合征等，但PHNEN發(fā)生類癌綜合征的表現(xiàn)鮮見[6]。大多數(shù)PHNEN為無功能性腫瘤，無相關(guān)激素或代謝產(chǎn)物引起的相關(guān)癥狀或綜合征。臨床上20%～30.8%的患者因體檢時偶然發(fā)現(xiàn)肝占位性病變而就診，10%～34.5%可出現(xiàn)間歇性或持續(xù)性腹部脹痛或鈍痛，約10.3%自覺右上腹包塊、食欲減退、乏力、嘔吐、厭油、黃疸等非特異性表現(xiàn)[12-15]。

二、診斷

PHNEN的診斷基于癥狀、生化、影像學(xué)和組織病理學(xué)的綜合分析。診斷需同時滿足兩個條件：一是通過肝穿刺活檢或手術(shù)組織病理學(xué)確診；二是排除胃腸胰、肺部等肝外組織器官原發(fā)病灶。

1. 實驗室檢查：PHNEN的實驗室檢查主要包括血漿嗜鉻粒蛋白A(CgA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、24 h尿5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)等。CgA廣泛分布于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的嗜鉻性顆粒內(nèi)，與肽類或胺類共同釋放入血，與突觸素共同確定腫瘤來源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞。血清CgA水平與腫瘤大小、腫瘤負(fù)擔(dān)、進(jìn)展和惡性程度相關(guān)，CgA升高在一定程度上提示預(yù)后欠佳，因其半衰期長而成為評估整個神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)活性的重要指標(biāo)之一[5]。CgA診斷NEN的敏感性和特異性可達(dá)73%～95%；但前列腺癌、小細(xì)胞肺癌、甲狀腺髓樣癌、腎功能不全等疾病中CgA亦可升高[3,5]。目前PHNEN病例中幾乎均未行血漿/血清CgA檢測，今后行肝穿刺活檢提示NEN時，可同步完善血清CgA，以了解CgA在PHNEN中的水平和意義。NSE存在于神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌組織中，可作為CgA陰性者協(xié)助診斷和隨訪的指標(biāo)之一；但其在小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細(xì)胞瘤中等亦升高。尿5-HIAA診斷類癌綜合征的敏感性和特異性均>85%，但PHNEN中類癌綜合征發(fā)病率低，且多數(shù)患者為無功能性腫瘤，故檢測意義有限[16]。

2. 影像學(xué)：PHNEN患者多無肝硬化基礎(chǔ)，腫瘤以單發(fā)病灶多見，約占65.47%，左右葉均可發(fā)病，腫瘤最大直徑>5 cm者約占70.33%[17]。其影像學(xué)特點可表現(xiàn)為：①肝內(nèi)孤立性腫塊或多個腫塊融合；②肝內(nèi)多發(fā)性腫塊；③彌漫性全肝分布。G1級腫瘤以單發(fā)病灶為主，而G3級腫瘤更傾向于多發(fā)病灶，或一個大病灶周圍出現(xiàn)多發(fā)衛(wèi)星灶[18-19]。

①超聲檢查：PHNEN超聲可見病灶一般呈圓形或類圓形，包膜欠明顯，與周圍組織界限清晰，腫塊為高回聲、低回聲或不均質(zhì)回聲，也可表現(xiàn)為高回聲區(qū)為主的囊實混合性回聲；腫瘤組織退變、囊變、腫瘤內(nèi)出血壞死時可出現(xiàn)內(nèi)部不規(guī)則形無回聲區(qū)、條狀強回聲分隔帶、絮狀回聲等；腫瘤較少侵犯周圍血管[20-21]。90.0%的超聲檢查可表現(xiàn)為動脈期快速充盈高回聲，80.0%表現(xiàn)為門脈期和(或)延遲期快速清除的低回聲，而約16%的轉(zhuǎn)移性NEN患者表現(xiàn)為動脈期弱強化[22]。PHNEN的超聲表現(xiàn)與原發(fā)性肝癌相似，極易導(dǎo)致誤診。

②多層螺旋CT：多層螺旋CT平掃表現(xiàn)為低密度囊實性或?qū)嵭?，邊界較清晰，隨著分級提高，邊界可能變得模糊；腫瘤內(nèi)可見液化、囊變、微出血和不同程度纖維化[13]。動脈期不均勻或均勻強化，衛(wèi)星灶與較大腫瘤強化程度和方式一致；延遲期表現(xiàn)各異，Li等[22]發(fā)現(xiàn)60.0%可表現(xiàn)為延遲期強化降低，但王明月等[23]結(jié)合病理發(fā)現(xiàn)，分化良好NEN的門靜脈期持續(xù)強化，延遲期強化程度下降，而分化差的腫瘤門靜脈期和延遲期病灶密度減低。這可能與腫塊體積、腫瘤內(nèi)含血竇和纖維組織含量差異、腫瘤侵襲性等有關(guān)[6,18,22]。肝臟彌漫性病變的實性部分動脈期可表現(xiàn)環(huán)形結(jié)節(jié)樣強化，門靜脈期廓清，延遲期呈低密度的“快進(jìn)快出”表現(xiàn)[24]。此外，也可出現(xiàn)間接征象，如腫瘤壓迫膽管、血管等，出現(xiàn)繼發(fā)膽管擴張、增強掃描病灶強化欠佳甚至不強化等。

③磁共振成像(MRI)：研究發(fā)現(xiàn)PHNEN的MR表現(xiàn)為T1WI呈低信號或混雜等低信號，T2WI為高信號或混雜高信號，中心可呈T1WI更低信號或T2WI更高信號[18]，劉軍等[9]發(fā)現(xiàn)動脈期G3級強化弱于G1級，而門靜脈期和延遲期強化程度均有所降低，但G2級和G3級呈持續(xù)強化狀態(tài)。不同的影像表現(xiàn)可能反映病變的病理分級。

④18F-FDG PET/CT：18F-FDG對診斷侵襲性強、分化差的NEN以及發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶、判斷預(yù)后等具有一定價值，但在高分化神經(jīng)內(nèi)分泌瘤細(xì)胞中攝取低，導(dǎo)致敏感性低[25]。此外，生長抑素受體顯像、68Ga標(biāo)記的PET顯像等已應(yīng)用于胰腺NEN[26]，但在PHNEN中的應(yīng)用有待進(jìn)一步研究。

⑤病理學(xué)檢查：PHNEN大體上腫塊多表現(xiàn)為質(zhì)地軟至中等硬度，切面呈黃褐色或灰黃色，部分區(qū)域囊性變，囊腔內(nèi)含暗紅色液體，與周圍肝組織分界清晰。光鏡下見細(xì)胞呈巢團(tuán)狀、條索狀、腺泡狀規(guī)則排列，細(xì)胞巢索間血管豐富；腫瘤細(xì)胞大小相對一致，核類圓形，隨著分化變差而核變大，細(xì)胞質(zhì)偏嗜堿性；免疫組化標(biāo)記CgA、NSE、突觸素等不同程度呈陽性，可協(xié)助確定腫瘤來源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞；通過核分裂象和Ki-67陽性指數(shù)確定腫瘤分級[8,23]。電鏡下可見胞質(zhì)內(nèi)具有成簇大小不一、由包膜包繞的圓形內(nèi)分泌顆粒，內(nèi)有胃泌素和胰多肽活性，提示PHNEN細(xì)胞具有分泌胃泌素和胰多肽的功能，但臨床上多為無功能性腫瘤，可能與腫瘤細(xì)胞質(zhì)量缺陷或數(shù)量不足有關(guān)，也可能與前腸起源的肝臟缺乏芳香氨酸脫羧酶導(dǎo)致5-羥色胺生成減少等有關(guān)[27-28]。其中Ki-67低表達(dá)、核分裂象少、G1級或G2級患者的手術(shù)切除預(yù)后相對較好[4,29]。

三、小結(jié)

PHNEN是一種原發(fā)于肝臟的少見異質(zhì)性腫瘤，臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)不典型，生物學(xué)行為多樣，早期診治的預(yù)后相對較好。本病診斷需綜合多種檢查手段并除外肝外原發(fā)病灶。未來需進(jìn)一步探討新的血清標(biāo)記物和特異性標(biāo)記物顯像等診斷方法，以提高對PHNEN的認(rèn)識。