宋 凡， 譚詩云

武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢 430060

代謝綜合征(metabolic syndrome, MS)是以肥胖、高血壓、血脂紊亂及糖代謝異常等多種危險(xiǎn)因素在個(gè)體聚集為特征的一組臨床癥候群。隨著社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展及生活方式的轉(zhuǎn)變，該病發(fā)病率呈上升趨勢，其發(fā)病機(jī)制主要以腹型肥胖和胰島素抵抗為核心。結(jié)直腸癌(colorectal cancer, CRC)是穿透黏膜肌層，浸潤到黏膜下層的結(jié)直腸上皮性腫瘤。CRC已位居世界消化道腫瘤前列，是世界范圍的高發(fā)腫瘤之一，在我國惡性腫瘤死亡序位中逐步提前[1]。目前已發(fā)現(xiàn)，肥胖、糖尿病等組成的MS與CRC密切相關(guān)，但發(fā)病機(jī)制尚不明確。近年來CRC在我國發(fā)病率逐年增加，已成為我國成人健康的重要?dú)⑹?，發(fā)病原因一直是研究的熱點(diǎn)。目前已公認(rèn)MS與CRC密切相關(guān)，但發(fā)病機(jī)制尚不明確[2]。近年來大量研究結(jié)果提示，炎癥因子、脂肪因子如瘦素、脂聯(lián)素和抵抗素及胰島素生長因子(IGF)(主要為IGF-1)等可能是聯(lián)系MS與CRC發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素，未來有望成為CRC臨床診斷及預(yù)后判斷的生物標(biāo)志物。

1 炎癥因子

炎癥因子如腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor, TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6)等可通過破壞DNA及刺激細(xì)胞生長和增殖并抑制其凋亡等加速CRC的發(fā)生。MS的一個(gè)標(biāo)志是慢性炎癥狀態(tài)。已有幾項(xiàng)研究報(bào)道了與MS相關(guān)的蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物[3]，其中很大一部分與炎癥直接相關(guān)，如腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白細(xì)胞介素6(IL-6)。已有越來越多的證據(jù)表明，全身性炎癥可能是CRC發(fā)生的可能機(jī)制。研究表明，遺傳變異在IL-6、IL-8和IL-10等炎癥相關(guān)基因與CRC和腺瘤的易感性相關(guān)。 IL-6似乎通過旁分泌機(jī)制和自分泌機(jī)制增強(qiáng)腫瘤發(fā)生，刺激細(xì)胞生長和增殖并抑制凋亡。IL-6濃度也反映疾病狀態(tài)，且通常與轉(zhuǎn)移性疾病相關(guān)[4]。TNF-α是一種促炎細(xì)胞因子，與肥胖和癌癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[5-6]。在肥胖癥中觀察到TNF-α升高的血漿和組織可導(dǎo)致持續(xù)的炎癥狀態(tài)，增加結(jié)腸癌發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)[6]。研究表明，TNF-α通過激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)和活化蛋白1(AP-1)兩種炎性信號通路關(guān)鍵因子，通過這兩條信號途徑來促進(jìn)細(xì)胞的增殖和逃逸，從而促進(jìn)腫瘤的定植[7-9]。TNF-α還可以通過穩(wěn)定腫瘤上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子Snail，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移[10-11]。生理學(xué)研究結(jié)果顯示，TNF-α具有促進(jìn)腫瘤生長的作用，其內(nèi)源性自分泌的TNF-α可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞分泌蛋白酶，破壞間皮表層導(dǎo)致腫瘤發(fā)生浸潤，調(diào)控中性粒細(xì)胞的基因表達(dá)而促進(jìn)腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移[12]。有幾項(xiàng)研究證實(shí)了高水平的IL-6、TNF-α、C-反應(yīng)蛋白(CRP)與CRC發(fā)生之間的相關(guān)性。此外，一項(xiàng)希臘研究表明，高水平的血清IL-6、TNF-α和CRP與腫瘤大小相關(guān)。與腫瘤大小的關(guān)系可能與這樣一個(gè)事實(shí)有關(guān)，即更大的腫瘤可能會引發(fā)更為有效的免疫反應(yīng)，表現(xiàn)為促炎性細(xì)胞因子如TNF-α的循環(huán)[13]。因此，炎性因子所引發(fā)的慢性低度炎癥可能是MS與CRC之間已建立的關(guān)聯(lián)背后的主要機(jī)制。然而，這種關(guān)系是否取決于實(shí)際的MS發(fā)展，仍有待闡明。

2 脂肪因子

大量新發(fā)現(xiàn)的脂肪因子如脂聯(lián)素、瘦素和抵抗素被認(rèn)為是癌癥發(fā)展中肥胖的潛在介質(zhì)。脂肪組織是一個(gè)復(fù)雜的內(nèi)分泌器官，負(fù)責(zé)分泌和合成激素、細(xì)胞因子和其他信號蛋白，統(tǒng)稱為脂肪因子。脂肪因子是一組信號分子，與食欲和能量平衡、炎癥、胰島素抵抗及其敏感性、血管生成、脂質(zhì)代謝、細(xì)胞增殖和動脈粥樣硬化等都相關(guān)。這些功能中許多與MS或癌癥有關(guān)，并且可能作為這兩種病理之間的聯(lián)系[14]。

2.1脂聯(lián)素近年，對于脂肪因子中的脂聯(lián)素研究較多，F(xiàn)ERRONI等[15]在一項(xiàng)包括60例非轉(zhuǎn)移性CRC患者的研究中證實(shí)，低脂聯(lián)素水平與腫瘤分期的增加呈負(fù)相關(guān)，且是復(fù)發(fā)疾病的獨(dú)立預(yù)測因子。52%的復(fù)發(fā)患者脂聯(lián)素水平低，非復(fù)發(fā)患者為26%。WEI等[16]對18 225名參加健康專業(yè)隨訪研究的男性進(jìn)行了前瞻性病例對照研究，得到了類似的結(jié)果。在接下來的大約8年的隨訪中，作者指出了3 645例脂聯(lián)素最高分類中的男性患者中有25例CRC，而在脂聯(lián)素中最低位的3 645例男性中則有54例患有CRC。目前認(rèn)為，脂聯(lián)素通過直接及間接的抗增殖和促凋亡效應(yīng)抑制CRC的發(fā)生。脂聯(lián)素可抑制巨噬細(xì)胞中TNF-α的產(chǎn)生及其在內(nèi)皮細(xì)胞中的作用，從而通過TNF-α對腫瘤細(xì)胞增殖和血管生成的改變作用抑制癌的發(fā)生[17]。脂聯(lián)素也可以通過更直接的作用保護(hù)癌變。已發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)蛋白是造血和免疫系統(tǒng)的重要負(fù)調(diào)節(jié)劑，此外，脂聯(lián)素還可抑制NF-κB的活化[18]，通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)發(fā)揮作用。對脂聯(lián)素抗CRC細(xì)胞增殖的信號機(jī)制研究最多的是腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)相關(guān)途徑。KIM等[19]研究發(fā)現(xiàn)，CRC組織中存在脂聯(lián)素受體1和脂聯(lián)素受體2的高表達(dá)，脂聯(lián)素可通過結(jié)合脂聯(lián)素受體啟動AMPK信號通路起到抑制CRC細(xì)胞增殖的作用。最后是脂聯(lián)素也可能通過激活半胱氨酸蛋白酶級聯(lián)反應(yīng)(一組凋亡酶)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡來負(fù)調(diào)節(jié)血管生成(獨(dú)立于AMPK)[19]。

2.2瘦素瘦素在抑制體質(zhì)量、 調(diào)節(jié)食物攝入量和刺激能源支出中起關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，瘦素是結(jié)腸上皮細(xì)胞的一種生長因子，對結(jié)腸上皮細(xì)胞具有促進(jìn)增殖、抗凋亡、修復(fù)損傷等功能。正常結(jié)腸上皮瘦素及瘦素受體(leptin receptor, OBR)呈低表達(dá)，而結(jié)腸癌細(xì)胞中瘦素、OBR均高表達(dá)。目前多個(gè)研究[20-21]均證實(shí)，瘦素可通過多條信號通路促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖并抑制其凋亡。在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，瘦素可以通過磷脂酰肌醇-3激酶、連接蛋白-信號、轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子及細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2信號通路誘導(dǎo)VEGF和VEGF受體(VEGF-R2)生成，促進(jìn)腫瘤血管生成，從而導(dǎo)致癌癥發(fā)生。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，瘦素可通過磷脂酰肌醇-3激酶、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(Akt)-mTOR、連接蛋白-信號、轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子等信號通路促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞增殖，抑制其凋亡，并提高腫瘤細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移能力。此外，瘦素也誘導(dǎo)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子,如IL-6、IL-12和TNF-α等，從而通過炎癥因子通路促進(jìn)癌癥發(fā)生。

2.3抵抗素抵抗素是一種在炎癥反應(yīng)中起重要作用的蛋白質(zhì)，它是由單核細(xì)胞分泌的脂肪因子。抵抗素具有促炎作用，在脂肪細(xì)胞和單核細(xì)胞中通過NF-κB途徑影響促炎細(xì)胞因子，如TNF-α和IL-6的分泌與合成。

3 胰島素-IGF

3.1胰島素抵抗是MS最重要的潛在機(jī)制已顯示胰島素影響正常和新生上皮細(xì)胞的生長，且在體外和實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭兄苯踊蜷g接證明IGF(主要IGF-1)具有促有絲分裂作用[22]。IGF系統(tǒng)包含胰島素、IGF-1、IGF-2三種肽及各自的受體(IR、IGF-1R、IGF-2R)和IGF-結(jié)合蛋白(IGFBP)。IGF-1和IGF-2都以高親和力結(jié)合IGF-1受體，IGF-2R是不依賴于陽離子的甘露糖-6-磷酸受體，其信號途徑(如果有的話)尚不清楚[23]。與IGF-1相比，IGF-2被鑒定為胎兒生長因子，而IGF-1刺激胎兒及出生后的生長。肝源性IGF-1是生長激素的生長促進(jìn)介質(zhì)，盡管肝臟是IGF-1產(chǎn)生的主要來源，但由許多細(xì)胞類型產(chǎn)生的非肝臟IGF-1也起著重要的作用，因此，IGF-1通過內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌機(jī)制起作用[24]。IGF-1的生長促進(jìn)作用包括刺激細(xì)胞增殖、分化和蛋白質(zhì)合成，并伴隨著減少細(xì)胞凋亡的作用[24]，還通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑來調(diào)節(jié)細(xì)胞周期。腫瘤經(jīng)常表達(dá)IGF-2，其比IGF-1更有促分裂作用，并通過IGF-1R和胰島素抵抗的有絲分裂亞型IR-A[25]發(fā)出信號。

3.2IGF在高濃度下，胰島素可以結(jié)合IGF-1R或可以直接起作用以促進(jìn)IGF-1生物合成，增強(qiáng)IGF-1生物利用度和抑制IGFBP-1、IGFBP-2和IGFBP-3的產(chǎn)生。IGF-1是細(xì)胞周期進(jìn)展所需的重要促分裂原，對細(xì)胞增殖有自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌的作用[24]，通過增加細(xì)胞周轉(zhuǎn)增加細(xì)胞轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。此外，IGF-1增加VEGF的產(chǎn)生，VEGF是一種可以支持癌癥生長的血管生成因子[26]。有研究顯示，正常的結(jié)直腸上皮細(xì)胞和結(jié)腸癌細(xì)胞同時(shí)具有胰島素和IGF-1R[27]。正常結(jié)腸隱窩中的組織穩(wěn)態(tài)依賴于增殖、分化和細(xì)胞凋亡之間的平衡，且在結(jié)腸隱窩的頂部發(fā)生細(xì)胞凋亡作為分化途徑的高潮。另一方面在MS中，脂聯(lián)素水平降低可導(dǎo)致胰島素抵抗和代償性及慢性高胰島素血癥的發(fā)展，增加的胰島素水平導(dǎo)致生物可利用的IGF-1水平升高。胰島素和IGF-1信號通過胰島素受體和IGF-1R促進(jìn)細(xì)胞增殖，并抑制細(xì)胞凋亡組織類型上調(diào)VEGF的分泌，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[27]。

3.3高胰島素血癥在MS患者中發(fā)現(xiàn)的高胰島素血癥可能潛在地代表了這組患者中CRC發(fā)生的重要驅(qū)動因素。同樣值得注意的是，在CRC中發(fā)現(xiàn)IGF-1R過度表達(dá)與以前的研究一致。所有這些變化都表明胰島素-IGF-1途徑的改變是MS患者CRC致癌作用的主要原因。由于IGF-1途徑抑制劑正在經(jīng)歷積極的發(fā)展，確認(rèn)結(jié)果將是非常有意義的。然而，IGF-1通路抑制的主要不良反應(yīng)是反饋性高血糖癥。這可能會導(dǎo)致高胰島素血癥并抑制主要治療的抗腫瘤作用。我們的研究更多地關(guān)注IGF-1抑制的這一方面。血清胰島素水平可被認(rèn)為是IGF-1抑制劑實(shí)驗(yàn)結(jié)果的生物標(biāo)志物，胰島素敏化劑可被認(rèn)為是IGF-1抑制劑的輔助治療。胰島素抵抗和IGF-1R的小分子雙重抑制劑開發(fā)也可能解決這個(gè)問題。

目前關(guān)于MS如何誘發(fā)CRC的機(jī)制尚不清楚，仍需進(jìn)一步研究。而已知的大量研究證實(shí)參與的一些炎癥免疫細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥細(xì)胞因子在血管炎癥、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和內(nèi)皮細(xì)胞病變中起著至關(guān)重要的作用，同時(shí)MS患者體內(nèi)瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素等脂肪因子可通過自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌方式等復(fù)雜的信號傳導(dǎo)通路，同樣影響脂質(zhì)代謝，從而影響CRC過程。另外,胰島素及IGF通過促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制凋亡的作用明顯增加了CRC的患病風(fēng)險(xiǎn)。闡明MS促發(fā)CRC的病理機(jī)制，有利于藥物新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn),有利于為開發(fā)既能治療MS并同時(shí)預(yù)防CRC的藥物提供新思路。