丁香骨痛方外敷聯(lián)合阿片類藥物治療骨轉(zhuǎn)移癌痛陰證的臨床研究?

陳 宏，張雙雙，楊 科，孫 韜△

(1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院, 北京 100078； 2. 桓興腫瘤醫(yī)院，北京 100122)

近年來(lái)，惡性腫瘤發(fā)病率持續(xù)升高，肺癌、乳腺癌、前列腺癌等我國(guó)常見的惡性腫瘤具有較高的骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率。雖然西醫(yī)治療骨轉(zhuǎn)移疼痛有明顯成效但存在諸多不良反應(yīng)，如胃腸道刺激、骨髓抑制、便秘等[1]。丁香骨痛方為我科的經(jīng)驗(yàn)組方，具有溫陽(yáng)通絡(luò)、行氣止痛的作用，在治療骨轉(zhuǎn)移癌痛陰證方面取得了較好的臨床療效。本研究旨在觀察丁香骨痛方外敷聯(lián)合阿片類藥物治療骨轉(zhuǎn)移癌痛陰證患者的NRS評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)分、阿片類藥物不良反應(yīng)、血漿內(nèi)皮素-1濃度等指標(biāo)的影響，從而為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年7月至2017年2月北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院腫瘤科住院的骨轉(zhuǎn)移癌痛陰證80例患者，采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照的臨床研究方法分為治療組和對(duì)照組各40例，研究過(guò)程中共剔除3例患者，治療組剔除2例患者，1例患者出現(xiàn)II度不良反應(yīng)，另1例患者因觀察期間進(jìn)行化療；對(duì)照組1例出現(xiàn)I度不良反應(yīng)將其剔除，因此最后進(jìn)入統(tǒng)計(jì)分析的病例，治療組38例，對(duì)照組39例。2組患者一般資料(年齡、性別、病種、疼痛部位)、疼痛程度、生活質(zhì)量等統(tǒng)計(jì)分析差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)疼痛分級(jí)法NRS評(píng)分符合中、重度骨轉(zhuǎn)移癌痛患者，預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上；痛點(diǎn)≤3處；局部陰陽(yáng)辨證為陰證者：痛處遇寒則重、得溫則緩、皮色如常；語(yǔ)言表達(dá)能力正常，對(duì)自身疼痛及一般狀況有判斷能力，且能合作評(píng)價(jià)疼痛及生活質(zhì)量?jī)?nèi)容等，并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 近1個(gè)月內(nèi)使用放療、化療或神經(jīng)阻斷治療者；伴發(fā)嚴(yán)重心、肝、腎、骨髓等主要器官功能損害者；伴有術(shù)后切口疼痛、神經(jīng)痛等非癌性疼痛者；疼痛部位皮膚存在斑疹、丘疹、紅斑、皰疹、剝脫性皮炎或潰瘍性皮炎者；因資料不全且無(wú)法判定療效者。

1.3 治療方法

治療組給予丁香骨痛方穴位貼敷+阿片類藥物治療，對(duì)照組給予安慰劑穴位貼敷+阿片類藥物治療，療程均為7 d。

1.3.1 丁香骨痛方膏藥的制備 丁香20 g，細(xì)辛20 g，肉桂20 g，炮姜20 g，全蝎6 g，穿山甲10 g，半夏20 g，藥物制成配方顆粒，用黃酒10 ml、米醋5 ml、蜂蜜3 ml、植物油2 ml調(diào)成膏狀，紗布包裹膏藥(直徑10 cm、厚5 mm的餅狀)，然后置于微波爐中加熱5 s備用。安慰劑采用以糊精為主要成分的顆粒劑，糊精為淀粉分解的中間產(chǎn)物，不具有藥理活性。丁香骨痛方及安慰劑均由北京康仁堂藥業(yè)有限公司統(tǒng)一制備完成。

1.3.2 藥物使用方法 取穴以疼痛點(diǎn)阿是穴為主，對(duì)于彌漫或放射樣疼痛，如雙下肢疼痛痛點(diǎn)不明確的患者根據(jù)影像學(xué)確定病變部位為貼敷點(diǎn)；溫水清潔疼痛部位皮膚，將中藥膏貼于阿是穴，每次貼敷時(shí)長(zhǎng)為4 h，每日9點(diǎn)實(shí)施，每日1次。

1.3.3 貼敷護(hù)理 貼敷前詢問(wèn)患者有無(wú)中藥及敷料過(guò)敏史，向患者講解貼敷的作用機(jī)理、操作方法及注意事項(xiàng)，取得患者配合；檢查疼痛部位皮膚是否完好，溫水清潔局部皮膚；貼敷時(shí)將藥物用敷料固定，密切觀察患者的反應(yīng)，是否出現(xiàn)疼痛、水泡、過(guò)敏、感染等并采取相應(yīng)措施。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 疼痛強(qiáng)度評(píng)估 采用世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的數(shù)字疼痛強(qiáng)度評(píng)估標(biāo)尺(NRS)：輕度疼痛：1～3，中度疼痛：4～6，重度疼痛：7～10。

1.4.2 生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 參照2011年《新編腫瘤護(hù)理學(xué)》生活質(zhì)量量表(QOL)，包括食欲、精神、睡眠、疲乏、疼痛、家庭理解與配合、同事理解與配合、自身對(duì)癌癥的認(rèn)識(shí)、對(duì)治療的態(tài)度、日常生活、治療不良反應(yīng)、面部表情12個(gè)方面。滿分為60分， 生活質(zhì)量較差為<20分，差為20～30分，一般為31～40分，較好為41～50分，良好為51～60分。

1.4.3 血漿內(nèi)皮素-1檢測(cè) 抽取患者治療前后2次清晨空腹靜脈血，經(jīng)2000 r/min高速離心，將血漿血清分離，采用人內(nèi)皮素-1酶聯(lián)免疫分析試劑盒(北京易科拜德科技有限公司提供)檢測(cè)血漿ET-1濃度。

1.4.4 阿片類藥物不良反應(yīng)情況 阿片類藥物引起的不良反應(yīng)主要有惡心、嘔吐、便秘、嗜睡等癥狀，治療期間對(duì)患者因口服阿片類藥物引起的不良反應(yīng)進(jìn)行觀察記錄。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)采用單側(cè)檢驗(yàn)，顯著性水準(zhǔn)為P≤0.05。計(jì)量資料符合正態(tài)分布使用t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，不符合正態(tài)分布采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 疼痛評(píng)分情況

表1顯示，治療前2組患者NRS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后治療組NRS評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)，治療組止痛效果優(yōu)于對(duì)照組，表明丁香骨痛方穴位貼敷聯(lián)合阿片類藥物要比安慰劑穴位貼敷聯(lián)合阿片類藥物止痛效果好。

表1 2組患者治療前后NRS評(píng)分(分，

2.2 生活質(zhì)量評(píng)價(jià)

表2顯示，2組患者治療前生活質(zhì)量評(píng)分(QOL)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組患者治療后生活質(zhì)量評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05)，表明丁香骨痛方穴位貼敷聯(lián)合止痛藥物可提高中重度骨癌痛患者的生活質(zhì)量。

表2 2組患者療程結(jié)束后生活質(zhì)量評(píng)價(jià)(分，

2.3 血漿ET-1的濃度

表3顯示，2組患者治療前血漿ET-1濃度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組患者治療后血漿ET-1濃度較對(duì)照組下降更明顯，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 2組治療前后血漿內(nèi)皮素-1濃度比較

2.4 阿片類藥物不良反應(yīng)情況

表4顯示，對(duì)阿片類藥物引起的惡心、嘔吐、便秘、嗜睡癥狀進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，治療組惡心嘔吐、嗜睡程度與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者出現(xiàn)的便秘癥狀比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組便秘程度比對(duì)照組輕。

表4 2組不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

骨轉(zhuǎn)移癌的臨床癥狀屬于中醫(yī)“石疽”“骨瘤”“骨疽”等范疇?！锻饪凭x》云: “石疽，皆寒氣所作……若疼而堅(jiān)硬如石，故謂之石疽?！笨梢娛医杂泻畾夥e聚而形成陰證?！锻饪茦幸酚謱⒐橇鰵w入陰疽的研究?jī)?nèi)容，陰疽證候亦屬陰證的范疇。本研究在前人的基礎(chǔ)上，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)觀察到骨轉(zhuǎn)移癌痛患者以陰證多見，陰證患者主要表現(xiàn)為局部皮膚漫腫，或有結(jié)節(jié)包塊而皮色不變，局部喜溫喜按、怕冷為主要臨床表現(xiàn)，故治療以溫陽(yáng)通絡(luò)、行氣止痛為大法。本研究采用丁香骨痛方穴位貼敷聯(lián)合阿片類藥物治療中重度骨轉(zhuǎn)移癌痛陰證患者，減輕了患者的疼痛程度，降低了血漿ET-1的濃度，緩解了阿片類藥物引起的便秘癥狀，改善了患者的生活質(zhì)量，取得了較好的臨床療效。

中藥聯(lián)合西醫(yī)治療可提高骨轉(zhuǎn)移癌痛的療效早已得到臨床證實(shí)，中藥在調(diào)節(jié)人體平衡、減輕西藥不良反應(yīng)、協(xié)同發(fā)揮藥物療效方面的作用不可忽視。本研究以中重度骨轉(zhuǎn)移癌痛陰證患者為研究對(duì)象，將丁香骨痛方制成顆粒，加入輔料(黃酒、米醋、蜂蜜、植物油)制成藥膏后外敷疼痛點(diǎn)阿是穴。本方由丁香20 g、細(xì)辛20 g、肉桂20 g、炮姜20 g、全蝎6 g、穿山甲10 g、半夏20 g組成，方中丁香、細(xì)辛合用溫陽(yáng)行氣、通絡(luò)止痛，二者辛香走竄，又可引諸藥透皮而直達(dá)病所共為君藥?，F(xiàn)代研究表明[2]，丁香中的丁香酚為揮發(fā)油的主要成分，具有局部麻醉止痛作用；肉桂、炮姜甘熱助陽(yáng)，陽(yáng)氣可在經(jīng)絡(luò)中推動(dòng)氣血運(yùn)行，可使疼痛局部的寒凝、氣滯、瘀血得以化解，從而增強(qiáng)溫經(jīng)通絡(luò)止痛的療效，二者為臣藥。生半夏為佐藥，外用可消腫解毒、散結(jié)止痛，能化絡(luò)脈痰濁之邪，從而達(dá)到通絡(luò)止痛的目的，半夏中的總生物堿具有抗腫瘤的作用。全蝎、穿山甲為使藥，可引方中諸藥直達(dá)病所，二者均為血肉有情之品，性善走竄，可內(nèi)達(dá)臟腑、外達(dá)經(jīng)絡(luò)、通利經(jīng)絡(luò)、透達(dá)關(guān)節(jié)、通絡(luò)止痛。研究結(jié)果顯示[3-5]，全蝎所含蝎毒具有直接鎮(zhèn)痛及抗腫瘤作用；穿山甲具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗癌等作用，其鎮(zhèn)痛效果可能與神經(jīng)遞質(zhì)NA和疼痛介質(zhì)PGE2的含量變化有關(guān)，以上諸藥共奏溫陽(yáng)通絡(luò)、行氣止痛之功。丁香骨痛方制作過(guò)程中加入黃酒、蜂蜜等，貼敷前對(duì)丁香骨痛方進(jìn)行微波爐加熱，均能輔助丁香骨痛方增加療效。其中黃酒辛、甘、苦、大熱，溫陽(yáng)散寒通絡(luò)止痛；蜂蜜味甘、性平調(diào)和諸藥，緩急止痛，微波爐加熱有助于有效成分的滲出，發(fā)揮溫陽(yáng)散寒增效之功。

在本研究中，我們引入血漿內(nèi)皮素-1(ET-1)作為評(píng)價(jià)骨轉(zhuǎn)移癌痛的療效指標(biāo)。ET-1是一種含有21個(gè)氨基酸的強(qiáng)效血管活性肽，在腫瘤骨轉(zhuǎn)移過(guò)程中會(huì)釋放大量ET-1，并能激活神經(jīng)元上相應(yīng)的受體，從而介導(dǎo)疼痛的發(fā)生，而ET-1受體拮抗劑又可阻斷痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)生[6]。ET-1不僅導(dǎo)致癌痛的產(chǎn)生，還能影響癌痛的程度[7]。本研究通過(guò)比較2組患者治療前后的血漿ET-1濃度，研究結(jié)果表明，丁香骨痛方穴位貼敷聯(lián)合阿片類藥物治療可有效降低血漿ET-1濃度。既往癌痛研究主要以NRS、VAS等主觀評(píng)分作為評(píng)價(jià)癌痛療效的指標(biāo)，本研究試圖引進(jìn)血漿ET-1為臨床提供新的研究思路。

中醫(yī)外治法歷史悠久，作為中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的重要組成部分，近年來(lái)廣泛用于癌痛的治療。丁香骨痛方穴位貼敷安全有效、無(wú)毒副作用，在阿片類藥物治療基礎(chǔ)上，加用丁香骨痛方穴位貼敷治療中重度骨轉(zhuǎn)移癌痛，可進(jìn)一步減輕患者疼痛程度，降低血漿ET-1濃度，緩解患者便秘癥狀，改善患者生活質(zhì)量，值得在臨床上推廣。

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