戴上康+余洽超+周逢洽+吳元芳

【摘要】 目的：研究注射mNGF治療危重型小兒手足口病的效果及對患兒體液免疫功能和細胞因子的影響。方法：選取2011年3月-2016年7月在本院接受治療的危重型小兒手足口病患兒50例作為研究對象，將其按照隨機數(shù)字表法分為兩組，每組25例，對照組給予雙黃連常規(guī)治療，觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上注射mNGF進行治療，記錄兩組患兒相關(guān)臨床數(shù)據(jù)[包括免疫球蛋白M（IgM）、IgG、IgA及CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平]并進行比較，對比兩組患兒的治療效果和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療前，兩組IgM、IgG和IgA水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，兩組IgM、IgG和IgA三項指標均較治療前顯著升高，且觀察組比對照組升高更明顯（P<0.05）；治療前，兩組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，兩組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平均較治療前顯著升高，且觀察組比對照組升高更明顯（P<0.05）；兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；兩組患兒治療期間均未發(fā)生肝腎等臟器功能的異常，觀察組1例患兒出現(xiàn)注射部位輕微疼痛，停藥后癥狀自行消失。結(jié)論：對于危重型小兒手足口病的治療，注射mNGF能明顯改善患兒體液免疫功能和細胞因子的水平，表現(xiàn)出效果顯著和不良反應(yīng)少的特點，可以在臨床上進行推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 mNGF； 危重型小兒手足口?。?效果； 體液免疫功能； 細胞因子

【Abstract】 Objective：To explore the effect of mNGF on children with severe hand-foot-mouth disease and its influence on humoral immune function and cytokines.Method：Fifty patients with severe hand-foot-mouth disease treated in our hospital from March 2011 to July 2016 were selected as the subjects，they were randomly divided into the observation group and the control group，25 cases in each group.In the control group，patients were treated with Shuanghuanglian，patients in the observation group were treated with mNGF on the routine basis.The levels of immunoglobulin M（IgM），IgG，IgA，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+ levels of two groups were compared，the treatment effect and the incidence of adverse reactions of two groups were observed.Result：IgM，IgG and IgA levels of two groups before treatment，there were no significant differences（P>0.05）.IgM，IgG and IgA levels of two groups after treatment significantly increased，and the observation group increased more than those of the control group（P<0.05）.CD4+，CD8+，CD4+/CD8+ levels of two groups，there were no significant differences（P>0.05）.CD4+，CD8+，CD4+/CD8+ levels of two groups after treatment significantly increased，and the observation group increased more than those of the control group（P<0.05）.The effect of the treatment group was more effective than that of the control group（P<0.05）.The incidence of adverse events of two groups was compared，during the treatment children of two groups did not occur liver and kidney and other organ dysfunction，the observation group had 1 case of children with mild pain injection site，symptoms disappear after stopping.Conclusion：Severe hand-foot-mouth disease treated with injection of mNGF can significantly improve the level of humoral immune function and cytokines，has a significant effect and less adverse reactions，can be used in clinical practice.endprint

【Key words】 mNGF； Severe hand-foot-mouth disease； Effect； Humoral immunity； Cytokines

First-authors address：Kaiping Central Hospital，Kaiping 529300，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.23.037

小兒手足口病（hand-foot-mouth disease，HFMD）是由腸道病毒所引起的常見傳染性疾病，研究已經(jīng)證實多達20多種的腸道病毒可引起手足口病，其中最為主要的兩種就是柯薩奇A16型病毒（Cox A16）和腸道71型病毒（EV71）[1]。小兒手足口病多發(fā)于3歲以下的學齡前兒童，患兒的臨床表現(xiàn)主要有發(fā)熱、口腔潰瘍、手足等部位皮疹、皰疹等癥狀，危重型患兒會出現(xiàn)一系列的并發(fā)癥如神經(jīng)源性肺水腫、心肌炎、肺出血、急性遲緩性麻痹、無菌性腦膜炎等[2]。該病癥具有病情進展極快的特點，若患兒無法得到及時有效的治療，則會導致生命安全受到嚴重威脅。近年來研究表明呼吸道傳染和飛沫傳染是小兒手足口病最主要的傳播途徑，另外交叉感染也極易出現(xiàn)。

目前臨床上對于小兒手足口病的治療尚沒有標準特效的方法，主要還是以綜合治療為主，內(nèi)容包括保護患兒重要臟器、抗病毒、退熱止驚和降低顱內(nèi)壓等。鼠神經(jīng)生長因子（mouse nerve growth factors，mNGF）是促進外周和中樞神經(jīng)元復活作用的神經(jīng)營養(yǎng)因子，在臨床上主要被用于各種原因?qū)е碌纳窠?jīng)損傷的治療，由于具有促進生長發(fā)育、分化及再生的作用[3]，因而其對于小兒手足口病的作用逐漸得到關(guān)注。本次研究通過觀察注射鼠神經(jīng)生長因子后危重型小兒手足口病患者的臨床表現(xiàn)，探討研究mNGF治療危重型小兒手足口病的效果及對患兒體液免疫功能和細胞因子的影響，旨在為危重型小兒手足口病的治療提供理論依據(jù)，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年3月-2016年7月在本院接受治療的危重型小兒手足口病患兒50例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法將其分為兩組，觀察組和對照組，每組25例。對照組，男13例，女12例，年齡4～47個月，平均（2.71±1.26）歲；病程28 d～3個月22 d，平均（2.02±0.78）個月；觀察組，男14例，女11例，年齡3～44個月，平均（2.46±1.33）歲；病程24 d～2個月，平均（1.81±0.62）個月。兩組患兒性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。該研究已經(jīng)倫理學委員會批準，患者知情同意。

1.2 診斷標準 以原衛(wèi)生部《手足口部診療指南》[4]及《實用兒科學》[5]中小兒手足口病的診斷標準作為參考，主要表現(xiàn)有以下五點：（1）神經(jīng)受累表現(xiàn)（包括易驚、嗜睡、精神差等）；（2）持續(xù)高燒（體溫≥39 ℃，持續(xù)時間2～7 d）；（3）急性遲緩性麻痹、驚厥、無力；（4）體征可見腱反射減弱或消失，腦膜刺激征陽性；（5）眼球運動障礙、共濟失調(diào)、眼球震顫、肌陣攣、肢體抖動。

1.3 納入與排除標準 納入標準：若患兒滿足上述小兒手足口病的參考診斷標準，確診為小兒手足口病，并且年齡在4個月～4歲，則可將其選為本次研究的對象，事先需征得家屬同意，家屬簽署研究知情書。排除標準：若患兒有以下情況中的一種則需排除：（1）患有重要臟器（包括心、肝、腎等）先天性疾?。唬?）對研究所用的藥物有禁忌證或者過敏史。

1.4 方法 對照組應(yīng)用雙黃連口服液進行抗病毒治療，觀察組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上注射mNGF進行治療

1.4.1 藥物 雙黃連口服液（由哈藥集團三精制藥股份有限公司提供，規(guī)格：10 mL，生產(chǎn)批號：國藥準字號Z10920053）；布洛芬混懸液（由上海強生制藥提供，規(guī)格：100 mL，生產(chǎn)批號：國藥準字號H19991011）；甘露醇注射液（由山東威高藥業(yè)股份有限公司提供，規(guī)格：250 mL，生產(chǎn)批號：國藥準字號H20053865）；mNGF（由武漢海特生物制藥股份有限公司提供，規(guī)格：20 μg，生產(chǎn)批號：國藥準字S20060051）。

1.4.2 對照組 患兒入院后首先對其應(yīng)用雙黃連口服液進行抗病毒治療，用量為10 mL/次，3次/d；然后再對其應(yīng)用布洛芬混懸液進行退熱治療，用量為3 mL/次，頻次與雙黃連口服液相同。若患兒出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高癥狀，則對其應(yīng)用20%甘露醇注射液，用量為50 mL，靜脈滴注，1次/d，連續(xù)治療2周。

1.4.3 觀察組 在對照組治療方法的基礎(chǔ)上，觀察組患兒再增加mNGF肌內(nèi)注射，用量為20 μg/次，1次/d，連續(xù)治療2周。

1.5 觀察指標與判斷標準 （1）細胞免疫功能指標（CD3+、CD4+、CD8+），采用流式細胞儀檢測；（2）血清細胞因子水平，包括免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白A（IgA），采用免疫比濁法檢測；（3）觀察兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生情況。根據(jù)患兒治療后臨床表現(xiàn)定義三個療效判定標準，顯效：若治療2 d內(nèi)臨床癥狀好轉(zhuǎn)，體溫和進食都恢復正常，則定義為顯效；有效：若治療3 d內(nèi)癥狀好轉(zhuǎn)，體溫和進食恢復正常，5 d內(nèi)無流涎現(xiàn)象，則定義為有效；無效：若治療4 d內(nèi)癥狀無緩解或加重，持續(xù)發(fā)熱且發(fā)生嚴重并發(fā)癥，則定義為無效。治療總有效率計算公式：總有效率=（有效例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 20.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗；等級資料組間比較采用秩和檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組體液免疫指標比較 治療前，兩組IgM、IgG和IgA水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，兩組IgM、IgG和IgA水平均較治療前有顯著升高，且觀察組比對照組升高更明顯（P<0.05）。見表1。endprint

2.2 兩組細胞免疫功能指標比較 治療前，兩組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，兩組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平均較治療前顯著升高，且觀察組比對照組升高更明顯（P<0.05）；治療后，觀察組各指標均較對照組升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組治療效果比較 觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組和對照組患兒在治療期間均未發(fā)生肝腎等臟器功能的異常，觀察組1例患兒出現(xiàn)注射部位輕微疼痛，停藥后癥狀自行消失。

3 討論

小兒手足口病是由于感染人腸道病毒引起的急性傳染病，傳染性極強，表現(xiàn)為手、足、口腔出現(xiàn)皰疹并且伴隨發(fā)熱癥狀[6]，柯薩奇病毒A16型和腸道病毒71型是該病主要的病原體，主要通過消化道、呼吸道傳播，傳染性極強，能夠在短期內(nèi)發(fā)生大量兒童感染。若手足口病患兒且沒有得到及時的診治，很容易發(fā)生中樞系統(tǒng)的病變，并且可能引發(fā)腦膜炎、心肌炎等嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)性并發(fā)癥[7-8]，從而對患兒的生命造成嚴重威脅。近幾年手足口病流行趨勢逐漸嚴重，發(fā)病率大幅度升高導致患兒數(shù)量增加迅猛，且重癥患兒增加很多，重癥患兒的病情具有變化快、病死率高的特點，因為沒有疫苗可以接種，所以手足口病的防治困難很大[9]。

作為生物活性物質(zhì)之一，mNGF是從小鼠頜下腺中提取出來的細胞生長因子，其能為神經(jīng)系統(tǒng)中的正常細胞提供良好的營養(yǎng)，能夠起到促進合成代謝、增強神經(jīng)遞質(zhì)的活性、維持神經(jīng)細胞的分化等有益作用[10-11]。有研究指出，mNGF對于重癥病毒性腦炎患者的臨床癥狀具有顯著的改善效果。另有多項研究證實，mNGF可以有效修復腦出血及新生兒缺氧缺血性腦病所造成的腦損傷[12-13]。但是目前對于危重型小兒手足口病的治療，mNGF在臨床上應(yīng)用的不多，且相關(guān)研究也較少。

人腸道病毒會導致機體免疫水平發(fā)生紊亂，最終對組織產(chǎn)生損傷[14]。作為由氣管黏膜、鼻黏膜、肺黏膜等分泌的抗體，免疫球蛋白IgA能夠?qū)粑到y(tǒng)的局部感染進行敏感監(jiān)測和防御，IgM是體液免疫中出現(xiàn)最早、生存時間最短的免疫球蛋白，若呼吸系統(tǒng)被病毒或細菌感染，作為下呼吸道保護性抗體，IgG能夠?qū)⒑粑鲤つし烙《炯凹毦腥镜乃矫舾械姆从吵鰜?，當患兒感染人腸道病毒后，造成機體免疫紊亂和免疫水平低下，從而使得IgA、IgM、IgG的形成和分泌受到嚴重影響，因此將這三項作為本次研究中的體液免疫指標。研究表明，CD4+、CD8+能夠人體的免疫功能進行調(diào)節(jié)[15-17]，其中CD4+刺激產(chǎn)生抗體，CD8+抑制抗體合成，兩者的協(xié)調(diào)作用使機體的免疫功能維持正常[19-20]，其比值提示了人體的免疫功能水平，因此將這三項作為本次研究中的細胞因子指標。

本研究結(jié)果顯示，兩組患兒治療后的IgM、IgG、IgA水平均有明顯升高，且觀察組的上升幅度大于對照（P<0.05）；兩組患兒治療后的CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平均有明顯升高，且觀察組的上升幅度大于對照組（P<0.05）；對比兩組患兒治療后的各項指標，觀察組均較對照組要高（P<0.05）；對比兩組的治療效果，觀察組的治療有效率高于對照組（P<0.05）；比較兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生情況，觀察組和對照組患兒在治療期間均未發(fā)生肝腎等臟器功能的異常。表明mNGF對重型小兒手足口病有良好的治療效果。

綜上所述，對于危重型小兒手足口病的治療，注射mNGF能明顯改善患兒體液免疫功能和細胞因子的水平，表現(xiàn)出效果顯著和不良反應(yīng)少的特點，可以在臨床上進行推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2017-03-22） （本文編輯：程旭然）endprint