劉秀敏 許衛(wèi)鋒
[摘要]目的 研究埃索美拉唑鎂腸溶微丸型片劑的制備方法。方法 采用流化床底噴包衣法制備埃索美拉唑鎂腸溶微丸,將腸溶微丸與適合的輔料混合,采用直接壓片法制備埃索美拉唑鎂腸溶微丸型片劑。結(jié)果 含藥層以7%的HPC-SSL水溶液為粘合劑,加入5%的埃索美拉唑鎂原料和3%的滑石粉為抗粘劑,對空白丸芯上藥,制備成含藥微丸;隔離層以5%HPC-SSL水溶液為包衣材料,包衣增重15%~20%;腸溶材料Eudragit L30D-55/NE30D 為9∶1,增重40%,腸溶微丸/輔料(乳糖/微晶纖維素/PVPP,140∶80∶25)為1∶1時(shí),腸溶片在0.1 mol/L鹽酸中2 h耐酸力<10%,pH 6.8磷酸鹽緩沖液中30 min釋放度>75%。結(jié)論 通過上述方法制備的埃索美拉唑鎂腸溶微丸片的釋藥行為較好,有望應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。
[關(guān)鍵詞]埃索美拉唑鎂;腸溶微丸;微丸壓片
[中圖分類號] R944.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721(2018)1(a)-0011-05
[Abstract]Objective To Study on the preparation method of Esomeprazole Magnesium enteric-coated pellets-type tablets.Methods The enteric-coated Esomeprazole Magnesium pellets were prepared by fluid bed bottom spray coating method,the Esomeprazole Magnesium pellets were prepared by direct compression of the enteric-coated pellets and suitable excipients.Results The drug layer contained 7% of the HPC-SSL aqueous solution as the binder,adding 5% of the Esomeprazole Magnesium raw materials and 3% talc as anti-binder agent,prepared into drug-containing pellets.Isolation layer contained 5% HPC-SSL aqueous solution as the coating material,coating weight gain of 15% to 20%.The ratio of enteric materials Eudragit L30D-55/NE30D was 9∶1,the coating weight gain was 40%,enteric-coated pellets/excipients (Lactose/MCC/PVPP=140∶80∶25) was 1∶1,the enteric-coated tablets releasen in 0.1 mol/L hydrochloric acid in 2 h was less than 10%,while in pH 6.8 Phosphate buffer in 45 min was more than 75%.Conclusion The release behavior of Esomeprazole Magnesium enteric-coated pellets prepared by the above method is preferred,and it may be used in industrial production.
[Key words]Esomeprazole Magnesium;Enteric-coated pellet;Tabletting of pellet
埃索美拉唑鎂是奧美拉唑的S-構(gòu)型旋光異構(gòu)體[1],是新一代的質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)[2],通過抑制胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵而減少胃酸的分泌,主要用于預(yù)防和治療與胃酸相關(guān)的疾病,包括胃食管反流性疾病[3]、糜爛性反流性食管炎、消化性潰瘍[4-5]等。研究顯示,其療效明顯優(yōu)于奧美拉唑[6]、蘭索拉唑[7]、雷貝拉唑和泮托拉唑[8]等產(chǎn)品,抑酸效率更高,安全性更好,個(gè)體差異更小。
本研究擬將埃索美拉唑鎂制成腸溶微丸型片劑,口服后在腸道分解成腸溶微丸而起效。微丸型片劑同時(shí)具有片劑和微丸的優(yōu)點(diǎn)[9-11],儲存方便,可靈活分割劑量,且分割后仍能保持原來的釋藥特性;口服后在消化道內(nèi)的分布均勻,可以避免局部濃度太大對消化道的刺激,降低不良反應(yīng),提高生物利用度;其在胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)相對恒定,能夠避免劑量突釋現(xiàn)象,保證臨床用藥的安全性,個(gè)別單元包衣的失敗不影響整體制劑單元釋藥行為的改變[12]。
本研究擬采用流化床底噴包衣法制備埃索美拉唑鎂腸溶微丸,然后與其他輔料壓制成微丸片,并對腸溶微丸及微丸片進(jìn)行質(zhì)量控制,驗(yàn)證工藝的可行性。
1儀器與試藥
1.1儀器
1100型高效液相色譜儀(美國Agilent公司);ZRS-8G型智能溶出儀(天津天大天發(fā));BS124S分析天平[賽多利斯科學(xué)儀器(北京)有限公司];PHS-3C型精密pH計(jì)(上海精密科學(xué)儀器有限公司);ZP9A型旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(遼寧天億機(jī)械有限公司);YD-1型片劑硬度儀(天津市光學(xué)儀器廠);Mini-DPL型流化床包衣設(shè)備(重慶精工制藥機(jī)械有限責(zé)任公司)。
1.2試藥
埃索美拉唑鎂原料(江蘇中邦制藥有限公司,批號:20161101);奧美拉唑?qū)φ掌罚ㄖ袊称匪幤窓z定研究院,批號:100367-201604,HPLC含量為99.8%);埃索美拉唑鎂腸溶微丸片原研制劑(商品名:耐信,阿利斯康制藥,批號:1608064);空白丸芯(上海卡樂康包衣技術(shù)有限公司);HPC-SSL(日本信越化學(xué)株式會(huì)社);滑石粉(安徽山河藥用輔料有限公司);吐溫80(江蘇晨牌藥業(yè)有限公司);尤特奇L30D-55和尤特奇NE30D(德國Degussa公司);枸櫞酸三乙酯(TEC,北京精求化工有限責(zé)任公司);預(yù)膠化淀粉(安徽山河藥用輔料有限公司);微晶纖維素(PH102型,美國FMC有限公司);乳糖(德國Meggle公司);交聯(lián)聚維酮(巴斯夫中國有限公司);硬脂富馬酸鈉(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司),其他試劑均為分析純。endprint
1.3方法
1.3.1含量測定
1.3.1.1色譜條件
按照高效液相色譜法(中國藥典2015年版二部附錄Ⅴ D)測定,采用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑,以磷酸鹽緩沖液(pH 7.3)-乙腈(65:35)為流動(dòng)相;流速為1 ml/min;柱溫為35℃;檢測波長為302 nm;進(jìn)樣量為20 μl。
1.3.1.2溶液的制備
1.3.1.2.1對照品溶液的配制 取奧美拉唑?qū)φ掌?0 mg,精密稱定,置于100 ml量瓶中,加乙醇10 ml和磷酸鹽緩沖液(pH 11.0)稀釋至刻度,搖勻,精密量取10 ml,置于50 ml棕色量瓶中,加水稀釋至刻度,搖勻即可。
1.3.1.2.2微丸含量供試品溶液的配制 取微丸適量(約相當(dāng)于埃索美拉唑20 mg),置于100 ml容量瓶中,加乙醇20 ml,超聲處理10 min,加磷酸鹽緩沖液(pH 11.0)稀釋至刻度,搖勻,濾過。精密量取10 ml,置50 ml棕色量瓶中,加水稀釋至刻度,搖勻,即得到。
1.3.1.2.3微丸片含量供試品溶液的配制 取微丸片10片,研細(xì),精密稱取適量(約相當(dāng)于埃索美拉唑20 mg),其他步驟同微丸含量供試品溶液。分別取對照品溶液、微丸含量供試品溶液、微丸片含量供試品溶液注入液相色譜儀,按上述色譜條件檢測并記錄色譜圖。
1.3.2耐酸力的測定[13]
按照《中國藥典》2015版附錄XC第二法,以0.1 mol/L鹽酸溶液500 ml為溶出介質(zhì),轉(zhuǎn)速為100 r/min,2 h后,將溶出介質(zhì)棄去,用水沖洗溶出杯內(nèi)顆粒,照“含量測定”項(xiàng)下方法制備樣品溶液。另取奧美拉唑?qū)φ掌愤m量,同法配制成對照品溶液,按高效液相色譜外標(biāo)法測定并計(jì)算剩余藥物含量,每粒含量不得少于標(biāo)示量的90%。
1.3.3釋放度的測定[13]
按照《中國藥典》2015版附錄XD第二法,以0.1 mol/L鹽酸溶液500 ml為釋放介質(zhì),轉(zhuǎn)速為100 r/min,2 h后,在鹽酸溶液中加入預(yù)熱至37℃的0.235 mol/L磷酸氫二鈉溶液400 ml,轉(zhuǎn)速不變,繼續(xù)釋放。在30 min 時(shí)取樣濾過,作為供試品溶液。另精密稱取奧美拉唑?qū)φ掌愤m量,配制成約20 μg/ml的溶液作為對照品溶液。按照含量測定項(xiàng)下的色譜條件,分別取對照品溶液和供試品溶液20 μl注入液相色譜儀,記錄色譜圖,按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算釋放量,限度為標(biāo)示量的75%,應(yīng)符合規(guī)定。
2結(jié)果
2.1含藥微丸的制備
取純化水適量,邊攪拌邊加入處方量的HPC-SSL作為黏合劑,待溶解后,加入適量磷酸二氫鈉調(diào)pH至11.0,待溶解完全后,加入處方量的滑石粉作為抗粘劑,最后加入處方量的埃索美拉唑鎂原料,并配置成混懸液。稱取空白丸芯20 g置流化床內(nèi),采用流化床底噴上藥法,控制溫度37~39℃,霧化壓力0.10~0.15 MPa,風(fēng)量25 Hz,流速0.6~1.0 ml/min。所制藥丸于40℃烘箱過夜。
2.2隔離微丸的制備
以5%的HPC-SSL水溶液為粘合劑,與適量滑石粉混合均勻后,配制成包衣液。然后用流化床底噴工藝包衣,控制溫度37~39℃,霧化壓力0.10~0.15 MPa,風(fēng)量25 Hz,流速0.4~0.8 ml/min。包衣增重15%,包衣結(jié)束后保持物料于38℃流化狀態(tài)干燥20 min,過篩,整粒。
2.3腸溶微丸的制備
分別稱取尤特奇L30D-55 90 g,尤特奇NE30D 10 g,單硬脂酸甘油酸1.5 g,枸櫞酸三乙酯4.5 g,吐溫800.6 g,備用。約處方量1/3的水加熱至70℃以上,加入處方量的單硬脂酸甘油酯和吐溫80,待其完全溶解后趁熱乳化,加入剩余處方量的水,搖勻。將處方量的尤特奇L30D-55 90 g、尤特奇NE30D和枸櫞酸三乙酯緩慢加入上述溶液中,即得包衣液。將包有隔離層的微丸30 g放入流化床中,采用底噴方式,控制溫度30~32℃,霧化壓力0.10~0.15 MPa,風(fēng)量25 Hz,流速1.0~1.5 ml/min。包衣增重40%,待腸溶包衣結(jié)束后,于40℃烘箱中放置過夜。
2.4微丸型片劑的制備
將腸溶微丸與適合輔料混合均勻后,加入潤滑劑,采用粉末直接壓片法在10 kg壓力下壓制成平均片重為500 mg的異形片。
2.5處方篩選
2.5.1含藥微丸處方篩選
通過單因素考察,以埃索美拉唑鎂的載藥率[載藥率(%)=微丸含藥量×微丸重量/投藥量×100%]作為評價(jià)指標(biāo),考察了粘合劑濃度和滑石粉的用量對含藥微丸的影響,處方及結(jié)果見表1。
由試驗(yàn)結(jié)果可知,當(dāng)粘合劑濃度為5%時(shí),粘合劑的濃度較低,導(dǎo)致含藥微丸的載藥率偏低;當(dāng)粘合劑濃度為7%時(shí),微丸的載藥率提高,但是有部分粘連,當(dāng)粘合劑濃度為9%時(shí),微丸粘連嚴(yán)重,無法計(jì)算載藥率,因此,選擇處方7%粘合劑濃度為基礎(chǔ)處方。同時(shí)由表1可知,當(dāng)提高滑石粉的用量為3 g時(shí),含藥微丸的載藥率提高,當(dāng)滑石粉用量為5 g時(shí),由于抗粘劑用量過大,導(dǎo)致微丸的載藥率降低,因此選擇滑石粉用量為3 g,選擇處方4為最終處方。
2.5.2隔離層增重對藥物穩(wěn)定性的影響
由于埃索美拉唑鎂結(jié)構(gòu)中含有亞砜基結(jié)構(gòu),該結(jié)構(gòu)對光、濕、酸等條件十分敏感,遇酸迅速分解,而腸溶包衣材料尤特奇L30D-55顯酸性,因此,為保證藥物的穩(wěn)定性,需在含藥層和腸溶層之間包隔離層,隔離層的增重對藥物的穩(wěn)定性影響較大,當(dāng)隔離層增重太少時(shí),無法阻止腸溶層對藥物的影響,使藥物降解;如果隔離層太厚,則影響藥物的釋放。經(jīng)過反復(fù)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),隔離層增重<15%時(shí),包腸溶材料時(shí)微丸變紅,而隔離層增重>20%時(shí),藥物的釋放變慢,因此,選擇隔離層增重為15%~20%。endprint
2.5.3腸溶層處方篩選
Eudragit L30D-55是常用的腸溶包衣材料,由甲基丙烯酸-丙烯酸丁酯(1∶1)組成。其在酸中不溶,在pH>5.5介質(zhì)中溶解。Eudragit NE30D為非pH依賴性包衣材料,有較好的延展性和韌性。根據(jù)藥物的釋放要求,可將Eudragit L30D-55/NE30D以一定比例混合后調(diào)整衣膜韌性[14]。通過單因素考察,考察了腸溶層材料(尤特奇L30D-55和尤特奇NE30D)的比例及腸溶層增重對埃索美拉唑鎂腸溶微丸釋放度的影響。
2.5.3.1腸溶材料對藥物釋放度的影響
分別配制Eudragit L30D-55/NE30D的質(zhì)量比為10∶0、9∶1、8∶2的包衣液,對隔離微丸進(jìn)行包衣,并測定耐酸力和釋放度,曲線如圖1所示。由圖可知,隨著Eudragit NE30D比例的增加,藥物的釋放變慢。當(dāng)Eudragit L30D-55/NE30D的質(zhì)量比為10∶0和9∶1時(shí),藥物釋放變化不大,但當(dāng)比例為8∶2時(shí),藥物釋放明顯變慢。Eudragit L30D-55/NE30D的質(zhì)量比為10∶0時(shí),壓片后藥物的耐酸力>10%,因此綜合考慮,確定Eudragit L30D-55/NE30D的質(zhì)量比為9∶1。
2.5.3.2包衣增重對藥物釋放度的影響
配制Eudragit L30D/NE30D質(zhì)量比為9∶1的包衣液,包衣增重分別為30%、35%、40%、50%,并測定腸溶微丸的耐酸力和釋放度,結(jié)果如圖2所示。由圖可知,包衣增重越多,藥物在酸性介質(zhì)中的釋放越少。當(dāng)包衣增重為30%時(shí),藥物在算中釋放量(耐酸力)>10%,而當(dāng)包衣增重≥35%時(shí),微丸型片在酸性介質(zhì)中的釋放量<10%,但當(dāng)包衣增重達(dá)到50%時(shí),藥物在腸液中的釋放變慢,腸液中30 min內(nèi)釋放量<75%,綜合考慮,選擇包衣增重為40%。
2.5.4自制樣品與上市樣品的比較
將制得的腸溶微丸按“耐酸力”和“釋放度的測定”項(xiàng)下方法測定片劑的耐酸力和釋放度,并與上市樣品(耐信)進(jìn)行比較,結(jié)果見圖3。
2.5.5不同輔料對片劑的影響
將腸溶微丸和片劑輔料以1∶1的比例進(jìn)行壓片[15]。分別以片劑常用的輔料預(yù)膠化淀粉、乳糖、微晶纖維素為稀釋劑,并加入交聯(lián)聚維酮為崩解劑,以硬脂富馬酸鈉為潤滑劑,對處方進(jìn)行篩選,設(shè)計(jì)的處方見表2。
分別以膠化淀粉、乳糖、微晶纖維素為輔料,按表2中處方量與埃索美拉唑鎂腸溶微丸250 mg混勻,并加入交聯(lián)聚維酮(PVPP)為崩解劑,0.1%硬脂富馬酸鈉為潤滑劑。在相同壓力下(10 kg)壓制平均片重為500 mg的異形片。
以片劑的外觀、硬度、可壓性為考察指標(biāo),對片劑進(jìn)行處方篩選。片面若有斑點(diǎn)、粘連現(xiàn)象即為粗糙,硬度在5 kg以下即為可壓性較差,結(jié)果見表3。
由表3可知,處方6的片面比較粗糙,硬度較小,說明可壓性較差,處方7加入微晶纖維素后可壓性得到改善,但并不明顯。處方8片面比較光滑,但是硬度還是較小,提示可壓性較差;處方9和10提高了微晶纖維素的用量,片劑的片面外觀和可壓性均較好。
將處方9和處方10按“釋放度的測定”項(xiàng)下方法測定片劑釋放度,具體見圖4。結(jié)果顯示,處方9的釋放度較慢,處方10的釋放度較好。故最終確定處方10為最終處方。
2.5.6埃索美拉唑鎂微丸片的釋藥特性
依照上述得到的結(jié)果制備3批埃索美拉唑鎂腸溶微丸片,分別測定體外釋放度,考察工藝的重現(xiàn)性,結(jié)果見圖5,提示工藝重現(xiàn)性良好,3批樣品體外釋放曲線重合度很高,無顯著性差異。
3討論
本實(shí)驗(yàn)最終確立了含藥層處方,以7%的HPC-SSL水溶液為粘合劑,加入5%的埃索美拉唑鎂原料和3%的滑石粉為抗粘劑,配置成含藥溶液,對空白丸芯進(jìn)行底噴上藥,制備成含藥微丸;以5%HPC-SSL水溶液對含藥微丸包隔離層,隔離層增重15%~20%;以質(zhì)量比為9∶1的Eudragit L30D-55-Eudragit NE30D混合材料作為腸包衣材料,包衣增重為40%,以乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、硬脂富馬酸鈉為壓片用輔料,與腸溶微丸按質(zhì)量比為1∶1的比例壓制成約500 mg的片劑。該腸溶微丸型片劑的體外釋放情況滿足溶出要求,制備工藝重現(xiàn)性好,工藝成熟,適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
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(收稿日期:2017-09-30 本文編輯:祁海文)endprint