探討氟比洛芬酯應用于宮頸癌手術術后鎮(zhèn)痛的臨床效果

王慶輝 孫 悅 姜萬維

手術刺激促進細胞因子釋放增加，從而炎性介質(zhì)分泌增加，同時促進前列腺素的釋放，而機體內(nèi)細胞的免疫作用會受到這些炎癥介質(zhì)的抑制。阿片類藥物可以減輕術后疼痛，然而其會抑制機體免疫功能。由于癌癥病人機體免疫功能受損，因此機體免疫是加速術后恢復和抑制癌細胞轉移的主要因素。氟比洛芬酯是一種非甾體抗炎藥物，能夠選擇性的抑制環(huán)氧化酶-1和環(huán)氧化酶-2(COX-2)，普遍地應用在預防鎮(zhèn)痛和術后鎮(zhèn)痛中[1]。氟比洛芬酯載體能夠靶向傳遞至疼痛部位，從而增強藥理效果，降低不良反應。脂質(zhì)微球是該藥物的載體，水解后產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物氟比洛芬，能夠抑制花生四烯酸的代謝產(chǎn)物的活性，進而抑制前列腺素的生物合成，降低炎性疼痛，降低外周傷害性刺激傳入神經(jīng)對疼痛的敏感度，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。本文研究了氟比洛芬酯聯(lián)合舒芬太尼應用到宮頸癌病人術后的鎮(zhèn)痛效果以及對機體免疫功能的影響[2]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

于2016年1月—2017年6月，選擇在大連大學附屬中山醫(yī)院擇期在腹腔鏡下行宮頸癌根治術病人90例，ASA分級：Ⅰ～Ⅱ。排除標準：凝血功能不全、心肝腎等重要臟器功能不全、免疫系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)潰瘍以及非甾體抗炎藥物過敏的患者。

根據(jù)術后鎮(zhèn)痛用藥分為3組，每組收集30例患者。氟比洛芬酯組：氟比洛芬酯150 mg+舒芬太尼50 μg+阿扎司瓊10 mg+0.9%NS自控鎮(zhèn)痛(PCIA)，共100 mL；舒芬太尼組：舒芬太尼50 μg+阿扎司瓊10 mg+0.9%NS自控鎮(zhèn)痛(PCIA)，共100 mL；芬太尼組：芬太尼1.0 mg+阿扎司瓊10 mg+0.9%NS自控鎮(zhèn)痛(PCIA)，共100 mL。

1.2 術中麻醉方法

所有患者均采用靜脈全身麻醉，進入手術室進行生命體征監(jiān)測(心電圖、體溫、心率、血氧飽和度和無創(chuàng)血壓)，然后開放上肢靜脈通路，麻醉誘導：咪達唑侖2 mg、丙泊酚1.5 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg、苯磺順阿曲庫銨0.2 mg/kg，然后在可視喉鏡下進氣管插管術，麻醉維持：丙泊酚以4～7 mg/kg/h速度泵注，瑞芬太尼以0.2 μg/kg/min 速度泵注，苯磺順阿曲庫銨每隔30 min行靜脈注射。麻醉機設置：潮氣量：6～8 mL/kg，呼吸頻率：12～14次/min。腦電雙頻指數(shù)儀(BIS)監(jiān)測病人腦電信號，維持：40～60之間。手術進行縫皮時，停止泵注丙泊酚和瑞芬太尼，同時鏈接鎮(zhèn)痛泵。PCIA參數(shù)設置：持續(xù)泵注量：2 mL/h，每次追加量：1 mL，負荷劑量：1.5 mL，鎖定時間：15 min。

1.3 血標本收集及檢測

入室時和術后 12 h、24 h、48 h采集靜脈血(3mL)放于抗凝管中，應用酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)測量血清的IL-2和IL-6含量，應用流式細胞儀檢測CD4和CD8含量以及CD4/CD8比值；用PGE2試劑盒測定PGE2水平。

1.4 觀察指標

(1)術后2 h，12 h，24 h及48 h的評估視覺模擬量表(VAS)疼痛評估；(2)術后不良反應；(3)測定入室時和術后12 h、24 h、48 h的血清中的CD4、CD8、IL-1、IL-6以及CD4/CD8的比值與PGEs的水平。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 三組患者一般情況的對比

氟比洛芬酯組、舒芬太尼組、芬太尼組三組的病人在年齡、體重、手術耗時和術中出血量方面進行比較，沒有統(tǒng)計學差異(P>0.05)(表1)。

2.2 三組患者術后各個時間點VAS鎮(zhèn)痛評分以及術后不良反應的比較

術后12 h和24 h時間點，VAS鎮(zhèn)痛評分氟比洛芬酯組顯著低于舒芬太尼組和芬太尼組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表2)；術后不良反應，惡心嘔吐分別為：氟比洛芬酯組1例、舒芬太尼組5例以，芬太尼組4例，氟比洛芬酯組顯著低于舒芬太尼組和芬太尼組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.3 三組患者各個時間點免疫因子水平的對比

入手術室時，三組血清中的CD4、CD8、IL-1、IL-6以及CD4/CD8的比值與PGEs的水平，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；各組術后2 h、12 h、24 h，IL-1和IL-6血清含量顯著高于入室時的含量，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；在2 h、12 h、24 h時間點上IL-1和IL-6含量芬太尼組顯著高于氟比洛芬酯組和舒芬太尼組，差異有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，氟比洛芬酯組與舒芬太尼組沒有統(tǒng)計學差異(P>0.05)；三組病人在48 h時后IL-1和IL-6含量與入室時含量無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；與入室時對比，三組病人CD4/CD8比值在術后均下降，其中舒芬太尼組和芬太尼組在24 h時下降明顯(P>0.05)；在24 h時的CD4/CD8比值芬太尼組明顯低于舒芬太尼組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；氟比洛芬酯組術后的各時間點與入室時沒有明顯差異(P>0.05)；與入室時對比，2 h和12 h的PGE2含量三組患者均上升，舒芬太尼組和芬太尼組在12 h點上升明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，氟比洛芬酯組術后各時間的PGE2含量與入室時對比沒有差異(P>0.05)(表3)。

表1 患者一般情況的對比

表2 3組患者術后各個時間點VAS鎮(zhèn)痛評分

Note：a.compared with Fentanyl group，P< 0.05；b.compared with Sufentanil group，P< 0.05.

表3 三組患者免疫因子各個時間點的對比

Note：a.P<0.05，compared with the primary；b.P<0.05，compared with group Fentanyl；c.P<0.05，compared with group Sufentanil.

3 討論

腹腔鏡下行宮頸癌根治術術后通過單一藥物或者單一模式緩解疼痛是傳統(tǒng)的鎮(zhèn)痛方式[3]，但在緩解患者術后疼痛的同時往往也會帶來較多的不良反應。阿片類藥物進行術后鎮(zhèn)痛使用廣泛，但是術后疼痛、術中刺激、癌細胞釋放不良因子和大量使用阿片類麻醉藥均會抑制機體免疫功能[4]。近年來，鎮(zhèn)痛方法趨于均衡的多模式術后鎮(zhèn)痛，即不同種類的藥物聯(lián)合應用于術后鎮(zhèn)痛，多種藥物的鎮(zhèn)痛機制可抑制對機體不良刺激，減輕宮頸癌患者術后的免疫功能負面影響，從而改善患者的機體恢復速度[5-7]。目前，有一種新型的非甾體類抗炎藥物已經(jīng)引起了廣泛的關注，即氟比洛芬酯，它通過靜脈注射而產(chǎn)生靶向鎮(zhèn)痛效果，特點是起效迅速、鎮(zhèn)痛效果好、靶向鎮(zhèn)痛以及副作用小。本文探討氟比洛芬酯與舒芬太尼聯(lián)合應用于術后鎮(zhèn)痛及其對免疫系統(tǒng)的影響[8]。

由于手術導致的機體組織受損，往往會促進炎性介質(zhì)的大量分泌，但是機體免疫細胞可以通過釋放因子應對炎性介質(zhì)對機體的損害，其在炎癥和介導免疫過程中起到了不可或缺的作用。通過機體釋放的細胞因子的多少能夠反映出機體受損害的程度，其中手術不良刺激會引起IL-1、IL-6以及腫瘤壞死因子大量分泌[9]。受損組織的初始病理生理反應為巨噬細胞與單核細胞的激活進而分泌大量的IL-1以及腫瘤壞死因子，從而引發(fā)了連鎖效應導致更多的細胞因子尤其是IL-6的分泌，IL-6是引發(fā)機體應激反應的重要免疫因子，并且能夠反映出手術的刺激程度[5]。一般狀態(tài)下，機體的免疫因子含量是極低的甚至無法測定。其中文獻報道[10]，手術開始0.5～1 h，IL-6的含量逐漸增加，2 h以后增加最為顯著。在術后12 h細胞因子會達到最大值，持續(xù)時間能夠達到術后24～48 h。本研究結果顯示，三組患者于術后12 h、24 h，IL-1和IL-6含量顯著高于入室時的含量，但在48 h后IL-1和IL-6含量逐漸恢復與入室時含量，無顯著差別，證明了術中應用阿片類藥物或阿片類藥物聯(lián)合氟比洛芬酯進行鎮(zhèn)痛能夠有效的減少炎性介質(zhì)的分泌以及緩解機體的應激反應。

CD4為誘導-輔助性T細胞表面標志物之一，CD8為殺傷性和抑制性T細胞的表面標志物之一，現(xiàn)在評估機體-細胞免疫功能的主要方式是通過測定血液中的CD4與CD8的比值，兩者比值的減少表示細胞免疫功能失衡紊亂[11]。術中刺激和阿片類麻醉藥會抑制細胞免疫功能，其機制是抑制機體免疫功能的淋巴細胞亞群升高與提高機體免疫功能的淋巴細胞亞群降低[12]。本研究結果顯示，與入室時對比，三組病人CD4/CD8比值在術后均下降，舒芬太尼組和芬太尼組在24 h時下降明顯；在24 h時的CD4/CD8比值芬太尼組明顯低于舒芬太尼組；氟比洛芬酯組術后的各時間點與入室時沒有明顯差異。表明氟比洛芬酯聯(lián)合舒芬太尼應用在宮頸癌術后，對抑制細胞免疫作用是最輕微的，而芬太尼會顯著抑制機體免疫。

花生四烯酸代謝物之一就是PGE2，其中COX-2是PGE2合成主要的限速酶，宮頸癌細胞能夠合成大量的COX-2，并且宮頸上皮與內(nèi)膜細胞可以合成PGE2，手術時會引起機體內(nèi)的PGE2大量分泌[13]。PGE2可以抑制NK細胞的細胞活性，并且表達CD8和CD4的T細胞活性來平衡機體免疫作用，從而抑制癌細胞的擴散及生長，對機體是有利的。其中有報道稱氟比洛芬酯能夠抑制機體環(huán)氧化酶活性從而降低前列腺素的水平[14]，改善NK細胞的活性，緩解機體應激反應，從而抑制腫瘤生長和擴散，并且同時減輕術后損傷帶來的疼痛[15]。本研究結果顯示，與入室時對比，2 h和12 h的PGE2含量，三組患者均上升，舒芬太尼組和芬太尼組在12 h上升明顯，其兩組比較，各時間點沒有差異，氟比洛芬酯組術后各時間的PGE2含量與入室時對比沒有差異。氟比洛芬酯應用于術后鎮(zhèn)痛，能夠有效的抑制PGE2的作用，同時能夠緩解細胞免疫的抑制作用[16]。

綜上所述，氟比洛芬酯聯(lián)合舒芬太尼應用到腹腔鏡下行宮頸癌根治術術后鎮(zhèn)痛效果提高的同時，減輕術后不良反應，并且有效地減少炎性介質(zhì)的分泌，并且對細胞免疫功能影響輕微。

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