史春林 陳建權(quán) 張海生 張國(guó)良 劉大永 劉冬敏 王玉超

【摘要】目的：觀察化濁毒中藥對(duì)2型糖尿病并發(fā)急性腦梗死無(wú)溶栓機(jī)會(huì)的失眠患者甲腎上腺素、多巴胺、五-羥色胺影響。方法：將120例2型糖尿病并發(fā)急性腦梗死無(wú)溶栓機(jī)會(huì)的失眠患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，治療組67例，采用化濁毒中藥1劑早晚分服;對(duì)照組53例，給予地西泮片5mg睡前頓服1/日治療。結(jié)果：化濁毒中藥能明顯升高血漿五-羥色胺（Serotonin，5-HT）的水平，降低血漿中去甲腎上腺素（Noradrenalin，NE）及多巴胺（Dopamin，DA）的含量。結(jié)論：化濁毒中藥可能是通過(guò)調(diào)節(jié)2型糖尿病并發(fā)急性腦梗死無(wú)溶栓機(jī)會(huì)的失眠患者腦內(nèi)部分單胺類神經(jīng)遞質(zhì)失衡狀態(tài)而達(dá)到治療失眠的目的。

【關(guān)鍵詞】化濁毒中藥;2型糖尿病;急性腦梗死;失眠;單胺類神經(jīng)遞質(zhì)

1 資料和方法

失眠中醫(yī)學(xué)中稱之為“不寐”或“不得眠”，以經(jīng)常性入睡困難、睡后易醒、睡眠時(shí)間減少、睡眠質(zhì)量差為主要癥狀。2型糖尿病患者隨著病程的延長(zhǎng)動(dòng)脈粥樣硬化加重，糖尿病微血管及大血管病變逐漸出現(xiàn)，發(fā)急性腦梗死是2型糖尿病患者常見(jiàn)的血管事件[1]。2型糖尿病并發(fā)急性腦梗死后，因過(guò)度的緊張、強(qiáng)烈的情緒波動(dòng)等因素導(dǎo)致大腦皮層功能紊亂，神經(jīng)遞質(zhì)分泌異常而發(fā)生失眠[2]。我課題組在前期研究中發(fā)現(xiàn)化濁毒中藥可改善2型糖尿病并發(fā)急性腦梗死無(wú)溶栓機(jī)會(huì)的失眠患者臨床癥狀及減小患者在睡眠總時(shí)間、睡眠潛伏期、覺(jué)醒次數(shù)上的主客觀差距，改善主觀睡眠質(zhì)量。為進(jìn)一步探討化濁毒中藥治療此類失眠患者的理論基礎(chǔ)，因此我們選擇120例2型糖尿病并發(fā)急性腦梗死無(wú)溶栓機(jī)會(huì)的失眠患者，觀察化濁毒中藥對(duì)此類患者腦內(nèi)部分單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下：

1.1 臨床資料

采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，共選擇玉田縣醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科病房及中醫(yī)病房2013年7月至2017年8月住院的失眠患者120例，分為對(duì)照組53例，對(duì)治療組67例。兩組在性別、年齡、病程、病情程度等方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)己確診為" 2型糖尿病”的年齡≥60歲患者，經(jīng)臨床、CT、MRI證實(shí)為腦梗死患者并符合根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)精神科分會(huì)編制的《中國(guó)精神疾病分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[3]（CCMD-2R）中有關(guān)失眠癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。剔除嚴(yán)重卒中院內(nèi)死亡及評(píng)估出院存活不3個(gè)月患者;剔除無(wú)癥狀腦梗死患者（缺乏臨床癥狀體征）;剔除嚴(yán)重心臟病患者;剔除嚴(yán)重高血壓患者;用藥過(guò)程中出現(xiàn)藥物過(guò)敏反應(yīng)停藥者;不配合治療，自行停藥者，（剔除者仍計(jì)為不良反應(yīng)）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重心、肝（丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酞胺轉(zhuǎn)氨酶過(guò)過(guò)正常值上限3倍）、腎疾患（肌酐超過(guò)正常上限）或造血功能障礙、出血傾向及出血性疾患者，心電圖有QT間期延長(zhǎng)者;③依從性差，難以完成治療者;④生命垂危，不能完成療;⑤免疫功能缺陷者。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡40～75歲;匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）評(píng)分7～18分;無(wú)意識(shí)障礙及精神異常;患者知情同意。

1.4 治療方法

治療組采用化濁毒中藥（黃連6g，半夏12g，瓜萎9g，白術(shù)60～120g，天麻9g，茯苓12g，積實(shí)12g，半枝蓮9g，半邊蓮9g，紅景天12g，三棱9g，攻術(shù)9g，焦三仙各15g日1劑早晚分服），對(duì)照組給予地西泮片5mg睡前頓服1/日治療。30d為1個(gè)療程，1個(gè)療程后統(tǒng)計(jì)療效。兩組患者均依據(jù)病情加用營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞、改善微循環(huán)藥物。用藥前、后監(jiān)測(cè)心肌酶、轉(zhuǎn)氨酶情況。

1.5 血漿單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平測(cè)定

采血前3d避免高酪胺飲食，上午7：00抽取空腹靜脈血5ml，3000r/min離心10min分離血漿，置-70℃冰箱保存。分別采用ELISA方法待測(cè)去甲腎上腺素、多巴胺及5-羥色胺水平（甲腎上腺素、多巴胺及5-羥色胺試劑盒由上海西唐生物科技有限公司提供）。

1.6 分析

所得數(shù)據(jù)均輸入數(shù)據(jù)庫(kù)，采用SPSS17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，各組均數(shù)的比較采用單因素方差分析，兩兩比較用LSD，P<0.05為有差異作為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的判定標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

治療后對(duì)照組血漿NE、DA、5-HT均呈下降趨勢(shì)，但治療前后比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后治療組治療前后比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），血漿5-HT水平升高，治療前后比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與對(duì)照組比較，治療組血漿NE及DA均明顯下降，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），血漿5-HT明顯水平升高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。

3 討論

睡眠和覺(jué)醒是人類普遍存在的生理節(jié)律現(xiàn)象，與睡眠相關(guān)的腦的結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜，目前認(rèn)為睡眠和覺(jué)醒周期與腦干至前腦基底部的多個(gè)神經(jīng)核團(tuán)有關(guān)，并且很多神經(jīng)遞質(zhì)參與著睡眠全過(guò)程[4]。失眠發(fā)生的主要是因?yàn)樗咭挥X(jué)醒節(jié)律的紊亂，部分神經(jīng)遞質(zhì)平和被打破[5]。5-HT由神經(jīng)細(xì)胞合成后儲(chǔ)存于囊泡內(nèi)，可在Ca²⁺參與下外排到突觸間隙傳遞信息，參與睡眠的發(fā)生和維持[6]。研究發(fā)現(xiàn)[7]給貓腹腔注射色氯苯丙氨酸阻斷5-HT的合成或損毀5-HT神經(jīng)元密集的中縫核，可引起貓完全失眠。腦內(nèi)NE系統(tǒng)調(diào)節(jié)覺(jué)醒，對(duì)中樞神經(jīng)元即有興奮又有抑制作用，但以興奮為主。腦內(nèi)NE水平的下降使其維持覺(jué)醒的時(shí)間減少，興奮點(diǎn)降低，同時(shí)減少對(duì)5-HT的抑制作用，使其發(fā)揮維持睡眠的作用加強(qiáng)[8]。DA最為腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)之一可維持機(jī)體的覺(jué)醒狀態(tài)及整體行為的興奮性。研究發(fā)現(xiàn)老年性癡呆患者腦中DA含量明顯下降[9]。研究發(fā)現(xiàn)[10]，NE、5-HT和DA有著相似的酶系統(tǒng)，在帕金森病患者主要累及DA系統(tǒng)，但NE和5-HT可能受到不同程度的影響。研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病并發(fā)急性腦梗死的失眠患者同樣存在原有的細(xì)胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)被打破，從而影響疾病的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸[11]。

中醫(yī)學(xué)中無(wú)“2型糖尿病并發(fā)急性腦梗死無(wú)溶栓機(jī)會(huì)的失眠”的病名，此病應(yīng)屬于中醫(yī)學(xué)中“中風(fēng)”、“消渴”、“不寐”的范疇。我課題組研究發(fā)現(xiàn)，本病的病機(jī)應(yīng)為：飲食、七情等邪氣內(nèi)外感傷，痰濕之邪內(nèi)阻，日久瘀阻脈絡(luò)及腦竅。我們采用化濁解毒通絡(luò)大法治療本病效果滿意?；瘽岫局兴幏絼┚唧w如下：黃連6g，半夏12g，瓜萎9g，白術(shù)60～120g，天麻9g，茯苓12g，積實(shí)12g，半枝蓮9g，半邊蓮9g，紅景天12g，三棱9g，莪術(shù)9g，焦三仙各15g，本方以小陷胸湯及半夏白術(shù)天麻湯配合使用增強(qiáng)祛痰之效，以絕其痰濁之致病之本;以半枝蓮、半邊蓮、紅景天祛已成之濁毒;以三棱及莪術(shù)通利血脈;以焦三仙故護(hù)脾胃;獨(dú)重用白術(shù)，《日華子本草》云：“治一切風(fēng)疾，五勞七傷，冷氣腹脹，補(bǔ)腰膝，強(qiáng)脾胃，和胃，生津液。主肌熱，四肢困倦，目不欲開(kāi)，倦怠乏力?！比胶嫌没到舛眷铕鐾ńj(luò)。

本次研究發(fā)現(xiàn)，化濁毒中藥可明顯升高失眠患者血漿中5-HT水平，降低血漿中NE及DA的含量。本法治療2型糖尿病并發(fā)急性腦梗死無(wú)溶栓機(jī)會(huì)的失眠患者可能是通過(guò)調(diào)節(jié)血漿中5-HT、NE及DA等部分單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，進(jìn)而調(diào)整睡眠-覺(jué)醒節(jié)律實(shí)現(xiàn)的。但本結(jié)果需進(jìn)一步加大樣本量進(jìn)行臨床驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)

[1]張名揚(yáng)，呂肖鋒等.2型糖尿病合并急性腦梗死患者血糖波動(dòng)與頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度的相關(guān)性研究[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2013，25（11）：28-31.

[2]游秋云.老年失眠的中醫(yī)發(fā)病機(jī)制及防治探討[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2010，21（11）：2966-2967.

[3]王彥恒.實(shí)用中醫(yī)精神病學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2000：89.

[4]毛慶祥，閆紅，顏婭等.丙泊酚對(duì)頑固性失眠患者的腦電超慢漲落圖的影響[J].廣東醫(yī)學(xué)，2009，30（07）：1100-1101.

[5]宋媛，趙倉(cāng)煥，任莉.不同穴位處方麥粒灸對(duì)失眠大鼠下丘腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響[J].暨南大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2009，30（02）：185-188.

[6]吳海波，熊嘉瑋，陳寶田.安神方對(duì)失眠大鼠中樞氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的影響[J].熱帶醫(yī)學(xué)雜志，2009，6（09）：628-630.

[7]徐碧云，李艷，肖芳等.加味逍遙散對(duì)心理應(yīng)激性失眠患者單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志，2009，24（06）：720-723.

[8]周春權(quán)，曾雪愛(ài)，黃俊山.中藥松郁安神方對(duì)失眠大鼠血漿中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2012，30（06）：1323-1324.

[9]張欣，劉明軍.抓疹調(diào)神法推拿對(duì)失眠大鼠腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響觀察[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2011，22（02）：490-492.

[10]陳樂(lè)樂(lè)，岳增輝，朱小姍.針刺對(duì)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的影響[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，13（12）：83-85.

[11]李建英，楊春水，楊志剛等.急性腦梗死患者多項(xiàng)血清炎性因子及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)研究[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，18（11）：1571-1573.