唐 念 綜述，鐘 萍 審校

(1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072)

心肌微血管是冠狀動(dòng)脈循環(huán)的終末稍部分，心肌微血管結(jié)構(gòu)與功能異常是高血壓性心臟病發(fā)生的主要機(jī)制之一[1]。研究顯示[2]，心血管疾病的本質(zhì)是微循環(huán)障礙，是形成心血管疾病的主要原因及加重因素。高血壓患者病理特征是微小冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)負(fù)性重構(gòu)[3]。冠狀動(dòng)脈按照功能分類可以分成三部分：直徑500 μm至5 mm的傳導(dǎo)性動(dòng)脈主要是容積性功能；直徑在100～500 μm的稱前微動(dòng)脈，主要功能是控制到達(dá)微動(dòng)脈的血流和血壓；直徑<100 μm的稱為微動(dòng)脈，其特征性功能為代謝產(chǎn)物依賴的血管舒張，以保證血流量與心肌的耗氧量相匹配[4]。

1 高血壓心肌微血管發(fā)病機(jī)制

1.1心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙微血管內(nèi)皮細(xì)胞是位于循環(huán)血液與組織液之間的單層扁平上皮細(xì)胞，構(gòu)成了微血管通透性的主要物理屏障[5]。微循環(huán)灌注障礙區(qū)超微結(jié)構(gòu)提示腫脹的內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)皮突出部位阻塞了毛細(xì)血管，直接導(dǎo)致了微循環(huán)障礙。內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，一氧化氮等擴(kuò)張血管物質(zhì)釋放下降，而血栓素A2等分泌增加，導(dǎo)致血管收縮、血小板聚集，血管阻力增加，可以導(dǎo)致臨床上所說的“慢血流”或“無復(fù)流”現(xiàn)象[6]。

近年研究發(fā)現(xiàn)[7]，高血壓心臟病的發(fā)生、發(fā)展與微脈管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常密切相關(guān)。一方面血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙在高血壓的發(fā)病中起重要作用，而高血壓本身又加劇內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙；另一方面，阻力血管和交換血管的再生落后于心肌細(xì)胞的增生，受損血管內(nèi)皮再生減少致使微血管減少，導(dǎo)致重塑的心肌缺血。從Lindemann等[8]的研究結(jié)果分析，患有高血壓微血管疾病的患者可能有大量活化的內(nèi)皮和纖維化，微血管痙攣患者心肌周圍血管和間質(zhì)纖維化以及內(nèi)皮細(xì)胞活化的機(jī)率更高。高血壓患者的微循環(huán)結(jié)構(gòu)改變已得到充分證實(shí)[9]，在長(zhǎng)期高血壓患者中發(fā)現(xiàn)微循環(huán)中的深層結(jié)構(gòu)和功能改變。此項(xiàng)研究結(jié)果擴(kuò)展了這些發(fā)現(xiàn)，再次證明了所有心血管風(fēng)險(xiǎn)因素可能通過激活炎癥通路、內(nèi)皮活化等誘發(fā)微血管改變。

1.2血流動(dòng)力學(xué)因素血流動(dòng)力學(xué)紊亂是高血壓病理過程中促進(jìn)血管重構(gòu)發(fā)生發(fā)展的重要原因。由其引起的異常剪切力和環(huán)形張力可以被細(xì)胞表面的力學(xué)感受器識(shí)別，并轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)生物學(xué)信號(hào)，引起小動(dòng)脈的改變，血管腔徑減少，毛細(xì)血管密度減少，微動(dòng)脈密度和微動(dòng)脈節(jié)段長(zhǎng)度增加，增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10]。異常的剪切力可以促進(jìn)血管內(nèi)膜和中膜ROS水平的升高，加劇血管功能紊亂[11]；過高的環(huán)形張力也可以引起血管中膜miRNA-21表達(dá)水平的增高，誘導(dǎo)SMCs增殖[12]。正常人頸動(dòng)脈內(nèi)徑與血流相關(guān)，腔徑的增加是為了維持心表打的頸動(dòng)脈恒定的血流速度。由于動(dòng)脈內(nèi)皮對(duì)剪切力敏感，維持恒定的血流速度就要維持正常的內(nèi)皮功能[13]。在高血壓持續(xù)血管內(nèi)流體靜脈壓升高的狀態(tài)下，血管壁張力不斷增高，直接刺激血管平滑肌細(xì)胞 (VSMC)不斷增殖、肥大，使其處于增殖旺盛階段，表現(xiàn)為血管中膜的增厚[14]。高血壓時(shí)血流速率和血流量發(fā)生改變引起剪切力的改變。依照Laplace定律和Poiseuille定律，血管只能發(fā)生重構(gòu)使管腔縮小來維持剪切力和血流量的恒定[15]。

1.3神經(jīng)體液因素高血壓患者處于交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)過度激活狀態(tài)，神經(jīng)體液因子扮演著重要角色。多種神經(jīng)體液因素參與高血壓患者心肌微血管損傷過程，主要包括血管緊張素II(AngII)、內(nèi)皮素(ET)及一氧化氮(NO)。劉彥彬[16]等發(fā)現(xiàn)AngII引起血壓升高、心肌肥厚和血管內(nèi)皮依賴性血管舒張功能障礙，并明顯地增加心肌組織中浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞數(shù)量和炎性細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和自介素(IL)-1β表達(dá)。RAAS通過血管緊張素lI(AnglI)誘導(dǎo)原癌基因和生長(zhǎng)因子，調(diào)節(jié)血管平滑肌的生長(zhǎng)過程，加速高血壓的心臟重構(gòu)過程。關(guān)愛麗[17]等人通過血管緊張素干預(yù)培養(yǎng)成年Wistar雄性大鼠心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)持續(xù)血管緊張素II干預(yù)，明顯降低培養(yǎng)心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞形成管腔樣結(jié)構(gòu)的完整性及其數(shù)量，其機(jī)制可能與增加p53的表達(dá)有關(guān)。此研究進(jìn)一步證明了血管床的結(jié)構(gòu)改變與高血壓的聯(lián)系不只是由于血管平滑肌的高灌注，也是由于機(jī)械張力(血管壁張力)與激素刺激的相互關(guān)系。

ET和NO都屬于血管活性物質(zhì)，它們?cè)谡顟B(tài)下保持著動(dòng)態(tài)平衡。ET升高可引起血管痙攣及心肌缺血損傷，血清NO水平的降低可誘發(fā)和加重微血管性心絞痛，而組織缺血、缺氧及代謝物質(zhì)的堆積和活性物質(zhì)的增多，刺激血管EC調(diào)控因子釋放，使血清ET含量升高[18]。

1.4炎癥因子近年來研究表明高血壓是一種慢性非特異性血管炎癥性疾病[19]，當(dāng)心肌微血管損傷導(dǎo)致心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞缺血、壞死，可直接作為啟動(dòng)因素迅速激活固有免疫產(chǎn)生強(qiáng)烈而持久的炎癥反應(yīng)，致多種炎性效應(yīng)細(xì)胞(中性粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等)在損傷區(qū)浸潤(rùn)、激活、釋放細(xì)胞因子，并通過多種炎癥信號(hào)通路發(fā)生時(shí)間遞進(jìn)和空間調(diào)控的級(jí)聯(lián)反應(yīng)而促進(jìn)、維持炎癥過程[20]。在各種實(shí)驗(yàn)性高血壓動(dòng)物模型中都觀察到免疫細(xì)胞，特別是單核/巨噬細(xì)胞在血管、心臟組織中的浸潤(rùn)。巨噬細(xì)胞可釋放炎性細(xì)胞因子如TNF-α和IL-1β等引起血管和心肌組織的炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)以及促進(jìn)血管和心肌組織的纖維化和再生，從而可能促進(jìn)心肌肥厚的發(fā)生[21]。

1.5高血壓微血管自律運(yùn)動(dòng)微血管自律運(yùn)動(dòng)是指微靜脈、微動(dòng)脈的不從屬于心臟跳動(dòng)的自主節(jié)律性舒縮運(yùn)動(dòng)，它以一定的頻率和振幅波動(dòng)，以微血管管徑的改變?yōu)楸憩F(xiàn)形式[22]。已有研究發(fā)現(xiàn)，高血壓發(fā)生發(fā)展過程中，微血管自律運(yùn)動(dòng)頻率和振幅呈現(xiàn)復(fù)雜的變化，可能與內(nèi)皮細(xì)胞功能不足、細(xì)胞間縫隙連接減少、平滑肌細(xì)胞鈣離子內(nèi)流增多及鈣池功能異常引起膜電位改變等有關(guān)。有研究[23]顯示高血壓狀態(tài)下微血管自律性舒縮活動(dòng)減弱，中藥成分可提高微血管自律性舒縮活動(dòng)的幅度，說明提高微血管自律運(yùn)動(dòng)幅度對(duì)治療疾病具有潛在的意義。

2 心肌微血管病變檢測(cè)方法

2.1心肌聲學(xué)造影(MCE) MCE是一種非侵入性的成像技術(shù)，它利用靜脈注射造影劑來觀察心肌血流量(myocardial blood flow，MBF)，將微泡造影劑注入并隨血液至心肌微循環(huán)，造影劑[24]使用的是d<10 μm的小氣泡，可以順利通過肺循環(huán)而不破裂，通過淺靜脈注射，依次通過經(jīng)右心及肺循環(huán)，進(jìn)入左心，而后通過冠脈系統(tǒng)進(jìn)入心肌微循環(huán)，從而可以使左室腔顯影 (LVO) 以及MCE。再結(jié)合特殊超聲顯像技術(shù)顯示造影劑在心肌內(nèi)的動(dòng)態(tài)充填過程，從而直觀地顯示心肌低灌注、無灌注區(qū)的部位和面積，達(dá)到評(píng)價(jià)心肌微循環(huán)灌注的目的[25]。

林云佳等[26]以高血壓患者為研究對(duì)象，分別對(duì)患者進(jìn)行心功能檢測(cè)和冠狀動(dòng)脈造影(CAG)或冠狀動(dòng)脈CTA后24 h行MCE及二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)(2-DSTE)檢查。發(fā)現(xiàn)高血壓組較非高血壓組對(duì)應(yīng)的心肌節(jié)段造影劑回聲強(qiáng)度減低，反映高血壓組冠脈微循環(huán)功能障礙；高血壓患者心肌功能早期損害，首先反映在長(zhǎng)軸方向心肌收縮功能減低。證明MCE在無創(chuàng)評(píng)價(jià)心肌微灌注的客觀性、可操作性存在優(yōu)勢(shì)。2-DSTE能準(zhǔn)確評(píng)價(jià)左室局部收縮功能異常，且縱向收縮峰值應(yīng)變指標(biāo)更敏感。兩種超聲新技術(shù)結(jié)合，可以發(fā)現(xiàn)高血壓患者在左室整體收縮功能出現(xiàn)降低之前已存在的心肌微循環(huán)障礙及局部心肌功能損傷，為臨床及早干預(yù)、保護(hù)心肌功能提供診斷依據(jù)。王瑋[27]等通過實(shí)時(shí)MCE，檢測(cè)有心絞痛癥狀而CAG正常的高血壓患者心肌微血管功能。發(fā)現(xiàn)有心絞痛癥狀而CAG正常的高血壓患者心肌缺血與心肌微血管密度下降、CFR減退有關(guān)，證明實(shí)時(shí)MCE可定量檢測(cè)心肌微血管功能。隨著聲學(xué)造影劑的不斷研制和造影技術(shù)的不斷更迭，聲學(xué)造影在心臟疾病診治方面將展現(xiàn)出更大的優(yōu)勢(shì)[28]。

2.2負(fù)荷超聲心動(dòng)圖負(fù)荷超聲心動(dòng)圖指不同的負(fù)荷方法，激發(fā)心血管系統(tǒng)的反應(yīng)，觀察受檢人心臟室壁運(yùn)動(dòng)狀況及血流動(dòng)力學(xué)變化，從而評(píng)價(jià)心肌血流灌注及左心室的功能的一種技術(shù)。多巴酚丁胺負(fù)荷超聲心動(dòng)圖(dobutamine stress echocardiography，DSE) 主要評(píng)價(jià)心肌局部缺血、心肌的存活及預(yù)后。有研究表明MCE聯(lián)合DSE可用于評(píng)價(jià)左室心肌微循環(huán)灌的血流儲(chǔ)備功能，隨冠狀動(dòng)脈狹窄程度增加，儲(chǔ)備功能逐漸降低，以冠脈重度狹窄的節(jié)段心肌下降明顯[29]。運(yùn)動(dòng)負(fù)荷超聲心動(dòng)圖(Exercise stress echocar-diography，ESE)是用體力活動(dòng)的方法增快心率，增加心肌耗氧量，使冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備耗竭而誘發(fā)心肌缺血，表現(xiàn)為室壁運(yùn)動(dòng)異常。ESE通過與日趨成熟的新技術(shù)結(jié)合，如應(yīng)變率、速度向量成像、心肌聲學(xué)造影等，可為臨床提供更多的診斷信息[30]。

2.3心臟核磁共振(CMR) MRI主要通過信號(hào)強(qiáng)度的變化來檢測(cè)心肌灌注。CMR能通過延遲增強(qiáng)掃描顯像心肌灌注來反映心肌微循環(huán)的狀態(tài)。行MRI延遲增強(qiáng)掃描時(shí)，由于毛細(xì)血管功能減低，對(duì)比劑滲透到微血管病變區(qū)時(shí)間延長(zhǎng)，在早期顯示無復(fù)流或微血管阻塞區(qū)域?yàn)榈兔芏刃盘?hào)影，因此CMR能觀測(cè)到心肌微循環(huán)灌注的變化[31]。

2.4單光子發(fā)射式計(jì)算機(jī)斷層顯像(SPECT) SPECT可以評(píng)估靜息與運(yùn)動(dòng)時(shí)心肌血流相對(duì)分配情況。歐陽(yáng)亮[31]利用SPECT技術(shù)對(duì)高血壓患者進(jìn)行心肌血流灌注核素顯像，觀察心肌灌注SPECT顯像在高血壓病微血管方面應(yīng)用價(jià)值及其與血壓、心電圖檢查關(guān)系。發(fā)現(xiàn)中、重度高血壓患者心肌微血管異常較輕度高血壓患者陽(yáng)性率高，提示高血壓患者心肌微血管病變與血壓呈正相關(guān)，尤其與舒張壓升高關(guān)系密切。

3 治療方法

3.1鈣離子通道阻滯劑(CCB) CCB主要通過阻滯細(xì)胞內(nèi)Ca2+內(nèi)流而影響心肌和平滑肌細(xì)胞收縮，使心肌收縮力降低，外周血管擴(kuò)張，使血壓下降。已有研究證明[32]CCB可以被認(rèn)為是一種能夠恢復(fù)心肌結(jié)構(gòu)并修復(fù)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的抗高血壓治療方式，因此可以被認(rèn)為是高血壓心臟重塑的誘因治療。

3.2血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI) ACEI主要通過抑制Ang II 生成和阻止緩激肽的降解，增加緩激肽的活性及其介導(dǎo)的前列腺素的合成，在擴(kuò)血管的同時(shí)具有抗增生的作用。Mancini[33]等研究了8種不同降壓藥物對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠冠脈微循環(huán)的影響。只有培哚普利和坎地沙坦明顯改善充血性冠狀動(dòng)脈血流。觀察到的內(nèi)側(cè)厚度與冠狀動(dòng)脈血流之間缺乏相關(guān)性說明內(nèi)皮功能和小動(dòng)脈重構(gòu)可以通過不同藥物分別靶向，并且該發(fā)現(xiàn)應(yīng)該被考慮用于冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙的患者。

3.3血管緊張素受體拮抗劑(ARB) ARB對(duì)血管緊張素II受體(ATII)有更強(qiáng)的阻斷作用，能阻斷RAAS系統(tǒng)，降壓同時(shí)能逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)。有研究證明[34]，替米沙坦和坎地沙坦通過減少中性粒細(xì)胞聚集和粘附，增加微血管橫截面積，防止血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹以及減少細(xì)胞內(nèi)/間質(zhì)水腫，對(duì)心肌缺血/再灌注期間的微血管功能障礙具有保護(hù)作用。

3.4中醫(yī)藥防治高血壓心臟病是由于心絡(luò)主持營(yíng)衛(wèi)氣血交互生化的功能障礙，導(dǎo)致心絡(luò)氣血淤滯，體用俱損，與繼發(fā)性產(chǎn)生的痰濁瘀毒相互影響，絡(luò)息成積，致使心臟發(fā)生病理改變。羅瑋敏[35]以雄性自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)改善了AngII對(duì)心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和活化，減少了心肌成纖維細(xì)胞和微血管內(nèi)皮細(xì)胞促纖維生成和促炎癥因子的合成和釋放。

3.5其他治療降脂治療他汀類藥物可能通過降低血脂以及抗炎作用改善微血管功能。一項(xiàng)研究評(píng)估了56例高血壓患者在開始使用羅蘇伐他汀10 mg前后的CFR。在治療12個(gè)月后發(fā)現(xiàn)CFR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(3.16±0.44 VS 3.31±0.42，P<0.001)[36]。L-精氨酸：使用NO前體L-精氨酸可減少SHR鼠的左室羥脯氨酸含量，在單純收縮高血壓的 WKY大鼠長(zhǎng)期聯(lián)合應(yīng)用ACEI和L-精氨酸有改善血流動(dòng)力學(xué)和抗纖維化的作用[37]?？寡趸瘎憾囗?xiàng)研究提示心血管疾病如高血壓等與血管壁氧化應(yīng)激過強(qiáng)、產(chǎn)生活性氧能力提高有關(guān)系。Minarchick等[38]通過對(duì)原發(fā)性高血壓及血壓正常老鼠隨機(jī)注射抗氧化劑及生理鹽水，結(jié)果提示抗氧化劑在改善高血壓模型中的微血管循環(huán)有一定的作用。

4 結(jié)語

高血壓所導(dǎo)致的心肌微血管病變?cè)谛难芗膊∨R床實(shí)踐中愈來愈受到重視，目前其絕大部分結(jié)論僅僅限于臨床經(jīng)驗(yàn)和推斷，尚無特異性藥物及國(guó)際指南針對(duì)心肌微血管病變，對(duì)心肌微血管損傷的認(rèn)識(shí)和干預(yù)還需醫(yī)務(wù)工作者不斷努力，以提高對(duì)心血管疾病的防治水平，減少心血管事件的發(fā)生。