孫 田, 魏 禺, 華冰珠, 趙 成

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科, 江蘇 南京, 210008)

IgG 4相關(guān)疾病(IgG 4-RD)是一類(lèi)以免疫介導(dǎo)的纖維炎癥反應(yīng)為基礎(chǔ)，引起單個(gè)或多個(gè)器官或淋巴結(jié)外組織腫瘤樣增大，并伴有血清學(xué)IgG 4升高為特征的罕見(jiàn)疾病[1]。既往對(duì)該病的認(rèn)識(shí)較少，曾有自身免疫性胰腺炎、Miculiz病和Küttner瘤的診斷命名，在2011年國(guó)際IgG 4-RD研討會(huì)上確定此類(lèi)疾病統(tǒng)一命名為IgG 4-RD[2]。由于該病臨床譜較廣，可累及胰腺、膽管、甲狀腺、腮腺、肺臟、前列腺等多器官及多系統(tǒng)，且無(wú)典型的初發(fā)表現(xiàn)，缺乏特異性的抗體，臨床上早期診斷較為困難，多依賴(lài)臨床醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)和臨床表現(xiàn)、血清IgG 4水平檢測(cè)及組織病理學(xué)特征進(jìn)行綜合診斷。該病報(bào)道的平均發(fā)病年齡在55歲以上，以中老年男性較多見(jiàn)，初發(fā)表現(xiàn)多為局部的硬化性占位性病變，故易被誤診為腫瘤。IgG 4-RD與腫瘤在治療及預(yù)后上存在顯著差異，因此鑒別診斷具有重要的臨床意義。本研究回顧性分析2008年1月—2016年12月南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院7例誤診為惡性腫瘤行手術(shù)治療的IgG 4-RD患者的臨床資料，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2008年1月—2016年12月在南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院診斷為IgG 4-RD的患者的臨床資料，其曾被誤診為腫瘤而行手術(shù)治療。

1.2 方法

記錄每例患者的基本信息、發(fā)病年齡、病程、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)及病理學(xué)檢查結(jié)果、治療情況、治療反應(yīng)，并隨訪出院后的轉(zhuǎn)歸情況。

診斷標(biāo)準(zhǔn): IgG 4-RD的綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)(2011)[3]: ① 臨床檢查顯示一個(gè)或多個(gè)器官存在典型的彌漫性/局限性腫大或團(tuán)塊; ② 血液學(xué)檢查顯示血清IgG 4濃度增高(≥135 mg/dL); ③ 組織病理學(xué)檢查顯示: 顯著的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化; IgG 4+漿細(xì)胞浸潤(rùn): IgG 4+/IgG+細(xì)胞比例>40%并且>10個(gè)IgG 4+漿細(xì)胞/HPF。確診: ①+②+③; 很可能: ①+③; 可能: ①+②; 不太可能: ①。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用2007版Microsoft Excel軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，采用SPSS 17.0軟件包進(jìn)行處理分析。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)表示，計(jì)量資料因例數(shù)較少，以中位數(shù)(最小值，最大值)表示。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本資料及臨床表現(xiàn)

7例IgG 4-RD患者中男5例，女2例，年齡40～74歲，中位年齡為60歲。住院科室為普外科6例和泌尿外科1例。從出現(xiàn)癥狀到確診為IgG 4-RD的病程在不同器官受累方面差異較大，胰腺/膽管受累的病例病程在1周～2月，甲狀腺在2年。5例膽道/胰腺受累，表現(xiàn)為腹痛、黃疸; 1例甲狀腺受累，表現(xiàn)為頸部腫大，包塊形成; 1例前列腺受累，表現(xiàn)為進(jìn)行性排尿困難。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

血常規(guī)檢查顯示, 2例患者出現(xiàn)中度貧血(血紅蛋白60～90 g/L), 1例患者出現(xiàn)血小板減低, 3例患者出現(xiàn)血小板升高。3例患者行IgG 4檢測(cè)，血IgG 4水平在5.29～22.6 g/L。生化全套結(jié)果顯示, 5例患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，其中谷丙轉(zhuǎn)氨酶在74.8～1 010.0 U/L, 谷草轉(zhuǎn)氨酶在88.7～200.8 U/L, γ-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶在234.0～477.4 U/L; 5例出現(xiàn)血膽紅素升高，總膽紅素在28.8～439.6 μmol/L, 直接膽紅素在12.2～318.1 μmol/L; 球蛋白25.1～56.7 g/L, 中位值為37.75 g/L。腫瘤標(biāo)記物方面, 3例患者糖類(lèi)抗原19-9(CA199)升高，在39.12～355.80 U/mL。

2.3 影像學(xué)檢查

超聲結(jié)果: 共6例行超聲檢查，胰腺膽道受累5例，其中2例表現(xiàn)為胰頭實(shí)質(zhì)性占位, 2例為壺腹部實(shí)質(zhì)性占位, 4例均有膽管擴(kuò)張, 1例有肝門(mén)旁淋巴結(jié)腫大; 甲狀腺受累1例，均為彌漫性病變伴頸部多發(fā)淋巴結(jié)腫大。

電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)或增強(qiáng)CT結(jié)果: 共6例行CT檢查，其中4例行增強(qiáng)CT檢查。共4例發(fā)現(xiàn)占位性病變，其中1例為肝內(nèi)膽管占位伴肝門(mén)淋巴結(jié)腫大，影像學(xué)診斷為膽管細(xì)胞癌可能，另3例占位分別位于肝門(mén)區(qū)、胰頭和脾胃韌帶區(qū)。

磁共振成像(MRI)結(jié)果: 共2例行MRI檢查, 1例描述為膽總管及其左右肝管擴(kuò)張，膽囊體積增大及主胰管改變，胰頭或膽總管占位可疑; 1例描述為肝門(mén)部膽管局部增厚，肝門(mén)部腫大淋巴結(jié)，肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，考慮膽管細(xì)胞癌可能。

2.4 手術(shù)及病理學(xué)檢查

7例患者分別行手術(shù)治療，均取得不同受累器官的切除標(biāo)本病理資料(胰腺標(biāo)本3例，肝臟1例，膽管1例，甲狀腺1例，前列腺電切組織1例)。胰腺間質(zhì)、膽囊壁、膽管壁及甲狀腺組織、前列腺間質(zhì)見(jiàn)多量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn), 1例伴有嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn), 3例有淋巴濾泡形成, 6例有纖維組織增生、膠原沉積或膠原變性，其中1例描述為層狀纖維組織增生, 2例有血管炎, 1例見(jiàn)脂肪壞死性肉芽腫，淋巴結(jié)活檢均未見(jiàn)惡性腫瘤細(xì)胞。7例患者病理免疫組化均有大量漿細(xì)胞表達(dá)IgG(+), IgG 4(+)。

2.5 治療及隨訪情況

7例住院期間行手術(shù)切除腫塊及周?chē)M織，其中5例為胰腺、膽囊或膽管、肝臟及周?chē)M織切除術(shù), 1例為甲狀腺全葉切除術(shù), 1例為前列腺電切術(shù)。4例患者加用糖皮質(zhì)激素，其中2例聯(lián)合免疫抑制劑。其中1例IgG 4相關(guān)膽管炎患者術(shù)后因頑固性腹水加用靜脈甲潑尼龍40 mg/d后腹水消退，后逐漸減量后改為口服甲潑尼龍8 mg/d聯(lián)合硫酸羥氯喹維持約2年后減量停用。另1例IgG 4相關(guān)膽管炎患者術(shù)后服用熊去氧膽酸250 mg, 3次/d, 約2年后因心功能不全，加用口服甲潑尼龍8 mg/d聯(lián)合雷公藤多甙、硫酸羥氯喹，病情改善。1例患者為彌漫性甲狀腺腫大，切除術(shù)后出現(xiàn)腸炎、周?chē)窠?jīng)病變等表現(xiàn)，加用強(qiáng)的松和環(huán)磷酰胺后好轉(zhuǎn)。1例失訪，其余2例患者病情平穩(wěn)。

3 討 論

IgG 4-RD是一種新近認(rèn)識(shí)的炎癥性、纖維化性疾病，可累及多個(gè)器官與系統(tǒng)，通常以單個(gè)或多個(gè)器官腫大起病，有其特征性的病理表現(xiàn)，伴或不伴血清IgG 4升高[4]。IgG 4-RD以中老年男性較多見(jiàn)，初發(fā)表現(xiàn)多為局部的硬化性占位性病變，故易被誤診為腫瘤。本研究中7例患者性別、年齡分布以中老年男性患者為主，與現(xiàn)有的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)基本一致。臨床表現(xiàn)較為多樣，因受累器官不同可以有不同的臨床表現(xiàn)。膽道和胰腺受累的患者多表現(xiàn)為腹痛、黃疸，病程通常較短，影像學(xué)檢查可見(jiàn)局部占位性病變，外科易誤診為惡性腫瘤考慮手術(shù)治療; 甲狀腺和前列腺受累通常病程較長(zhǎng)，甲狀腺受累表現(xiàn)為頸部腫大，前列腺受累表現(xiàn)為進(jìn)行性排尿困難。7例患者中，胰腺及膽管受累最多，其次是甲狀腺、前列腺，初發(fā)表現(xiàn)以單一器官或系統(tǒng)受累為主，但部分患者后期出現(xiàn)全身多系統(tǒng)表現(xiàn)，且常伴有多發(fā)淋巴結(jié)腫大。

7例患者實(shí)驗(yàn)室檢查中血清球蛋白多出現(xiàn)升高; 3例患者行IgG 4水平檢測(cè)，血清IgG 4濃度均顯著高于1.35 g/L, 且IgG 4的濃度隨著治療后病情好轉(zhuǎn)有下降趨勢(shì)，但例數(shù)較少; 部分胰腺膽管受累的患者出現(xiàn)貧血，可能與進(jìn)食減少和疾病消耗相關(guān); 部分患者出現(xiàn)血小板升高，可能與免疫異常活動(dòng)相關(guān); 3例患者腫瘤標(biāo)志物CA 199升高，易與腫瘤相混淆。

由于IgG 4-RD目前缺乏系統(tǒng)和統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，血清學(xué)IgG 4檢測(cè)和病變組織病理學(xué)檢查是目前最具有診斷價(jià)值的檢查手段。有10%～50%診斷為IgG 4-RD患者的IgG 4血清學(xué)檢查結(jié)果陰性[5], 因此病理學(xué)改變是診斷IgG 4-RD的關(guān)鍵。綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于IgG 4相關(guān)的Miculiz病和腎病敏感性分別為70%～83%和85%～87%, 但對(duì)于IgG 4相關(guān)的自身免疫性胰腺炎敏感性較差[6]。因此，對(duì)于臨床表現(xiàn)符合的患者，如果病理結(jié)果提示組織有大量的淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化，免疫組化IgG 4陽(yáng)性漿細(xì)胞比例明顯升高，即使IgG 4陰性，也可臨床診斷為IgG 4-RD[7]。

糖皮質(zhì)激素是所有處于IgG 4-RD活動(dòng)期，未行治療的患者誘導(dǎo)緩解治療的一線(xiàn)用藥[8], 部分患者起始治療方案可選擇聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，且有效的誘導(dǎo)緩解后，繼續(xù)維持治療對(duì)患者更有利[9]。本研究中7例患者雖然多數(shù)行手術(shù)切除原發(fā)病灶，但術(shù)后加用激素和免疫抑制劑治療的3例患者維持治療較長(zhǎng)時(shí)間后停藥也未出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)，而2例術(shù)后未加用激素或免疫抑制劑治療的患者在隨訪中出現(xiàn)其他器官和系統(tǒng)受累表現(xiàn)，而加用激素治療后均有所緩解，與現(xiàn)有的國(guó)際共識(shí)和文獻(xiàn)相符。

綜上所述, IgG 4-RD作為一類(lèi)近年才逐漸被重視的新發(fā)現(xiàn)疾病，其病因和發(fā)病機(jī)制仍不清楚，臨床表現(xiàn)有一定的特征，但因受累器官和系統(tǒng)廣泛、起病隱匿，早期不易被列入可能的診斷。根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)和國(guó)際共識(shí)，該病較為明確的特點(diǎn)有: 血清IgG 4升高且與病情活動(dòng)度相關(guān)(非必需)，病理特點(diǎn)為大量淋巴和漿細(xì)胞浸潤(rùn)、席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎[10]。該病與多種惡性腫瘤、結(jié)締組織病具有相似的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點(diǎn)和病理學(xué)特征，在臨床工作中應(yīng)加強(qiáng)鑒別診斷來(lái)避免誤診或漏診。